異基因造血干細(xì)胞移植后超早期復(fù)發(fā)死亡病例1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

異基因造血干細(xì)胞移植后超早期復(fù)發(fā)死亡病例1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)〔〕:

摘要：報(bào)道1例復(fù)發(fā)難治性白血病患者經(jīng)同胞全相合造血干細(xì)胞移植后超早期復(fù)發(fā)〔28天〕，經(jīng)去甲基化治療、靶向治療、強(qiáng)化療以及改進(jìn)供者淋巴細(xì)胞輸注達(dá)完全緩解后，32天后再次復(fù)發(fā)死亡。通過回憶診療過程以及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，考慮怎么進(jìn)步難治性白血病的治療效果，改善預(yù)后，如何進(jìn)展造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的防治。

關(guān)鍵詞：造血干細(xì)胞移植；移植后超早期復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)難治性白血病

本文引用格式：梁春艷,邢海洲,李英梅,等.異基因造血干細(xì)胞移植后超早期復(fù)發(fā)死亡病例1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(96):316-318,322.

0引言

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病〔Acutemyelgenousleukemia,AML〕通常對(duì)化療藥物耐藥，化療后不緩解或緩解后易復(fù)發(fā)，目前認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植〔Allogeneichematopoieticstem-celltransplantation,Allo-HSCT〕是治療復(fù)發(fā)難治性AML的唯一有效手段，但Allo-HSCT后復(fù)發(fā)率仍較高，遠(yuǎn)期生存率低?，F(xiàn)將我科復(fù)發(fā)難治AML患者行同胞全相合造血干細(xì)胞移植，移植后28天復(fù)發(fā)，隨后進(jìn)展地西他濱結(jié)合索拉菲尼，治療失敗后，采用克拉曲濱、阿糖胞苷、伊達(dá)比星結(jié)合方案強(qiáng)化療，序貫進(jìn)展發(fā)動(dòng)后供者淋巴細(xì)胞輸注，緩解后再次復(fù)發(fā)，疾病進(jìn)展死亡的病例報(bào)告如下并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1病例資料

患者，男，43歲，因確診急性髓系白血病-M5，高危，擬行造血干細(xì)胞移植于2022年9月18號(hào)入院。2022年04月因發(fā)熱在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞113.6x109/L，血紅蛋白122g/L，血小板58x109/L，外周血原始細(xì)胞占56%。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：有核細(xì)胞增生極度活潑，單核細(xì)胞異常增生，原幼細(xì)胞比例占88.8%，粒系受抑制。免疫學(xué)：原始向單核細(xì)胞延伸分布區(qū)域可見異常細(xì)胞群體，約占有核細(xì)胞2.2%，表達(dá)CD13、CD33、CD34、CD38、CD117，局部細(xì)胞表達(dá)HLA-DR、CD7，單核細(xì)胞比例明顯增高，局部異常表達(dá)CD56，且CD13、CD14抗原表達(dá)局部缺失。白血病相關(guān)突變基因FLT3-ITD陽性，DNMT3A陽性，C-KIT/D816V基因突變。43種交融基因篩查：HOX11陽性，余均陰性。染色體示：正常核型。診斷為"急性髓系白血病M5高危";。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予標(biāo)準(zhǔn)"柔紅霉素針+阿糖胞苷針";方案，化療后評(píng)估提示局部緩解〔Partialremission,PR〕。后給予5周期化療，達(dá)PR。為行同胞全相合造血干細(xì)胞移植轉(zhuǎn)入我院。

入院復(fù)查，骨髓形態(tài)學(xué)：單核細(xì)胞占11.2%，原+幼單7.6%。免疫學(xué)：未見原始或幼稚原始細(xì)胞?；颊邔儆陔y治復(fù)發(fā)性AML，于2022年9月22日應(yīng)用改進(jìn)BU/CY方案預(yù)處理〔圖1〕，2022年10月2日回輸同胞全相合外周血造血干細(xì)胞采集物253mL，單個(gè)核細(xì)胞〔Monomuclearcell,MNC〕3.9x108/kg，CD34+細(xì)胞9.79x106/kg。10月15日〔+13天〕血常規(guī)：中性粒細(xì)胞7.82x109/L，血小板37x109/L，提示造血干細(xì)胞植入〔表1〕。移植后21天，骨髓形態(tài)、流式MRD、突變基因陰性，供者嵌合率100%。但是，隨后患者出現(xiàn)外周血細(xì)胞下降，移植后28天復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)提示：原始單核細(xì)胞16.8%；免疫學(xué)：MRD約5.524%；分子生物學(xué)：DNMT3A陽性〔圖2〕?；颊咭浦埠髲?fù)發(fā)，考慮移植后圍手術(shù)期，身體耐受較差以及伴有FLT3-ITD突變，2022年11月12日采用地西他濱25mgx5天方案化療，結(jié)合口服索拉菲尼?；熀笕导?xì)胞明顯減少〔表1〕。2022年11月20日〔化療后8天，移植后47天〕復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)：單核細(xì)胞〔原+早幼〕約28.0%；免疫學(xué)：MRD約36.409%，突變基因篩查：DNMT3A、FLT3-ITD、NPM1陽性；供者嵌合比例33.71%〔圖3〕。去甲基化以及靶向治療后骨髓原始細(xì)胞較前明顯增高，治療無效。2022年11月26日〔移植后53天〕，應(yīng)用CCI方案進(jìn)展挽救化療〔克拉曲賓7.5mgx5天，阿糖胞甘100mgx7天，伊達(dá)比星10mgx3天〕?；熀?5天，2022年12月11日輸注凍存供者干細(xì)胞采集物〔MNC：1x108/kg〕，同時(shí)給予環(huán)孢素靜脈滴注維持一周。2022年12月31日〔二次回輸后20天〕復(fù)查，骨髓形態(tài)學(xué)提示單核細(xì)胞0%，免疫學(xué)MRD陰性，分子生物學(xué)提示突變基因陰性，供者嵌合比例100%〔圖4〕?；颊咴俅潍@得完全緩解。2022年1月12日，患者出現(xiàn)胸骨明顯壓痛，復(fù)查提示骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)再次復(fù)發(fā)，供者嵌合比例0%?；颊叻艞壷委?，疾病進(jìn)展死亡。

2討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

此病例，根據(jù)FAB分類屬于M5，同時(shí)伴有FLT3-ITD突變、DNMT3AR882突變、C-KIT/D816V基因突變和HOX11陽性，危險(xiǎn)分層高危。Fms相關(guān)的酪氨酸激酶3〔Fms-relatedtyrosinekinase3,FLT3〕、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A〔DNAmethylationtransferase3A,DNMT3A〕是近年來較為關(guān)注的突變基因。FLT3-ITD突變?cè)贏ML患者中占約20-30%，DNMT3AR882熱點(diǎn)突變?cè)贏ML患者中占約14%-34%，伴有FIT3-ITD、DNMT3A突變的AML通常具有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，原始細(xì)胞占比擬高，多屬于FAB分類中的M4、M5，多見于正常核型，具有治療效果差、臨床預(yù)后差、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、生存期短等臨床特征，是AML不良預(yù)后的獨(dú)立因素[1-8]。Ribeiro【2】等研究發(fā)如今AML中DNMT3A突變率為23.1%，具有較差的總生存率〔Overallsurvival,OS〕、無復(fù)發(fā)生存率〔Relapsefreesurvival,RFS〕，中位生存時(shí)間11.9月，DNMT3A突變是總體生存率的獨(dú)立預(yù)后不良因素。Ahn[8]等報(bào)道同時(shí)伴有DNMT3AR882和FLT3-ITD雙突變的患者經(jīng)allo-HSCT后的OS率、EFS率明顯降低，復(fù)發(fā)率明顯升高，死亡率較高。國內(nèi)Tang[9]等研究結(jié)果提示FLT3-ITD+DNMT3AR882-組經(jīng)allo-HSCT后2年OS率及無病生存率〔Leukemiafreesurvival,LFS〕率均低于FLT3-ITD-DNMT3AR882-組，2年累積復(fù)發(fā)率高于FLT3-ITD-DNMT3AR882-組；伴有FLT3-ITD和DNMT3AR882雙突變的AML經(jīng)alloHSCT后2年累積復(fù)發(fā)率偏高，OS率和LFS率偏低。研究發(fā)現(xiàn)，DNMT3A基因突變和FLT3-ITD突變有互相促進(jìn)作用。Wakita[10]等報(bào)道發(fā)現(xiàn)DNMT3A突變可能導(dǎo)致基因不穩(wěn)定，因此容易誘發(fā)FLT3-ITD的突變，同時(shí)造成對(duì)化療藥物的耐藥性以及增高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Markovaacute;J[11]等發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD突變?nèi)菀渍T發(fā)DNMT3A突變，而且同時(shí)伴有FLT3-ITD、DNMT3A雙突變的AML具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具有更差的預(yù)后。

復(fù)發(fā)難治性AML通常對(duì)化療藥物耐藥，治療后不完全緩解或緩解后再次復(fù)發(fā)，目前認(rèn)為Allo-HSCT是治療復(fù)發(fā)難治性AML的唯一有效手段，Allo-HSCT可以改善預(yù)后[12]。雖然局部復(fù)發(fā)難治性AML經(jīng)移植可以獲益，到達(dá)無病生存，但仍有局部患者死于移植后早期復(fù)發(fā)，因此移植后預(yù)防復(fù)發(fā)是需要關(guān)注的重點(diǎn)。對(duì)于復(fù)發(fā)難治性AML移植后可以采取多種策略預(yù)防復(fù)發(fā)，如盡早減停免疫抑制劑、供者淋巴細(xì)胞輸注〔Donorlymphocyteinfusion,DLI〕，預(yù)防性化療以及靶向藥物的應(yīng)用，當(dāng)移植后復(fù)發(fā)時(shí)可采用化療、新型靶向藥物應(yīng)用、供者淋巴細(xì)胞輸注、CAR-T、再次進(jìn)展造血干細(xì)胞移植以及參加臨床實(shí)驗(yàn)、姑息治療等，根據(jù)患者病情以及意愿選擇不同的方案[13-19]。Inamoto[13]等回憶性分析了行造血干細(xì)胞移植的2656例白血病患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)移植早期沒有出現(xiàn)移植物抗宿主病〔Graftversushostdisease,GVHD〕的情況下，通過減停免疫抑制劑，可以降低早期復(fù)發(fā)率，但是對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率沒有改善。Allo-HSCT可以治愈白血病主要原因之一在于供者免疫細(xì)胞在受者體內(nèi)可以發(fā)揮移植物抗白血病〔Graftversusleukemia,GVL〕效應(yīng)，對(duì)于高?；颊咭浦埠罂梢圆扇≡俅屋斪⒐┱呒?xì)胞的方法預(yù)防或治療復(fù)發(fā)，目前采用的DLI多是北京大學(xué)黃曉軍教授研究組改進(jìn)版DLI，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子〔Granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF〕發(fā)動(dòng)后，輸注供者外周血采集物，采集物中含有較多的CD34+細(xì)胞，DLI輸注時(shí)同時(shí)結(jié)合應(yīng)用免疫抑制劑，可以預(yù)防GVHD的發(fā)生，保存了DLI的GVL作用[15,20]。Wang[21]等比照了應(yīng)用G-CSF刺激的DLI與未應(yīng)用G-CSF刺激的DLI，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用G-CSF發(fā)動(dòng)后的DLI預(yù)防移植后復(fù)發(fā)2年累計(jì)復(fù)發(fā)率36%，3年生存率31%，3年無病生存率22%，結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該患者來我院進(jìn)展同胞全相合造血干細(xì)胞移植，移植后植入順利。移植后21天骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)提示達(dá)CR，然而隨后出現(xiàn)外周血細(xì)胞的急劇降低伴胸骨明顯壓痛，移植后28復(fù)查，骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)提示復(fù)發(fā)。對(duì)于移植后超早期復(fù)發(fā)的治療，目前仍缺乏有效的治療手段。對(duì)于移植后復(fù)發(fā)的患者，二次移植仍是有效的治療方法，但是二次移植復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后更差[17]，目前缺乏關(guān)于二次移植療效的多中心多樣本分析。嵌合抗原受體T細(xì)胞療法〔ChimericantigenreceptorTcells，CAR-T〕作為一種細(xì)胞免疫治療方法，具有良好的應(yīng)用前景，目前的CAR-T多是針對(duì)于CD19抗原，在急性淋巴細(xì)胞白血病〔Acutelymphoblasticleukemia，ALL〕中獲得較好的療效[18,22]，由于目前的白血病細(xì)胞抗原在正常的造血細(xì)胞上均表達(dá)，AML缺乏特異性抗原，限制了CAR-T在AML中的應(yīng)用[23]。復(fù)發(fā)難治性AML移植后復(fù)發(fā)可以采取多種策略，但是治療效果較差，總體生存率較低，因此如何進(jìn)步復(fù)發(fā)難治性白血病的治療效果，改善預(yù)后，獲得長期生存，是血液界亟需解決的問題。

該病例患者屬于典型的復(fù)發(fā)難治性AML，經(jīng)正規(guī)化療、造血干細(xì)胞移植、移植后去甲基化、靶向治療、強(qiáng)化療以及DLI等治療均無效，治療效果差，預(yù)后差，生存期短。患者經(jīng)造血干細(xì)胞移植后早期復(fù)發(fā)〔28天〕，在國內(nèi)外鮮少有關(guān)于經(jīng)造血干細(xì)胞移植后在一月內(nèi)復(fù)發(fā)的病例報(bào)道。

通過對(duì)該病例診療過程以及診療效果的回憶，希望可以為醫(yī)務(wù)工作者在診治復(fù)發(fā)難治性AML時(shí)提供一些診療思路。目前FLT3-ITD、DNMT3AR882突變是AML獨(dú)立的預(yù)后不良因素，因此初診AML伴FLT3-ITD、DNMT3AR882突變?cè)谡T導(dǎo)緩解化療時(shí)是否可以應(yīng)用較強(qiáng)的化療方案，化療兩個(gè)周期達(dá)緩解狀態(tài)時(shí)是否可以及時(shí)進(jìn)展造血干細(xì)胞移植，在移植后是否可以早期減停免疫抑制劑，同時(shí)早期進(jìn)展供者淋巴細(xì)胞輸注等方案預(yù)防復(fù)發(fā)隨著診療程度的進(jìn)步以及化療藥物、造血干細(xì)胞移植、靶向治療、細(xì)胞免疫治療等治療方法在臨床的普及，白血病的治療效果已經(jīng)有了很大的提升，預(yù)后有了明顯的改善，絕大多數(shù)患者可以獲得長期生存，但是仍有局部患者對(duì)化療藥物耐藥，屬于復(fù)發(fā)難治性白血病，此類患者對(duì)化療藥物反響差，化療后不緩解或者緩解后很快復(fù)發(fā)，局部患者經(jīng)造血干細(xì)胞移植可以獲益，仍有小局部患者在移植早期復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，因此如何進(jìn)步此類患者的治療效果，改善預(yù)后，獲得長期生存，是血液界一直關(guān)注的重點(diǎn)，是血液界的難題，也是亟需解決的難題，我相信隨著學(xué)者們對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的深化認(rèn)識(shí)以及醫(yī)療程度的進(jìn)步，這些難題最終會(huì)得到解決。

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