腸道菌群與血管性癡呆的相關(guān)性研究

腸道菌群與血管性癡呆的相關(guān)性研究〔〕:

摘要：腸道菌群是人體安康與疾病轉(zhuǎn)換過程中的重要因素,在宿主營養(yǎng)代謝、藥物代謝、維持腸黏膜屏障構(gòu)造完好、免疫調(diào)節(jié)、抵御病原體感染等方面發(fā)揮重要作用。腸道菌群通過內(nèi)分泌系統(tǒng)、炎癥-免疫系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)對大腦產(chǎn)生影響，這種腸道和大腦之間的雙向通信稱為腦-腸軸。腸道微生物群的變化通過炎癥-免疫機(jī)制作用于中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致大腦功能改變，從而參與了多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。本文將討論腸道微生物群與血管性癡呆的相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：血管性癡呆；腸道菌群；腦腸軸

本文引用格式：徐夢,許奔奔,孟新玲.腸道菌群與血管性癡呆的相關(guān)性研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,6(92):121-122.

0引言

血管性癡呆(vasculardementia，VaD)是腦血管疾病引起的大腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征，是一種慢性進(jìn)展性疾病。VaD患者以理解才能遲鈍、記憶力減退、精神情緒異常等認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)【1】。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國發(fā)病率約為1.1%-3%，成為危害中老年人群身心安康的主要重要疾病之一【2】。

1腸道菌群

人類胃腸道中的微生物組是最大的微生物庫，是目前細(xì)菌密度最高的微生物生態(tài)系統(tǒng),其中擬桿菌門〔約48%〕和厚壁菌門〔約51%〕是腸道中兩種主要的細(xì)菌門屬，其余約1%的微生物包括梭桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和真菌、病毒和其他共生微生物【3】。腸道菌群具有保護(hù)性功能、構(gòu)造性功能及代謝性功能，參與人體的生長發(fā)育【4】。

腸道菌群參與人體的生長發(fā)育，合成必需的營養(yǎng)物質(zhì)，如維生素、必需氨基酸，并參與糖類及蛋白質(zhì)代謝、促進(jìn)礦物元素吸收、參與腸道屏障構(gòu)成。假設(shè)發(fā)生菌群微生態(tài)失調(diào)，可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等，這些疾病又是缺血性卒中相關(guān)的危險(xiǎn)因素，因此腸道菌群在缺血性卒中的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[5-6]。

2VaD與腸道菌群

2.1VaD與缺血性卒中

VaD的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為VaD與腦血管病變引起的缺血、缺氧誘發(fā)的炎性因子損傷神經(jīng)細(xì)胞[7-8]及氧化應(yīng)激相關(guān)[9]。VaD與腦血管疾病之間具有相關(guān)性，發(fā)生于腦血管病后的三個(gè)月。腦血管病變的常見的是缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中發(fā)病率高于出血性卒中，占卒中總數(shù)的60%-70%，出血性卒中死亡率較缺血性卒中高。因此缺血性卒中所致的VaD相對具有研究意義。

2.2缺血性卒中與腸道菌群

缺血性卒中重要的發(fā)病機(jī)制是血小板活化、聚集和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，其根據(jù)改進(jìn)TOSAT分為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成、心源性腦栓塞、小血管病變、不明原因的腦卒中、其他明確病因的腦卒中等五種亞型。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與其產(chǎn)物直接參與血小板活性的激活及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[10-12]，并且腸道菌群可以導(dǎo)致缺血性卒中的危險(xiǎn)因素發(fā)生開展，因此腸道菌群和缺血性卒中的發(fā)生嚴(yán)密相關(guān)。

目前認(rèn)為腸道菌群通過三條途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生開展[9,13]。第一：細(xì)菌感染激活炎癥-免疫系統(tǒng)，通過巨噬細(xì)胞表達(dá)的Toll樣受體進(jìn)一步導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的增加，加速粥樣斑塊的進(jìn)展蔓延，并導(dǎo)致易損斑塊的形成；第二：腸道菌群代謝的膽固醇和脂肪可以影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成；第三：腸道菌群的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(TMAO)通過激活血小板活性,促進(jìn)粥樣斑塊形成。美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心Hazen教授團(tuán)隊(duì)的研究說明了TMAO影響動(dòng)粥形成的機(jī)制，以及在動(dòng)粥相關(guān)疾病中的作用[14-15]。此外,Hazen教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌依賴性TMAO，增加血小板的高敏性和血栓風(fēng)險(xiǎn)[16]。

有研究發(fā)現(xiàn)[17]大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者腸道菌群發(fā)生顯著紊亂并且患者腸道菌群的紊亂程度與卒中的嚴(yán)重程度有關(guān)；并且大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者腸道中的時(shí)機(jī)致病菌，如腸桿菌、巨型球菌、脫硫弧菌及顫桿菌克等顯著增加；而常駐菌或有益菌，如擬桿菌、普氏菌及柔嫩梭菌等顯著減少。Yamashiro等[18]通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)缺血性卒中與奇異菌屬和瘤胃乳酸桿菌的增加及沙克乳酸桿菌的減少相關(guān)，患者腸道菌群紊亂與宿主的代謝及炎癥程度有關(guān)。Benakis等[19]研究顯示，在fMCAo模型中，以抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)，可以減少腦梗死體積及改善神經(jīng)功能缺損病癥。該研究從炎癥-免疫機(jī)制上證實(shí)了腸道菌群在卒中腦損傷中的重要作用，提醒了"微生物-腸-腦軸";。

"微生物-腸-腦軸";的提出是研究腸道菌群與卒中后并發(fā)癥相關(guān)性的前提假設(shè)[20]。卒中發(fā)生后，腸道菌群從胃腸道轉(zhuǎn)移到胃腸道以外的器官，卒中的應(yīng)激狀態(tài)能促進(jìn)腸道菌群由消化道轉(zhuǎn)移至血液，從而誘發(fā)炎癥-免疫反響[21]。炎癥-免疫反響已被證實(shí)是腦缺血損傷發(fā)活力制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[22]。有研究證實(shí)，嚴(yán)重的腦梗死發(fā)生后會改變菌群分布，進(jìn)而導(dǎo)致卒中后人體穩(wěn)態(tài)失調(diào)并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，并且腦卒中后糞菌移植可以顯著改善卒中預(yù)后[23]。綜上所述，腸道菌群在卒中的發(fā)生開展過程中有重要作用，并且腸道菌群在腦卒中預(yù)后有重要作用，為腦卒中的預(yù)后提供了新的治療靶點(diǎn)[24]。

2.3VaD與腸道菌群

VaD發(fā)生于卒中后三個(gè)月，是卒中并發(fā)癥的一種，卒中后腸道菌群由消化道轉(zhuǎn)移至血液，激活炎癥-免疫反響。腸道菌群的代謝產(chǎn)物具有內(nèi)毒素作用的脂多糖〔LPS〕進(jìn)入血液，引發(fā)外周的免疫激活和炎癥反響。病理狀態(tài)下，改變血腦屏障的通透性，各種炎癥因子進(jìn)入中樞，將炎癥信號傳到中樞，通過NF-kappa;B通路等激活膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生中樞神經(jīng)炎癥，破壞中樞神經(jīng)細(xì)胞，使宿主的認(rèn)知功能、精神行為發(fā)生異常。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用LPS腹腔注射，可以觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)明顯的炎癥反響[25]及動(dòng)物小鼠精神行為異常，說明由LPS等細(xì)菌產(chǎn)物造成的炎癥反響，可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促使小鼠認(rèn)知功能、精神行為的改變。阻斷Toll樣受體在慢性溫和應(yīng)激所致中樞炎癥和精神行為異常的實(shí)驗(yàn)中，能觀察到炎癥反響和動(dòng)物精神行為的改善[26]?？梢园l(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物與VaD的具有相關(guān)性。

王新等[27-31]發(fā)現(xiàn)VaD患者較安康對照組幽門螺旋桿菌陽性率高，血同型半胱胺酸及IL-alpha;、IL-1beta;、IL-6、IL-8等炎性因子均偏高；可以發(fā)現(xiàn)VaD的發(fā)生開展與幽門螺旋桿菌感染具有相關(guān)性。趙玉武、徐玉振等[32]研究發(fā)現(xiàn)感染幽門螺旋桿菌的VaD患者，其IL-alpha;、IL-1beta;、IL-6、IL-8炎癥因子均較未感染幽門螺旋桿菌的VaD患者高，得出結(jié)論幽門螺旋桿菌感染可以加重VaD患者的認(rèn)知功能障礙。

3VD的中醫(yī)理論

血管性癡呆為腦梗死疾病常見嚴(yán)重并發(fā)癥，對患者造成的危害性非常大，形成后，患者腦本質(zhì)產(chǎn)生損傷，智力產(chǎn)生進(jìn)展性衰退；在中醫(yī)學(xué)上，該疾病屬于"呆病";、"文癡";、"郁癥";、"癲癥";、"健忘";等范疇，其病位在腦，腦為髓海，神機(jī)之用，元神之府，腦賴髓之充養(yǎng)，腦功能正常發(fā)揮有賴于髓海充盈。人至暮年，陰氣自半，腎精缺乏，髓無所生，髓?？仗摚铚p腦消，神機(jī)失用，發(fā)為癡呆。?靈樞-經(jīng)脈?云："人始生，先成精，精成而后腦髓生。";這說明大腦精神活動(dòng)和功能的正常發(fā)揮有賴于腎中精氣的充盈。

腦者乃清靈之府，邪濁易于進(jìn)犯，假設(shè)瘀血痰濁蒙蔽清竅、阻滯腦絡(luò)，神機(jī)失用，那么易發(fā)本病，故本病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以瘀血、痰濁蒙蔽清竅、阻滯腦絡(luò)為標(biāo)，腎精虧虛、髓海失養(yǎng)為本，痰瘀互結(jié)，久滯不化，釀毒損髓，那么損壞腦絡(luò)。故治療宜補(bǔ)腎填髓、開竅豁痰。祛瘀、豁痰、開竅以清邪濁，以通清明;填髓、補(bǔ)腎那么腎精充盈，腦髓得養(yǎng)，元神乃化。

4總結(jié)

目前血管性癡呆的治療藥物主要為膽堿酯酶抑制劑、改善腦部微循環(huán)、擴(kuò)血管藥、鈣拮抗劑等，但臨床效果不夠理想。通過對腦腸軸的認(rèn)識，將血管性癡呆與腸道菌群相聯(lián)絡(luò)，可以將腸道菌群作為新的治療靶點(diǎn)，預(yù)防腦卒中并且改善腦卒中后并發(fā)癥的發(fā)生及演變。益生菌具有良好的抗炎癥作用，可以糾正免疫失衡，降低促炎癥細(xì)胞因子程度，減少腸道菌群的代謝產(chǎn)物L(fēng)PS的產(chǎn)生及減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。

中醫(yī)治療除標(biāo)、本同治外，還可以減輕炎癥反響及進(jìn)步機(jī)體免疫力為目的，治療血管性癡呆。例如，竇金金，陳紅影，劉莉等[33]使用加減黃連溫膽湯降低VaD的炎癥反響，進(jìn)而改善VaD的記憶障礙及海馬組織病理變化。

目前尚無VaD與腸道菌群的相關(guān)研究，對于VaD腸道菌群豐度尚不明確，但腦卒中與腸道菌群的研究目前處于起步階段，血管性癡呆于卒中后發(fā)病，并且腸道菌群參與缺血腦卒中的發(fā)生及血管性癡呆的形成，因此腦卒中患者腸道菌群豐度可能與血管性癡呆具有相似性，為VaD腸道菌群豐度提供研究根底，并為預(yù)防VaD的發(fā)生及控制其開展提供新的治療靶點(diǎn)。

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