毒理學(xué)基礎(chǔ)期末復(fù)習(xí)總結(jié)

毒理學(xué)基礎(chǔ)期末復(fù)習(xí)總結(jié)毒理學(xué)基礎(chǔ)期末復(fù)習(xí)總結(jié)毒理學(xué)基礎(chǔ)期末復(fù)習(xí)總結(jié)V:1.0精細(xì)整理，僅供參考毒理學(xué)基礎(chǔ)期末復(fù)習(xí)總結(jié)日期：20xx年X月第一章緒論一.現(xiàn)代毒理學(xué)：是研究外源化學(xué)、物理和生物因素對(duì)生物體和生態(tài)系統(tǒng)的損害作用/有害效應(yīng)與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。二.研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。第二章毒理學(xué)基本概念1.外源化學(xué)物(xenobiotics)：是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。2.毒性：是指物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。3.毒效應(yīng)：是指化學(xué)物毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。4.毒物：是指在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)。5.損害作用（adverseeffect）：是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低生物體對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。有害作用也稱為健康效應(yīng)。6.非損害作用：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，生物體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。7.適應(yīng)：是生物體對(duì)環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)無(wú)不可逆的紊亂和不超過(guò)正常穩(wěn)態(tài)。8.耐受：是早先的暴露導(dǎo)致對(duì)該化學(xué)物毒作用反應(yīng)性降低的狀態(tài)。9.抗性：用于一個(gè)群體對(duì)于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳學(xué)改變，與未暴露的群體相比有更多的個(gè)體對(duì)該化學(xué)物不易感性。10.暴露劑量：表示個(gè)人或人群暴露的物質(zhì)的量，在實(shí)驗(yàn)情況下，動(dòng)物暴露劑量被稱為給予劑量。（暴露劑量又可分為潛在劑量和應(yīng)用劑量）潛在劑量：是指機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。應(yīng)用劑量：是指直接與機(jī)體的吸收屏障接觸可供吸收的量。內(nèi)劑量：為經(jīng)吸收到機(jī)體血流的外源化學(xué)物的量。靶器官劑量：為發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量-效應(yīng)之間的聯(lián)系。也稱為到達(dá)劑量。生物有效劑量:在發(fā)生有害作用的細(xì)胞或部位的量，是到達(dá)劑量的一部分。暴露特征是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的另一個(gè)重要因素，暴露特征包括暴露途徑和暴露期限及暴露頻率。劑量-反應(yīng)關(guān)系的意義：（1）、確認(rèn)該效應(yīng)是該化學(xué)物或藥物毒性（或藥效）反應(yīng)；（2）、定量劑量-反應(yīng)的信息可確定所研究群體的平均（中位數(shù)）反應(yīng)和易感性范圍，并預(yù)計(jì)易感人群發(fā)生反應(yīng)的劑量；（3）、劑量-反應(yīng)曲線的斜率給出了有效劑量范圍內(nèi)隨著劑量的增加，受影響對(duì)象比例的變化。（4）、劑量-反應(yīng)曲線左側(cè)的形狀特殊可能表示人群中存在一定比例的極易感的亞人群。（5）、如果在類似條件下收集的信息，可能定量比較不同化學(xué)物對(duì)特定的終點(diǎn)反應(yīng)的平均值和范圍；（6）、從劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)可得到未觀察到效應(yīng)水平（NOEL）或未觀察到有害效應(yīng)水平（NOAEL），也可得到基準(zhǔn)劑量。12.效應(yīng)：量反應(yīng)，表示暴露一定劑量外來(lái)化學(xué)物后所造成的個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示，例如毫克、單位等。反應(yīng)：質(zhì)反應(yīng)，指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果只能以“有”或“無(wú)”、“異?！被颉罢！钡扔?jì)數(shù)資料來(lái)表示。13.靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。器官成為靶器官的原因：（1）、器官在體內(nèi)的解剖位置和功能（2）、該器官的血液供應(yīng)（3）、具有特殊的攝入系統(tǒng)（4）、代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡（5）、存在特殊的酶或生化途徑（6）、毒物與特殊的生物大分子結(jié)合（7）、對(duì)損傷的修復(fù)能力（8）、對(duì)特異損傷的易感性14.暴露生物標(biāo)志：是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸外源化學(xué)物的信息。效應(yīng)生物標(biāo)志：指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其它改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和（或）功能改變及疾病的三類生物標(biāo)志，提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害的效應(yīng)的信息。易感性生物標(biāo)志：是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。（易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群,保護(hù)高危人群）半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。（它是一個(gè)經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)算得到的數(shù)值，常用以表示急性毒性的大小。）觀察到有害作用的最低水平（LOAEL)：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物質(zhì)、品系的正常（對(duì)照）機(jī)體是可以區(qū)別的。未觀察到有害作用的水平（NOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）發(fā)生可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。閾值：指一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。安全限值：是指對(duì)某種環(huán)境因素（物理、化學(xué)和生物）的總攝入量的限制性量值或在生活和生產(chǎn)環(huán)境中各種介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中所規(guī)定的濃度和暴露時(shí)間的限制性量值，在低于該濃度和暴露時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和（或）間接的有害作用。實(shí)際安全劑量(VSD)：化學(xué)致癌物的VSD,是指低于此劑量能以99%可信限的水平使超額癌癥發(fā)生率低于10-6,即100萬(wàn)人中癌癥超額發(fā)生低于1人.急性毒作用帶（Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，Zac=LD50/Limac。慢性毒作用帶（Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，Zch=Limac/Limch。毒理學(xué)的研究方法1.體內(nèi)試驗(yàn)2.體外試驗(yàn)3.人體觀察4.流行病學(xué)研究第三章化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化1.脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。2.機(jī)體對(duì)于化學(xué)毒物的處置包括吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)過(guò)程（又稱ADME過(guò)程）3.生物轉(zhuǎn)運(yùn)：在這ADME過(guò)程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化學(xué)毒物穿越生物膜的過(guò)程，其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化，故統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。4.生物轉(zhuǎn)化：代謝是化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過(guò)程，稱之為生物轉(zhuǎn)化。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過(guò)生物膜的過(guò)程。特點(diǎn)：（1）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對(duì)于化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)具有特異選擇性，只有具備某種結(jié)構(gòu)特征的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）載體具有一定的容量，在底物達(dá)到一定濃度后，轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可被飽和，即存在轉(zhuǎn)運(yùn)極限（3）使用同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物之間可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制；（4）需要消耗能量，代謝抑制劑可以阻斷轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程；三．蓄積：化學(xué)毒物的吸收速度超過(guò)代謝與排泄的速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。四．貯存庫(kù)：凡是化學(xué)毒物蓄積的部位均可認(rèn)為是貯存庫(kù)。五．常用的貯存庫(kù)：（1）血漿蛋白作為貯存庫(kù)（2）肝臟、腎臟作為貯存庫(kù)（3）脂肪組織作為貯存庫(kù)（4）骨骼作為貯存庫(kù)六．代謝解毒：化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或無(wú)毒的代謝物，這一過(guò)程稱為代謝解毒七．代謝活化：化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌、致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化。八．活性中間產(chǎn)物分四類：親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原反應(yīng)物九．生物轉(zhuǎn)化涉及兩大類反應(yīng)：Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)。Ⅰ相反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，Ⅱ相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、與谷胱甘肽結(jié)合及與氨基酸結(jié)合。十．1.細(xì)胞色素P450酶系：細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合所形成的復(fù)合物在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名。又稱為混合功能氧化酶（MFO）或單加氧酶。2.細(xì)胞色素P450酶系主要由三種成分組成，即血紅蛋白類（細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素b5）、黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶）和磷脂。3.分類原則和命名方法（P54）十一.Ⅱ相反應(yīng)的輔因子葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的輔因子主要為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸硫酸結(jié)合反應(yīng)的輔因子是3’-磷酸腺苷-5’-磷腺硫酸（PAPS）十二.遺傳多態(tài)性：系指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。十三.酶的誘導(dǎo)：許多化學(xué)毒物可以引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。誘導(dǎo)劑：凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物稱為誘導(dǎo)劑。第四章毒作用機(jī)制一．終毒物ultimatetoxicant是指直接與內(nèi)源靶分子反應(yīng)或引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境的改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂、表現(xiàn)毒物毒性的化學(xué)物。二．促進(jìn)毒物分布到靶部分的機(jī)制①.毛細(xì)血管內(nèi)皮的多孔性②.專一化的膜轉(zhuǎn)運(yùn)③.細(xì)胞器內(nèi)的蓄積④.可逆性細(xì)胞內(nèi)結(jié)合三．妨礙毒物分布到靶部位的機(jī)制①.血漿蛋白結(jié)合②.專一化屏障③.貯存部位的分布④.與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合⑤.從細(xì)胞內(nèi)排出終毒物與靶分子反應(yīng)的類型：非共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合去氫反應(yīng)電子轉(zhuǎn)移酶促反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激的概念和分類細(xì)胞應(yīng)激：指細(xì)胞處于不利環(huán)境和遇到有害刺激時(shí)所產(chǎn)生的防御或適應(yīng)性反應(yīng)。細(xì)胞應(yīng)激分為熱應(yīng)激、缺氧應(yīng)激、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、遺傳毒性應(yīng)激遺傳毒性應(yīng)激：人體細(xì)胞啟動(dòng)自身防御網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)以應(yīng)對(duì)遺傳物質(zhì)DNA免受外源遺傳毒物損傷的過(guò)程稱為遺傳毒性應(yīng)激基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙細(xì)胞外信號(hào)產(chǎn)生的調(diào)節(jié)障礙細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制ATP耗竭細(xì)胞內(nèi)鈣離子持續(xù)升高ROS與RNS的過(guò)度產(chǎn)生損傷修復(fù)機(jī)制分子修復(fù)細(xì)胞修復(fù)組織修復(fù)修復(fù)障礙引起的毒性炎癥壞死纖維化致癌作用表觀遺傳調(diào)控機(jī)制DNA甲基化組蛋白修飾染色質(zhì)重塑非編碼RNA第五章毒作用影響因素一．血/氣分配系數(shù)：當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的氣體的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。二．目前認(rèn)為引起物種、品系、個(gè)體差異的主要因素有：1.解剖結(jié)構(gòu)、生理與生化的差異2.代謝轉(zhuǎn)化的差異3.代謝酶的遺傳多態(tài)性4.修復(fù)功能的個(gè)體差異5.受體的個(gè)體差異6.機(jī)體其他因素的影響三．聯(lián)合作用的類型（一）非交互作用1.相加作用：相加作用指兩種或兩種以上化學(xué)物，各自以相似的方式和機(jī)制，作用于相同的靶，但它們的毒性彼此互不影響，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和，也稱為簡(jiǎn)單的相似作用或劑量相加作用2.獨(dú)立作用：獨(dú)立作用指兩種或兩種以上化學(xué)物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)彼此互不影響，表現(xiàn)出各自的毒效應(yīng)，也稱為簡(jiǎn)單的不同作用或反應(yīng)/效應(yīng)相加作用（二）交互作用1.協(xié)同作用：協(xié)同作用指兩種或兩種以上化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應(yīng)大于各化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)2.拮抗作用：拮抗作用指兩種或兩種以上化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應(yīng)低于各化學(xué)物單獨(dú)毒效應(yīng)的總和。第六章一般毒性作用一.一般毒性評(píng)價(jià)和研究的目的1.確定受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)2.確定受試物毒作用的劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系3.確定毒作用的靶器官4.確定損害的可逆性二．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇基本原則:選擇對(duì)受試物吸收,代謝,生物化學(xué)和毒理學(xué)特征與人最接近的物種;自然壽命不太長(zhǎng)的物種;易于飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)操作的物種;經(jīng)濟(jì)并易于獲得的物種。急性毒性：是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一次接觸或24h內(nèi)接觸多次一定劑量的某種外源化學(xué)物短期內(nèi)所產(chǎn)生的健康損害作用和致死效應(yīng)。急性毒性試驗(yàn)的目的1.通過(guò)急性毒性試驗(yàn)可確定受試物的列系列急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級(jí)。其他毒性參數(shù)還有絕對(duì)致死劑量、最小致死劑量和最大非致死劑量等。2.通過(guò)觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中毒表現(xiàn)和死亡情況，初步評(píng)價(jià)受試物對(duì)動(dòng)物的毒性和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性大小、毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和。3.為亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量設(shè)計(jì)依據(jù)，并為選擇觀察指標(biāo)提出建議。4.提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線索。急性毒性替代試驗(yàn)1、限量試驗(yàn)2、固定劑量法3、急性毒性分級(jí)法4、上下法六．局部毒性作用:亦稱局部刺激作用,指機(jī)體暴露于化學(xué)物后,在其接觸和暴露部分造成局部毒性損傷,刺激(如眼刺激,皮膚刺激)和(或)變態(tài)反應(yīng)等.七．眼刺激試驗(yàn)眼刺激試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)為眼刺激和眼腐蝕。眼刺激性指眼球表面接觸受試物后所產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。眼腐蝕性指眼睛球表面接觸受試物后引起的不可逆性組織損傷。眼刺激試驗(yàn)推薦的傳統(tǒng)方法為家兔眼刺激試驗(yàn)。八．皮膚刺激試驗(yàn)皮膚刺激試驗(yàn)包括單次和多次皮膚刺激試驗(yàn)，完整和破損皮膚刺激試驗(yàn)等。觀察終點(diǎn)為皮膚刺激性和皮膚腐蝕性。皮膚刺激性是指皮膚接觸或涂敷受試物后,局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化；皮膚腐蝕性是指其皮膚接觸或涂敷受試物后,引起局部的不可逆性組織損傷。用家兔和豚鼠九．皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)皮膚變態(tài)反應(yīng)：又稱過(guò)敏性接觸性皮炎或皮膚過(guò)敏反應(yīng)，是皮膚對(duì)化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生的免疫源性皮膚反應(yīng).人體對(duì)這類反應(yīng)的特點(diǎn)為痛癢、紅斑、水腫、丘疹、小水皰、大皰或兼而有之，其他物種的反應(yīng)可有所不同。用豚鼠。十一．蓄積作用外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，且吸收速度/總量超過(guò)代謝轉(zhuǎn)化排出的速度/總量時(shí)，該物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并蓄積，稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。機(jī)體反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后,可以用化學(xué)分析方法在體內(nèi)測(cè)出該物質(zhì)的原形或代謝產(chǎn)物時(shí)，稱為物質(zhì)蓄積。如果在機(jī)體內(nèi)不能測(cè)出其原形或代謝產(chǎn)物，卻產(chǎn)生了相應(yīng)的慢性毒性作用稱為功能蓄積或損傷蓄積。十二．短期毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)的目的1.觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官。2.觀察受試物的毒作用機(jī)制。3.觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。4.研究長(zhǎng)期接觸受試物所致毒性作用的劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系，確定其NOAEL和LOAEL，為制定人類接觸的安全限量提供參考值。5.觀察不同動(dòng)物對(duì)受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。十三．短期毒性和亞慢性毒性試驗(yàn)（P141，選擇或填空）1.亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)最好選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。一種是嚙齒類，一種是非嚙齒類，常用大鼠和狗。2.大鼠不超過(guò)6周齡,體重50~100克,犬4~6月；大、小鼠每組不少于20只，犬、猴每組不少于8只。3.一般要求選用兩性別，雌雄各半；4.試驗(yàn)開始進(jìn)動(dòng)物體重差異不超過(guò)平均體重的±20%5.小動(dòng)物常用灌胃法和喂飼法受試物摻入飼料的比例一般應(yīng)小于5%,最大不應(yīng)超過(guò)10%,且使受試物組與對(duì)照組飼料的營(yíng)養(yǎng)成分基本保持一致.6.經(jīng)呼吸道染毒:每日2~6小時(shí)7.注射染毒:注意無(wú)菌外源化學(xué)物致突變作用一．遺傳毒理學(xué)：研究化學(xué)、物理及生物因素等對(duì)DNA及活細(xì)胞遺傳過(guò)程的作用,以及人類接觸致突變物可能引起的健康效應(yīng)的學(xué)科。二．致突變作用：外來(lái)因素，特別是化學(xué)物引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，且該改變可以隨細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。三．遺傳毒性：指對(duì)基因組的損害能力，包括對(duì)基因組毒作用引起的致突性及其他各種不同效應(yīng)。四．致突變性：指引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，在一個(gè)實(shí)驗(yàn)群體中突變率可以定量檢測(cè)。五．外源化學(xué)物致突變的類型（一）、基因突變基因突變：指基因中DNA序列的改變，也稱點(diǎn)突變。基因突變可分為兩種類型，堿基置換和移碼突變1.堿基置換：指某一堿基配對(duì)性能改變或脫落所致的突變。在堿基置換中，DNA的一對(duì)堿基被另一對(duì)堿基所取代，如果是嘧啶換成嘧啶，或者嘌呤換成嘌呤，稱為轉(zhuǎn)換；如果是嘧啶換成嘌呤，或者嘌呤換成嘧啶，稱為顛換。移碼突變：指發(fā)生在一對(duì)或幾對(duì)（3對(duì)除外）的堿基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開始?jí)A基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。移碼突變較易成為致死性突變。（二）、染色體畸變1.染色體畸變：是指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢細(xì)胞有絲分裂中期的染色體來(lái)發(fā)現(xiàn)。光學(xué)顯微鏡的分辨率0.2um.染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：缺失：染色體上丟失了一個(gè)片段；重復(fù)：在一套染色體里，一個(gè)染色體片段出現(xiàn)不止一次；倒位：一個(gè)染色體片段被顛倒了，如顛倒的片段包括著絲點(diǎn)，稱為臂間倒位；如不包括著絲點(diǎn)則稱為臂內(nèi)倒位；易位：一個(gè)染色體片段的位置改變了。六．外源化學(xué)物致突變作用的機(jī)制及后果引起突變的DNA變化：（一）堿基損傷1、堿基錯(cuò)配2、平面大分子嵌入DNA鏈3、堿基類似物取代4、堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞（二）DNA鏈?zhǔn)軗p1、二聚體的形成2、DNA加合物的形成3、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物形成引起突變的細(xì)胞分裂過(guò)程的改變：1、與微管蛋白二聚體結(jié)合2、與微管上的巰基結(jié)合3、已組裝的微管的破壞4、中心粒移動(dòng)受阻5、其他作用其他的改變：1、NDA復(fù)制的高保真性2、修復(fù)六．基因庫(kù)：指某一物種在特定時(shí)期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。遺傳負(fù)荷：指一種物種的群體中每一個(gè)攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。DNA損傷的修復(fù)方式1、直接修復(fù)：1）光復(fù)活；2）“適應(yīng)性”反應(yīng)2、核苷酸切除修復(fù)3、堿基切除修復(fù)4、雙鏈斷裂修復(fù)5、交聯(lián)修復(fù)：1）無(wú)誤交聯(lián)修復(fù)；2）易誤交聯(lián)修復(fù)八．觀察效應(yīng)終點(diǎn)的類型（能反應(yīng)遺傳學(xué)終點(diǎn)的致突變實(shí)驗(yàn)）將致突變?cè)囼?yàn)的觀察終點(diǎn)稱為遺傳學(xué)終點(diǎn)。1）基因突變2）染色體畸變3）染色體組畸變4）DNA原始損傷九．成套的觀察項(xiàng)目（P161）1）包括基因突變、染色體畸變、非整倍體及DNA損傷；2）包括原核細(xì)胞、低等和高等真核細(xì)胞；3）體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)十．常用的致突變?cè)囼?yàn)（一)細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）（二）微核試驗(yàn)（三）染色體畸變分析（四）姐妹染色單體交換試驗(yàn)（五）果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)（六）顯性致死試驗(yàn)（七）程序外DNA合成試驗(yàn)（八）單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)（九）觀察方法的新進(jìn)展十一．細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))：常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌。鼠傷寒沙門菌突變是以（Ames試驗(yàn)）是檢測(cè)基因突變的方法。原理：是人工誘病的突變株在組氨酸操縱子中有一個(gè)突變，突變的菌株必須依賴外源性組氨酸才能生長(zhǎng)，而在無(wú)組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活，致突變物可使其基因發(fā)生回復(fù)突變，使它在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上也能生長(zhǎng)。計(jì)數(shù)誘發(fā)的回復(fù)菌落數(shù)即可判斷化學(xué)毒物的致突變性。十二．微核試驗(yàn)的原理和其檢測(cè)的終點(diǎn)是什么？

原理：是染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個(gè)染色體，在細(xì)胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，末期之后，單獨(dú)形成一個(gè)或幾個(gè)規(guī)則的次核，包含在子細(xì)胞的胞質(zhì)中，因其比主核小，故稱微核。檢測(cè)的終點(diǎn)：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。最常用的短期致突變實(shí)驗(yàn)有Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞體內(nèi)、體外染色體畸變分析和微核試驗(yàn)。外源化學(xué)物致癌作用化學(xué)致癌作用：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程。致癌的過(guò)程大致分為引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段1、引發(fā)階段是指致癌劑誘發(fā)細(xì)胞的基因突變或表觀遺傳變異，導(dǎo)致異常增生的單個(gè)克隆癌細(xì)胞的生成，從而引發(fā)致癌過(guò)程。2、促長(zhǎng)階段是單克隆的癌細(xì)胞在一種或多種促癌物質(zhì)的不斷作用下，表型發(fā)生了改變，惡性腫瘤細(xì)胞的各種性狀得以表達(dá)的過(guò)程。3、進(jìn)展階段是指由良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤，并進(jìn)一步演變成更具有惡性表型或具侵襲特征的腫瘤過(guò)程，主要的表現(xiàn)出自主性和異質(zhì)性增加、生長(zhǎng)加速、侵襲性加強(qiáng)、出現(xiàn)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的惡性生物學(xué)特征。DNA加合物既可以作為接觸生物學(xué)標(biāo)志，又可以作為效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志。原癌基因：指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。癌基因：指一類在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過(guò)程中起關(guān)鍵作用。抑癌基因：是正常細(xì)胞分裂生長(zhǎng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因。重要的抑癌基因有：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb）、抑癌基因p53端粒：是真核生物染色體未端的特殊結(jié)構(gòu)，人類端粒是由10～15Kb的重復(fù)序列（TTAGGG）組成。端粒的長(zhǎng)度與有絲分裂次數(shù)有關(guān)，所以端粒又有細(xì)胞的“有絲分裂鐘”之稱。端粒酶：是一種核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白質(zhì)組成，具有逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，從而維持端粒的長(zhǎng)度。G1－S轉(zhuǎn)換是腫瘤形成最為關(guān)鍵的控制點(diǎn)致癌物分類，根據(jù)對(duì)人類和動(dòng)物致癌作用分類組1：對(duì)人類確是致癌物。組2A：對(duì)人類很可能是致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分組2B：對(duì)人類是可能致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或指對(duì)人類致癌性證據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分；組3：現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類組4：人類可能非致癌物十一．按化學(xué)致癌作用模式分類1.直接致癌物：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過(guò)活化即可致癌。2.間接致癌物：本身不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝活化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。3.促癌劑:本身不致癌,但對(duì)致癌物有促進(jìn)作用.十二．動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)1）小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)；2）雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)；3）大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钤囼?yàn)；4）小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)十三．哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)主要的分析指標(biāo)是：腫瘤發(fā)生率、多發(fā)性、潛伏期發(fā)育毒性與致畸作用發(fā)育毒理學(xué)：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等。發(fā)育毒性與致畸性基本概念1、畸形：指發(fā)育生物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷。分嚴(yán)重畸形和輕微畸形。能引起畸形的環(huán)境因子叫致畸物或致畸原，致畸物引起畸形的過(guò)程和特性叫致畸作用和致畸性。2、變異：是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的差異。指同一種屬的子代與親代之間或子代的個(gè)體之間，有時(shí)出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，一般是小的或次要的結(jié)構(gòu)改變。3、胚體-胎體毒性：外源性理化因子對(duì)孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束時(shí)的有害影響叫胚體毒性，對(duì)孕體器官形成期結(jié)束以后的有害影響叫胎體毒性或胎兒毒性。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)中，往往籠統(tǒng)地將胚體毒性和胎兒毒性叫做胚胎毒性。4、發(fā)育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。1）發(fā)育生物體死亡：指受精卵未發(fā)育即死亡，或胚泡未著床即死亡，或著床后生長(zhǎng)發(fā)育到一定階段死亡。2）生長(zhǎng)改變：即生長(zhǎng)遲緩。當(dāng)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照的均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，可認(rèn)定為生長(zhǎng)遲緩。3）結(jié)構(gòu)異常：指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。5、出生缺陷：是指嬰兒出生前即形成的發(fā)育障礙，包括畸形和功能缺陷。1)先天性心臟病:指在胚胎發(fā)育時(shí)期,由于心臟及大血管的形成障礙而引起的局部解剖結(jié)構(gòu)異常,或出生后心臟應(yīng)自動(dòng)關(guān)閉的通道未能閉合.2)唇腭裂:分唇裂和腭裂兩種,即指上唇和上腭的缺裂,會(huì)導(dǎo)致口鼻相通.3)神經(jīng)管畸形:是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育畸形,主要包括無(wú)腦畸形和脊柱裂.4)尿道下裂:是尿道開口于正常位置的下端,陰莖腹側(cè)的任何部位.5)隱睪癥,又種睪丸下降不完,指應(yīng)該下降到陰囊的睪丸停留在腹腔內(nèi).6)低出生體重:指子代出生時(shí)體重明顯低于正常范圍.對(duì)于人類新生兒,低出生體重是指出生1小時(shí)內(nèi)的低重＜2500克.6、不良妊娠結(jié)局：指妊娠后不能產(chǎn)生外觀和功能正常的子代，包括所有的不良結(jié)果，如流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、發(fā)育異常、新生兒和嬰幼兒期死亡等。三．發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)和致畸敏感期1、著床前期：又稱分化前期，從受精到完成著床之前。2、器官形成期：從著床后到硬腭閉合。又稱致畸敏感期或致畸作用危險(xiǎn)期。人是妊娠3~8周3、胎兒期：從器官形成結(jié)束直至分娩。人類從妊娠56~58天開始，直到分娩。在胎兒期接觸發(fā)育毒物很可能對(duì)生長(zhǎng)和功能成熟產(chǎn)生影響，如免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器官的功能異常等。4、圍生期和出生后的發(fā)育期四．母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系1、具有胚胎毒性，但無(wú)母體毒性2、出現(xiàn)胚胎毒性也出現(xiàn)母體毒性3、具有母體毒性，但不具有致畸作用4、在一定劑量下，既無(wú)母體毒性，也不表現(xiàn)胚胎毒性五．父源性發(fā)育毒性某些出生缺陷與男性因素有關(guān)，被稱為父源性出生缺陷。引起父源性出生缺陷的因素主要有遺傳缺陷、年齡因素和外界暴露因素(包括職業(yè)和環(huán)境暴露、化療和放療、其他藥物以及飲酒、抽煙等不良嗜好)。這些因素通過(guò)父親對(duì)發(fā)育個(gè)體產(chǎn)生不良影響，因此叫作父源性發(fā)育毒性。六．父源性發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)1.自然流產(chǎn)或出生缺陷2.兒童腫瘤3.男女出生比例失調(diào)七．生殖發(fā)育過(guò)程6階段A、從交配前到受孕：檢查成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育與成熟、交配行為、受精。B、從受孕到著床：檢查成年雌性生殖功能、胚胎著床前發(fā)育、著床。C、從著床到硬腭閉合：檢查成年雌性生殖功能、胎體發(fā)育、主要器官形成。D、從硬腭閉合到妊娠結(jié)束：檢查成年雌性生殖功能、胎體的發(fā)育與生長(zhǎng)、器官的發(fā)育與生長(zhǎng)。E、從出生到斷乳：檢查成年雌性生殖功能、新生仔對(duì)宮外生活的適應(yīng)性、斷乳前的發(fā)育與生長(zhǎng)。F、從斷乳到性成熟：檢查斷乳后的發(fā)育與生長(zhǎng)、對(duì)獨(dú)立生長(zhǎng)的適應(yīng)、達(dá)到完全的性功能。八．三段生殖毒性試驗(yàn)Ⅰ段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（一般生殖毒性試驗(yàn)）Ⅱ段：胚體—胎體毒性試驗(yàn)（致畸試驗(yàn)）Ⅲ段：出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn)（圍生期毒性試驗(yàn)）九．三段生殖毒性試驗(yàn)方案要點(diǎn)（P211表格）1.Ⅰ段生殖毒性試驗(yàn)試驗(yàn)名稱：交配前和妊娠前期給藥的生殖毒性試驗(yàn)，生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)，一般生殖毒性試驗(yàn)研究目的：評(píng)價(jià)化學(xué)毒物對(duì)配子發(fā)生和成熟、交配行為、生育力、胚體著床前和著床的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：至少1種，首選大鼠。每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)足以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行有意義的解，建議每種性別16～20只(窩)給藥時(shí)間：交配前雄性4周，雌性2周，交配期(2～3周)，雌性著床前(大鼠孕6天)2.Ⅱ段生殖毒性試驗(yàn)試驗(yàn)名稱：敏感期給藥的生殖毒性試驗(yàn)或致畸敏感期生殖毒性試驗(yàn)，胚體—胎體毒性實(shí)驗(yàn)，致畸試驗(yàn)研究目的：評(píng)價(jià)母體自胚泡著床到硬腭閉合期間接觸受試物對(duì)妊娠雌體和胚體—胎體發(fā)育的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：通常兩種，一種嚙齒類，首選大鼠，另一種非嚙齒類，最好是家兔。建議每組16～20(窩)給藥時(shí)間：大鼠、小鼠孕6～15天，家兔孕6～18天3.Ⅲ段生殖毒性試驗(yàn)試驗(yàn)名稱：妊娠后期和哺乳期給藥的生殖毒性試驗(yàn)，出生前和出生后發(fā)育毒性試驗(yàn)，圍生期生殖毒性試驗(yàn)研究目的：評(píng)價(jià)母體自著床至斷乳期間接觸化學(xué)毒物對(duì)妊娠／哺乳母體、孕體及子代發(fā)育直至性成熟的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：至少1種，首選大鼠。每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)足以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行有意義的解釋，建議每組16～20(窩)給藥時(shí)間：雌性從著床到哺乳期結(jié)束，大鼠孕15天至產(chǎn)后28天三段生殖毒性試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)藥物的生殖發(fā)育毒性；一代和多代生殖毒性試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)食品添加劑、農(nóng)藥及其他化學(xué)物。管理毒理學(xué)一．管理毒理學(xué)：是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分，是將毒理學(xué)研究成果應(yīng)用于外源化學(xué)物質(zhì)危害管理的應(yīng)用科學(xué)。二．對(duì)化學(xué)物進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度評(píng)定是毒理學(xué)最重要的任務(wù)。三．良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范：是優(yōu)良實(shí)驗(yàn)研究規(guī)范的簡(jiǎn)稱，是針對(duì)藥品、食品添加劑、農(nóng)藥、化妝品及其他醫(yī)用物品的毒性評(píng)價(jià)制訂的管理法規(guī)。根據(jù)國(guó)際慣例，GLP專指毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)的管理。四．GLP的要點(diǎn)1.機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人要全面履行職責(zé)；2.工作人員必須通過(guò)相應(yīng)的意識(shí)教育和技能培訓(xùn)；3.建筑和設(shè)備、儀器必須正常維護(hù)，良好運(yùn)轉(zhuǎn)；4.實(shí)驗(yàn)必須有明確的方案、計(jì)劃、程序、規(guī)范；5.實(shí)驗(yàn)必須按書面指令進(jìn)行：全部數(shù)據(jù)應(yīng)有完好的記錄和檔案；6.終結(jié)報(bào)告必須準(zhǔn)確反映和記錄所采用的方法和全部數(shù)據(jù)；7.獨(dú)立和全過(guò)程的質(zhì)量保證。五．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）種類受試物及對(duì)照物管理；設(shè)施內(nèi)的儀器或設(shè)備的檢修、維修；動(dòng)物飼養(yǎng)設(shè)施的完善；試驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)及管理；試驗(yàn)動(dòng)物一般體征的觀察；試驗(yàn)動(dòng)物操作、檢查、測(cè)試及分析；瀕死及死亡動(dòng)物的處理；動(dòng)物的解剖及尸體的解剖檢驗(yàn)；標(biāo)本的采集及識(shí)別；組織病理學(xué)檢查；原始數(shù)據(jù)的管理；質(zhì)量保證部門的任務(wù)；試驗(yàn)就業(yè)人員的健康檢查；其他必要的事項(xiàng)。六．毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的作用1）參與有關(guān)法律、法規(guī)的制訂，提供技術(shù)支持和技術(shù)咨詢；2）在現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)中，提出基于健康和環(huán)境原因需優(yōu)先管理的化學(xué)品；3）對(duì)化學(xué)品分類、分級(jí)、標(biāo)簽管理提供技術(shù)咨詢和技術(shù)支持；4）在對(duì)優(yōu)先化學(xué)品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)制訂中，通過(guò)進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)、人體研究和流行病學(xué)調(diào)查等研究，闡明其對(duì)人體健康的影響，確定劑量-反應(yīng)關(guān)系，在制訂安全限值中起關(guān)鍵性作用；5）對(duì)新化學(xué)物質(zhì)和新產(chǎn)品根據(jù)有關(guān)法規(guī)、規(guī)范進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)，并參與其專業(yè)技術(shù)評(píng)審；6）對(duì)重要的環(huán)境污染物和化學(xué)品進(jìn)行健康危險(xiǎn)度評(píng)定；7）參與化學(xué)事故的應(yīng)急救援。七．安全性評(píng)價(jià)：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。安全性評(píng)價(jià)常用于：暴露可能是受控制的情形中新化學(xué)物或新產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用許可和管理毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容（一）毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作（二）對(duì)新化學(xué)物毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目（三）人群暴露資料九．對(duì)新化學(xué)物毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目（看分值答題P247）1.急性毒性試驗(yàn)主要是測(cè)定LD50、LC50或其近似值，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官，并對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)。2.局部毒性試驗(yàn)有可能與皮膚、眼、黏膜接觸的化學(xué)物還要求進(jìn)行皮膚、黏膜刺激實(shí)驗(yàn)、皮膚致敏試驗(yàn)、皮膚光毒和光變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)3.重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)了解受試物與機(jī)體多次暴露后可能造成的潛在危害。一般為14天或28天重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)4.遺傳毒性試驗(yàn)包括原核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、真核細(xì)胞基因突變和染色體畸變