武大藥理學(xué)1209中樞第17章治療CNS課件

第十七章治療CNS

退行性疾病藥李穎DepartmentofPharmacology,BasicMedicalSchoolofWuhanUniversity中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophiclateralsclerosis，ALS）……病因和發(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說中，興奮毒性（excitotoxicity）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）和氧化應(yīng)激（oxidativestress）等假說受到廣泛重視。神經(jīng)元損傷帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病第一節(jié)

抗帕金森病藥典型臨床癥狀：

靜止震顫

肌肉僵直

運(yùn)動(dòng)遲緩

共濟(jì)失調(diào)帕金森綜合征帕金森病原發(fā)性(idiopathic)繼發(fā)性arteriosclerosisencephalitisWilson'sdisease(hepatolenticulardegeneration)poisoningetc.靜止震顫,

肌肉僵直,運(yùn)動(dòng)遲緩,共濟(jì)失調(diào).(特殊體態(tài)和步態(tài),面具臉，流涎;可伴有癡呆。)錐體外系

功能失常錐體外系錐體系帕金森綜合征帕金森?。≒D）退行性病變——AChDA帕金森綜合征靜止震顫，

肌肉僵直，運(yùn)動(dòng)遲緩，共濟(jì)失調(diào)等。DA↓治療帕金森病/抗帕金森綜合征抗氧化多巴胺能神經(jīng)原左旋多巴（Levodopa,L-dopa）AdrNEDAAADC/DDC滅活MAO,COMT【藥理作用及機(jī)制】透過血腦屏障，為中樞提供DA合成的前體。（DA脂溶性較差而不易通過血腦屏障）【臨床應(yīng)用】1．抗帕金森病2．肝昏迷輔助治療運(yùn)動(dòng)障礙癥狀改善明顯，癡呆癥狀作用不明顯，對于抗精神病藥物所致帕金森綜合征無效。肝昏迷病人血中苯乙胺、酪胺升高，生成偽遞質(zhì)（苯乙醇胺和章胺）。用左旋多巴后，NA生成增加，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。?AADC——AChDA抗帕金森病的作用特點(diǎn)：起效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后獲得最大療效。2.對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及年老患者療效差。3.長期用藥，療效逐漸下降，約半數(shù)病人六年后失效。（MAO-B→自由基）【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、厭食

2.心血管反應(yīng)：直立性低血壓、心律失常

3.運(yùn)動(dòng)過多癥（不自主異常運(yùn)動(dòng)）：咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作

4.開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomena）/癥狀波動(dòng)

5.精神障礙：幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮等DA↑：外周→胃腸道，中樞→延髓催吐化學(xué)感受區(qū)外周DA↑：小劑量→DA受體→擴(kuò)張血管，較大劑量→DA

激動(dòng)β1受體→興奮心臟。與中樞DA補(bǔ)充過多有關(guān)，須減量。機(jī)制尚無圓滿解釋，與中樞DA貯存下降有關(guān)，病人更依賴于外源性的DOPADA受體與精神病發(fā)病有關(guān)，用氯氮平而不用其他DA受體拮抗藥治療（見下章，D4受體）無法治療，并用司來吉蘭能減少其發(fā)生。多潘立酮（嗎丁啉，阻斷外周D2樣受體）黑質(zhì)紋狀體唯獨(dú)沒有D4受體卡比多巴卡比多巴

（Carbidopa，-甲基多巴肼）【藥理作用及機(jī)制】不能透過血腦屏障，抑制外周AADC，使進(jìn)入CNS的左旋多巴增加?！九R床應(yīng)用】與左旋多巴合用，增強(qiáng)其療效，減小其用量及不良反應(yīng)。復(fù)方制劑：心寧美（Sinemet）（卡比多巴：左旋多巴=1：4或1：10）卡比多巴司來吉蘭

（Selegiline）【藥理作用及機(jī)制】透過血腦屏障，選擇性抑制中樞MAO-B，減少DA代謝，使CNS的DA濃度增加作用時(shí)間延長。2.抗氧化作用，抑制黑質(zhì)-紋狀體超氧陰離子和羥自由基形成，保護(hù)DA神經(jīng)元?！九R床應(yīng)用】與左旋多巴合用，增強(qiáng)其療效，減小其用量及不良反應(yīng)。司來吉蘭（小劑量）抗氧化MAO-AHVA早期和輕度患者預(yù)防“開關(guān)”現(xiàn)象，但晚期患者無效。注意：大劑量也抑制外周MAO-A→DA↑→α受體→血壓↑司來吉蘭（大劑量）硝替卡朋

（Nitecapone）【藥理作用及機(jī)制】不透過血腦屏障，抑制外周COMT:1.減少外周左旋多巴代謝;2.減少其代謝產(chǎn)物與藥物競爭進(jìn)入中樞的載體，使進(jìn)入CNS的左旋多巴增加?！九R床應(yīng)用】與左旋多巴合用，增強(qiáng)其療效。理解硝替卡朋托卡朋托卡朋主要是外周作用可能加重外周不良反應(yīng)，對晚期患者開關(guān)現(xiàn)象有一定療效。溴隱亭

（Bromocriptine）【藥理作用及機(jī)制】直接激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體DA通路的D2類受體。【臨床應(yīng)用】僅用于不能耐受左旋多巴治療的PD患者。理解（為半合成的麥角生物堿，不良反應(yīng)較多，該類藥都僅用于不能耐受左旋多巴或左旋多巴后期療效不好者，較貴。）（對D1類受體，溴隱亭對其有部分拮抗作用）金剛烷胺

（Amantadine）

【藥理作用及機(jī)制】促進(jìn)黑質(zhì)-紋狀體DA能神經(jīng)末稍釋放DA?！九R床應(yīng)用】治療PD，作用不及L-dopa，但優(yōu)于抗膽堿藥理解苯海索

（Benzhexol，安坦Artane）【藥理作用及機(jī)制】易透過血腦屏障，發(fā)揮中樞抗膽堿作用?！九R床應(yīng)用】用于不能耐受左旋多巴或DA激動(dòng)劑治療的PD患者。理解（抗膽堿——可加重PD患者的癡呆癥狀。）用于抗精神病藥物所致帕金森綜合征。左旋多巴等擬多巴胺藥不能使用——AChDA抗帕金森病藥物臨床評價(jià)帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展，目前尚無預(yù)防或根治此病的公認(rèn)的辦法，現(xiàn)有各種藥物治療皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。長期應(yīng)用左旋多巴，特別在劑量過大時(shí)，腦內(nèi)DA升高，在MAO-B催化下，產(chǎn)生自由基，增加或加重神經(jīng)元變性，并導(dǎo)致本品久用后療效逐漸降低。所以近年來主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應(yīng)用左旋多巴的時(shí)間(65歲），在劑量使用上不宜追求所謂“最大療效”，嚴(yán)防超量。抗氧化治療雖然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)展的新治療思路，但經(jīng)驗(yàn)尚待總結(jié)。理解第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)，是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，亦稱原發(fā)性老年癡呆。癥狀特點(diǎn)：

智力喪失但視力和運(yùn)動(dòng)能力等不受影響。

（與PD對比）顯著病理特征：

細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白沉積（β-amyloidprotein,βA）

AD的發(fā)病機(jī)制及治療藥物病因至今不明，無法研制出特效的治療藥物，普遍認(rèn)為AD癥狀的主要與膽堿不足有關(guān)，膽堿加強(qiáng)劑是目前主要的有效藥物（與PD對比）

。治療AD藥物的分類：AChE抑制劑M受體激動(dòng)藥神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)藥代謝激活藥……他克林Tacrine多奈哌齊DonepezilRivastigmine利伐斯的明加蘭他敏Galantamine占諾美林Xanomeline多奈哌齊

(Donepezil)【藥理作用及機(jī)制】為第二代AChE抑制藥，對中樞AChE有更高的選擇性。【臨床應(yīng)用】治療AD，選擇性高，無肝毒性。適合于大多數(shù)輕、中度AD患者。其他第二代AChE抑制藥：利伐斯的明

（Rivastigmine）加蘭他敏

（Galantamine）占諾美林

（Xanomeline）【藥理作用及機(jī)制】易透過血腦屏障，選擇性激動(dòng)M1受體，增強(qiáng)中樞膽堿能功能?！九R床應(yīng)用】治療AD【不良反應(yīng)】胃腸不適以及心血管反應(yīng)。（許多M受體激動(dòng)劑不具備治療AD的價(jià)值，原因在于血腦屏障和選擇性）M受體分類及分布治療AD藥物的分類：AChE抑制劑M受體激動(dòng)藥他克林(Tacrine)多奈哌齊(Donepezil)利伐斯的明(Rivastigmine)加蘭他敏Galantamine占諾美林(Xanomeline)神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)藥代謝激活藥……[選擇性、毒性]參考復(fù)習(xí)題：本章學(xué)了哪些重點(diǎn)抗PD藥？作用機(jī)制上它們分別屬于哪一類藥