新生兒缺氧缺血性腦病

新生兒缺氧缺血性腦病安徽省宿州市立醫(yī)院兒科一病區(qū)朱峰一、概述HIE是圍產(chǎn)期新生兒因缺氧缺血引起的腦部病變，嚴重者在新生兒早期死亡或造成不可逆的腦損害，如智能低下、腦性癱瘓和癲癇等。據(jù)Premer(1999)報告：HIE發(fā)生在4/1000活產(chǎn)新生兒，

0.3/1000活產(chǎn)新生兒有明顯神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，HIE中20%～30%有永久性腦損害國內(nèi)尚無此方面的完整資料，各家報道死亡和傷殘率仍在10%～30%。有關(guān)HIE實驗、臨床研究及診斷與治療規(guī)范仍是當前新生兒界關(guān)注的熱點。值得重視的是應該：強調(diào)預防，重視預防宮內(nèi)窒息，規(guī)范、合理的窒息復蘇使HIE發(fā)生率下降。HIE80%由圍產(chǎn)缺氧（宮內(nèi)窘迫、生后窒息）引起據(jù)Volpe報道不同時間缺氧的比例又分別是：生前20%

分娩時35%

分娩時和生前35%

生后10%VolpeJJNeurologyoftheNewborn2001

新生兒窒息時病理生理變化

血液動力學變化細胞分子生物學變化

腦血流自動調(diào)節(jié)功能喪失出血缺血窒息缺氧血壓升高血壓降低缺氧缺血時血液動力學變化窒息早期的“髙灌注”窒息晚期的“低灌注”窒息后的第二次“髙灌注”缺氧缺血性腦損傷發(fā)病機制的4個階段腦能量減少和細胞膜去極化興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加和神經(jīng)原損傷再灌注損傷不可逆的細胞死亡1.腦能量減少和膜去極化階段

缺氧/缺血ATP

鈉泵衰竭鈣泵衰竭

Na＋內(nèi)流Ca2＋內(nèi)流細胞內(nèi)Na＋

細胞外K＋

細胞內(nèi)Ca2＋細胞內(nèi)Cl－、H2O

膜去極化細胞毒性腦水腫谷氨酸釋放

細胞內(nèi)Ca2＋激活磷脂酶核酸酶蛋白酶花生四烯酸膜磷脂核酸分解黃嘌呤脫氫酶氧化酶再灌注環(huán)氧化酶破壞再灌注脂氧化酶血栓素白三烯次黃嘌呤＋O2

黃嘌呤＋O2血栓形成吸引白細胞細胞損傷

刺激溶酶體或死亡無再流3.再灌注損傷階段4.不可逆細胞死亡階段

凋亡生理性或病理性，可逆遲發(fā)性神經(jīng)原死亡細胞膜、細胞器完整，染色質(zhì)固縮，胞漿濃縮被臨近巨噬細胞吞噬，形成凋亡小體無炎癥反應需能量，主動過程壞死病理性，不可逆原發(fā)性神經(jīng)原死亡細胞腫脹，細胞器破壞、染色質(zhì)降介細胞破裂不被巨噬細胞吞噬有炎癥反應被動過程，不需能量足月兒（含>35周）

1.皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)壞死軟化多囊、層狀孔腦

2.邊緣區(qū)（分水嶺）梗死疤痕性腦回

3.基底核改變大理石樣紋狀體過度髓鞘化、脫髓鞘變化錐體外系腦癱

4.合并顱內(nèi)出血：SAH、IPH、IVH早產(chǎn)兒（<35周）1.側(cè)腦室旁室管膜下室管膜下/

生發(fā)層基質(zhì)腦室內(nèi)出血

(PVH/IVH)2.腦室周圍白質(zhì)軟化空洞腦

(PVL)三、診斷從20世紀90年代后HIE診療在國內(nèi)已成為熱點,兒科學會新生兒學組在1989年濟南及1996年杭州會議分別制定及修訂HIE診斷依據(jù)和分度,積極推動HIE的科研、臨床工作。但某些地區(qū)和某些單位存在診斷過寬、診斷不結(jié)合臨床和過分依賴CT的問題，應引起影像科、兒科及產(chǎn)科醫(yī)師的重視低Apgar評分和/或CT圖像的低密度成了HIE的“代言人”診斷HIE主要依靠臨床，需要嚴格按照重新修訂的臨床診斷依據(jù)及分度標準,要強調(diào)宮內(nèi)缺氧的異常產(chǎn)科病史、嚴重宮內(nèi)窘迫、生后窒息尤其是重癥窒息及生后嚴重心肺疾患的病史結(jié)合生后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀來診斷和分度。但是，更要避免過嚴的傾向，以免漏診新修訂的HIE臨床診斷依據(jù)2004年11月新生兒學組在全國新生兒HIE學術(shù)研討會（長沙）上修定的。中國當代兒科雜志,2005，7：79～98.

中華兒科雜志，2005，43：584.1.有明確的可導致胎兒宮內(nèi)窒息的異常產(chǎn)科病史，以及嚴重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)(胎心＜100次/min，持續(xù)5分鐘以上；和/或羊水III度污染)或者在分娩過程中有明顯窒息史

2.出生時有重度窒息，指Apgar評分1分鐘≤3分，并延續(xù)至5分鐘時仍≤5分；和/或出生時臍動脈血氣pH≤7.00243.出生后24小時內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如意識改變(過度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變(增高或減弱)，原始反射異常(吸吮、擁抱反射減弱或消失)，驚厥，腦干征狀(呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應遲鈍或消失)和前囟張力增高；4.排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷。251.腦電圖：在生后1周內(nèi)檢查。腦電圖異常程度與臨床分度基本一致，表現(xiàn)為腦電活動延遲(落后于實際胎齡)，背景活動異常(以低電壓和爆發(fā)抑制為主)。有條件時，可在出生早期進行振幅整合腦電圖(aEEG)連續(xù)監(jiān)測，與常規(guī)腦電圖相比，具有經(jīng)濟、簡便、有效和可連續(xù)監(jiān)測等優(yōu)點。272.Ｂ超：HIE早期檢查（72小時內(nèi)），有助于了解腦水腫，腦室內(nèi)出血、基底節(jié)、丘腦損傷和腦動脈梗塞等病變類型3.CT：生命體征穩(wěn)定后檢查，生后4-7天為宜，有病變者3-4周復查，要排除新生兒腦發(fā)育過程中正常的低密度現(xiàn)象早產(chǎn)兒3~12日掃描不能明確腦損害的存在，需要糾正年齡40周時評估不同胎齡的新生兒在腦CT中可存在與發(fā)育有關(guān)的低密度現(xiàn)象：

1.不成熟腦含水量高

2.早產(chǎn)兒腦髓質(zhì)化不完全

3.缺乏髓鞘形成

這些低密度區(qū)是一個正常的發(fā)育過程而非腦水腫表現(xiàn)４.MRI：對病變性質(zhì)和程度評價優(yōu)于ＣＴ，對矢狀旁區(qū)和基底節(jié)損傷的診斷尤為敏感。多層面成像，分辨率高，無放射性損害，但所需時間長、噪音大、費用高

常規(guī)檢查：Ｔ１加權(quán)，腦水腫表現(xiàn)為彌漫性高信號伴腦室變窄，基底節(jié)丘腦損傷表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性高信號，腦梗塞表現(xiàn)為相應動脈供血區(qū)低信號，矢狀旁區(qū)損傷時皮層高信號，皮層下白質(zhì)低信號

彌散成像（DWI）：對缺血診斷更敏感，需時短，損傷第一天即可發(fā)現(xiàn)異常信號影像學在HIE的輔助診斷價值.

三、臨床分度HIE的神經(jīng)癥狀在出生后是變化的，癥狀可逐漸加重，一般于72小時達高峰，過后逐漸好轉(zhuǎn)。臨床應對出生3天內(nèi)的新生兒神經(jīng)癥狀進行仔細的動態(tài)觀察，并給予分度。32美國婦產(chǎn)科學會（ACOG）和美國兒科學會（AAP）的診斷標準（1996年）同時具備以下四項1出生時臍動脈血pH＜72Apgar評分0-3分持續(xù)5分鐘以上3意識、肌張力、反射改變和驚厥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征4生后短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器（心血管、胃腸、肺、血液或腎臟）功能障礙四、治療強調(diào)基礎(chǔ)（綜合）治療強調(diào)早期治療重度患兒需要足夠療程基礎(chǔ)（綜合）治療主要是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維持各器官功能正常保證已損傷的神經(jīng)細胞代謝逐漸恢復三支持維持充分通氣及時糾正低氧血癥及高碳酸血癥維持心率、血壓在正常范圍以避免影響心輸出量和腦灌注量維持正常血糖及電解質(zhì)平衡38三支持機械通氣

1過度通氣會加重神經(jīng)元損害，由于：（1）減少腦血流，降低顱內(nèi)壓（2）腦低灌注和低血壓

2應避免自發(fā)低通氣形成的高碳酸血癥，因可導致腦容量的增加

HIE應監(jiān)測PaCO2,維持35mmHg為宜39三支持多巴胺(Dopamine)對HIE足月兒保護作用

HIE患兒心輸出量和低血壓顯著影響病死率和其他合并癥的產(chǎn)生多巴胺vs對照組其他正性肌力作用差異無顯著性證據(jù)不足

Hunt&Osborn.CochraneReview200340三支持

多巴胺使用指征

1心音低鈍，心率<100~120次/分

2皮膚臉色蒼白，肢端發(fā)涼

3毛細血管再充盈時間：前胸>3秒

4脈弱，血壓正?；蛳陆涤昧浚盒募p害：5μg/kg·min，持續(xù)靜脈滴注，休克：10~15μg/kg·

min41三支持維持血糖在正常偏高水平葡萄糖攝入量為10~12g/kg·d,輸入速率5mg/kg·min,使血糖維持在正常范圍的高值5.2mmol/L(90mg/dl)左右要求入院3天內(nèi)應有血糖定時監(jiān)測，及時調(diào)整輸糖速率，避免低血糖的產(chǎn)生此外還需要監(jiān)測血鈉、鈣、鉀等42兩對癥控制驚厥：首選苯巴比妥控制腦水腫：早期使用甘露醇兩對癥苯巴比妥鈉為驚厥的首選藥物靜脈注射后1/2~6h達高峰，<7天新生兒，半衰期12h,血濃度10~30μg/ml用法：負荷量15~20mg/kg靜脈注射，持續(xù)驚厥者在30分鐘內(nèi)可追加兩次5mg/kg,總量可達30mg/kg維持量5mg/kg·d分兩次靜脈，一般使用5天44兩對癥20%甘露醇早期使用

Levene提出在生后2小時前早期使用較以后治療可產(chǎn)生較好的神經(jīng)系統(tǒng)預后,但缺氧存在血管滲透性增加時,甘露醇的注入可增加顱內(nèi)水含量更使顱內(nèi)壓增高,因此劑量不宜過大用法:0.5g/kg·次，開始4~6一次,逐漸減量，根據(jù)病情使用3~5天左右45HIE治療現(xiàn)狀中存在的爭議鈉洛酮激素以往的觀點是“三支持，三對癥”用納絡(luò)酮控制和緩解腦干癥狀，便是其中的“對癥”之一，但是現(xiàn)在對其應用有爭議納絡(luò)酮應用指征：1.深昏迷HIE患兒2.明顯的中樞性呼吸衰竭：呼吸節(jié)律不整、呼吸減慢或暫停3.有腦干受損癥狀4.心音低鈍、心率減慢、面色蒼白、肢端發(fā)涼及CR延長等循環(huán)功能不良劑量：每次0.1mg/kg，2次/日x5天，VI

病情穩(wěn)定后可用10μg/kg·h維持48糖皮質(zhì)激素使用問題

激素在腦創(chuàng)傷或缺氧缺血損害治療中是無效的。在未成熟動物實驗研究中已顯示與對照組比較，小劑量地塞米松(4mg/kg)不能減輕腦損害的程度，而大劑量(40mg/kg)卻增加死率給窒息新生兒靜脈注射地塞米松4mg并不改善腦灌注壓結(jié)論：不宜使用但是，有人認為他可以降低顱高壓，所以本人認為重度腦病時激素可以應用49缺氧缺血性腦損傷的防治展望

亞低溫療法尋找阻斷缺氧缺血性瀑布的神經(jīng)保護藥物高壓氧神經(jīng)營養(yǎng)因子基因治療干細胞移植亞低溫定義:人工誘導將體溫下降2-6℃，以達到治療目的發(fā)展歷史50s，Miller、Westin，治療新生兒窒息近十年，實驗研究，亞低溫腦保護成人臨床，顱腦外傷、中風新生兒臨床，多中心臨床試驗亞低溫臨床研究國內(nèi)外現(xiàn)狀Gunn、Thoresen主持，新西蘭、英國、美國、加拿大等25個圍產(chǎn)兒中心，選擇性頭部降溫（1999.7～2002.1；隨訪18個月Eicher、Sankaran主持，美國、加拿大等7個中心，全身降溫（1998.1～2001.12；隨訪12個月）復旦大學兒科醫(yī)院主持，13省市16家醫(yī)院，選擇性頭部降溫（2002，5～現(xiàn)在）亞低溫的神經(jīng)保護機制降低腦細胞代謝：腦溫下降1oC，腦代謝率降低5-7%降低細胞毒素的大量聚集抗細胞凋亡亞低溫腦保護作用關(guān)鍵問題亞低溫起始時間－時間窗：0～6H亞低溫持續(xù)時間－療程：72H亞低溫降溫的幅度：34℃降溫方式－頭部、全身亞低溫程度：34℃

溫度越低，對腦損傷保護作用越好,對機體各臟器的影響越大。體溫降至29℃，無神經(jīng)保護作用，與血粘滯度增加、心輸出率降低有關(guān)腦保護和副作用之間存在一個清楚的界限溫度采用的溫度應綜合考慮腦保護作用和低體溫不良反應

低溫對各臟器功能影響心功能不全、低血壓,低氧狀態(tài)下，低體溫可誘導肺動脈高壓腎功能影響，影響腎血流動力學、寒冷性多尿血液系統(tǒng)影響體溫下降1℃，血粘滯度上升2％循環(huán)衰竭和DIC肺出血、NEC降溫方法選擇性頭部降溫全身降溫頭部＋全身降溫復旦進行了選擇性頭部降溫的實驗

復旦大學兒科醫(yī)院對選擇性頭部降溫治療新生兒HIE的初步療效及安全性評價：采用計算機自動控制降溫帽水溫，維持鼻咽溫度為34.00.2oC持續(xù)72h對照組36~37.5oC。結(jié)果顯示：對HIE具有神經(jīng)保護和凋亡抑制作用,體溫維持34.5o

以上是安全的

周文浩,邵肖梅,等.中華兒科雜志,2001,39：198-201.58復旦進行了選擇性頭部降溫的實驗

邵肖梅又組織

選擇性亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦損傷臨床療效和安全性觀察的多中心研究，共有16家醫(yī)院參與，共收集206例,已完成131例（包括死亡及完成18月隨訪者）取得初步效果

初步結(jié)果低溫組%對照組%P

病死率18.129.90.093

傷殘率18.433.30.18

總預后不良率25.241.80.02159缺氧缺血性腦損傷的可能保護途徑損傷機制保護機制藥物氧自由基黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇抗氧化劑VIT-E、SOD、CAT

自由基清除劑21-氨基類固醇（U-74006F）鐵螯合劑去鐵胺Ca++內(nèi)流阻滯劑氟桂嗪、尼莫地平、MgSO4興奮性氨基酸抑制釋放氯苯氨丁酸受體阻滯劑MgSO4、MK-801、氯胺酮、美沙芬NONOS抑制劑L-NANE、L-NMMAPAF

受體拮抗劑銀杏葉制劑高壓氧降低HIE病死率臨床療效

中文文獻的系統(tǒng)綜述BMJ，2006，333；374英國醫(yī)學雜志中文版，2006，9：212高壓氧降低HIE神經(jīng)后遺癥臨床療效

中文文獻的系統(tǒng)綜述BMJ，2006，333；374英國醫(yī)學雜志中文版，2006，9：212目前國內(nèi)高壓氧的開展情況四年前開始流行湖南湘雅搞的最好，他們相繼開展了數(shù)期培訓班，各地也都買了嬰兒高壓氧倉但是，由于家長很難堅持療程、風險大、利潤小等多方面的原因，目前多數(shù)已被擱置神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)體外實驗能促進運動神經(jīng)元的存活，能復蘇神經(jīng)元自然發(fā)生的凋亡，還能復蘇軸突變性的嚙齒類動物的運動神經(jīng)元大鼠腦室內(nèi)持續(xù)注射BDNF0.06mg/h

能阻止腦缺血后的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡

KiprianovaI.JNeuroseRes,1999,56:21

64神經(jīng)節(jié)苷酯(gangliosideGM1)GM1是神經(jīng)細胞的組成成分，對神經(jīng)細胞的發(fā)育和再生起著重要的作用。其作用機理與HIE的發(fā)病機理相吻合：（1）減輕腦水腫（2）抑制興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用（3）減少鈣內(nèi)流（4）改善線粒體呼吸，改善能量代謝（5）有抑制凋亡的作用幾年來國內(nèi)已用于新生兒中、重度HIE治療，治療劑量：一般為每日每次20mg靜脈滴注，10~14天為一療程

65GM1

神經(jīng)細胞凋亡與HIBD的發(fā)病過程；與遲發(fā)性細胞死亡密切有關(guān)；腦缺血后邊緣區(qū)也以凋亡細胞為主,與梗死區(qū)的擴大關(guān)系密切；GM1能減少神經(jīng)細胞凋亡等已被大家所認識。有關(guān)文獻：

HillIE,etal.BrainRes,1995,676:398-403.BeilharzEJ,etal.MolBrainRes,1995,29:1-14.LiY,etal.Stroke,1955,26:1525-1257.RyuBr,etal.JPhamacolExpTher,1999,290:811-816.

66基因治療基因凋控能很大程度上決定凋亡發(fā)生和進展，對調(diào)節(jié)基因進行有效地控制可能會改變凋亡的病理進程

Bcl-2和Bcl-XL為凋亡抑制基因

c-myc和P53為凋亡促進基因67基因治療

Parsadanian用過度表達的Bcl-XL對7日齡轉(zhuǎn)基因新生大鼠進行缺血缺氧實驗其結(jié)果與野生型鼠相比，發(fā)現(xiàn)在皮質(zhì)、海馬及紋狀體的凋亡細胞分別減少38.5%、39.0%和61.5%

ParsadanianAL,etal.JNeurose1998,18:1009.68神經(jīng)干細胞移植近年來神經(jīng)干細胞（neuralstemcells,NSCS）移植治療缺血缺氧性腦損傷的實驗研究已見報道，特別在成年動物神經(jīng)干細胞移植的研究已有較長時間，并取得成績。KleinC等以“神經(jīng)干細胞，是祖代或萬靈藥？為題評論和復習有關(guān)方面的內(nèi)容。

KleinC,FishellG.

Neuralstemcells:progenitorsorpanacea?DevNeurosci,2004,26:82-92.69神經(jīng)干細胞移植我國欒佐等采用自然流產(chǎn)孕12周的人腦經(jīng)培養(yǎng)后獲得生長旺盛的神經(jīng)干細胞球,經(jīng)腦室內(nèi)注入,移植一周后,可見大量移植細胞從腦室沿胼胝體、外囊向外遷移并到達損傷區(qū),損傷側(cè)額葉皮層、