生化行業(yè)應用及其解決方案

生化行業(yè)應用及其解決方案中國，2006生化行業(yè)應用及其解決方案中國，20061制藥工業(yè)*API=ActivePharmaceuticalIngredient生產(chǎn)成藥銷售機構研究開發(fā)生物技術化學合成生物萃取直接從生物中抽提如植物，血漿等化學合成領域

API*生產(chǎn)生物領域

API*生產(chǎn)生產(chǎn)活性醫(yī)藥中間體(API)1制藥工業(yè)*API=ActivePharmaceuti2通過在線檢測可以幫助您…提高產(chǎn)出率優(yōu)化生長環(huán)境節(jié)約生產(chǎn)成本加快新藥上市速度獲得認證梅特勒-托利多與制藥工業(yè)2通過在線檢測可以幫助您…提高產(chǎn)出率梅特勒-托利多與制藥工3

應用培養(yǎng)基和緩沖液制備水制備/CIP系統(tǒng)種子罐發(fā)酵罐過濾,離心色層分離環(huán)境和過程要求pH,DO,CO2,電導率,濁度高溫消毒&衛(wèi)生型設計FDA,USP…要求發(fā)酵周期較長類型根據(jù)來源分類

細菌/動物細胞/酵母/真菌

轉基因動物/昆蟲細胞/血液生物制藥簡介3應用培養(yǎng)基和緩沖液制備環(huán)境和過程要求pH4細菌動物細胞酵母真菌轉基因動物血液制品發(fā)酵領域4細菌動物細胞酵母真菌轉基因動物血液制品發(fā)酵領域5來源典型最終產(chǎn)物大腸桿菌重組激素干擾素胰導素抗腫瘤或壞疽因子典型上游工程反應釜發(fā)酵半連續(xù)或全連續(xù)發(fā)酵模式典型下游工程特殊蛋白分離離心/過濾超濾色層分離離子交換主要生產(chǎn)廠家Sanofi-AventisRocheNovartisSchering-PloughLilly微生物發(fā)酵技術5來源典型最終產(chǎn)物大腸桿菌重組激素典型上游工程反應釜發(fā)酵典型6來源典型最終產(chǎn)物CHO細胞動物細胞(CHO,BHK)單克隆抗體重組激素生長因子典型上游工程菌種制備及小試種子罐培養(yǎng)及中試大罐發(fā)酵生產(chǎn)–

數(shù)周典型下游工程離心/過濾超率色層分離主要生產(chǎn)廠家BoehringerIngelheimWyethSeronoGenentechAmgen動物細胞培養(yǎng)6來源典型最終產(chǎn)物CHO細胞動物細胞(CHO,BHK)7來源典型最終產(chǎn)物S.cerevisiae酵母藥用蛋白重組生產(chǎn)胰島素(Novolog)疫苗(rHBsAg)水蛭素典型上游工程反應釜發(fā)酵典型下游工程離心過濾色層分離主要生產(chǎn)廠家NovoNordiskMerckGSKSanofi-Aventis酵母發(fā)酵7來源典型最終產(chǎn)物S.cerevisiae酵母胰島素(N8來源典型最終產(chǎn)物AspergillusnigerAspergillusterreus降膽固醇類藥典型上游工程反應釜發(fā)酵

最長周期10天典型下游工程

離心

過濾

色層分離主要生產(chǎn)廠家MerckSchering-Plough真菌培養(yǎng)8來源典型最終產(chǎn)物Aspergillusniger降膽固醇9來源典型最終產(chǎn)物轉基因動物(綿羊，山羊)

轉基因植物羊胎素(山羊)生長激素(兔子)典型上游工程獸奶采集活體采集典型的下游工程酸化防水交感色層分離免疫親和色層分離主要生產(chǎn)廠家GTCBiotherapeuticsPPLTherapeuticsCentocor轉基因動物或植物9來源典型最終產(chǎn)物轉基因動物(綿羊，山羊)

轉基因植物羊胎10來源典型最終產(chǎn)物蠶蠶病毒/細胞Autographacalifornia病毒粘蟲病毒細胞獸用疫苗典型上游工程昆蟲培養(yǎng)活體細胞培養(yǎng)典型下游工程酸抽提中和凈化色層分離凝膠過濾主要生產(chǎn)廠家BayerVirbacIntervet昆蟲細胞培養(yǎng)10來源典型最終產(chǎn)物蠶蠶病毒/細胞獸用疫苗典型上游工程昆蟲培11來源典型最終產(chǎn)物動物或人類血液(捐贈)免疫球蛋白血清蛋白典型上游工程血漿/血清分離典型下游工程在低溫條件下利用酒精分離主要生產(chǎn)廠家BayerBaxterCSLOctapharma血液制品11來源典型最終產(chǎn)物動物或人類血液免疫球蛋白典型上游工程血漿12Example:traditionalmammaliancellGMPprocess測量參數(shù)水制備CIP

系統(tǒng)培養(yǎng)基制備.發(fā)酵罐種子罐色層分離y

過慮

超濾過慮離心結晶緩沖罐制備水制備CIP系統(tǒng)培養(yǎng)基制備種子罐生產(chǎn)發(fā)酵罐緩沖液制備過慮色層分離上游工程下游工程制備過程濁度pHpHpH電導率電導率濁度電導率pH濁度濁度DODODOpH濁度CO2pH12Example:traditionalmammali13過程步驟發(fā)酵補料制備高溫滅菌等因素會讓發(fā)酵液的成份變得復雜為什么要測量pH?pH

直接影響到微生物的生長良好的pH控制可以減少培養(yǎng)基酸堿中和所需補料的投入量發(fā)酵罐內(nèi)加入酸/堿的量培養(yǎng)基制備過程中的pH控制auxupdown13過程步驟發(fā)酵補料制備為什么要測量pH?pH直14pH電極護套變送器InPro3253InFit761-25BTpH2100EM700梅特勒-托利多解決方案auxupdown14pH電極護套變送器InPr15應用

發(fā)酵過程中的pH控制發(fā)酵過程中的溶氧控制典型條件&要求小到中型發(fā)酵罐高溫消毒FDA認證罐批過程

INGOLD解決方案可高溫消毒的pH和溶氧電極衛(wèi)生型設計的電極和護套頂插或斜插一臺變送器可同時測量pH和溶氧種子放大罐15應用發(fā)酵過程中的pH控制典型條件&16過程步驟在培養(yǎng)基內(nèi)接種，進行放大培養(yǎng)為什么要測量pH?正確的pH可以為細胞生長提供最優(yōu)化的環(huán)境不正確的pH值可影響細胞的新陳代謝為什么要測量溶氧?好氧微生物的新陳代謝需要氧氣正確的pH和溶氧控制可提高微生物生長密度和產(chǎn)率長頸瓶內(nèi)放大小罐種子放大罐中的pH和溶氧控制auxupdown16過程步驟在培養(yǎng)基內(nèi)接種，進行放大培養(yǎng)為什么要17pH電極護套變送器InPro3253InFit761-25BTpH2100eM700溶氧電極InPro6800DO4100e或INGOLD解決方案auxupdown17pH電極護套變送器InPro325318應用發(fā)酵過程中的pH控制發(fā)酵過程中的溶氧控制發(fā)酵過程中的CO2控制發(fā)酵過程中的濁度控制典型條件&要求

大中型發(fā)酵罐

原位消毒

不同種的發(fā)酵方式FDA要求

有些種類的發(fā)酵周期長

INGOLD解決方案

可高溫消毒的傳感器

固定或伸縮型護套

衛(wèi)生型設計

帶21CFRPart11協(xié)議的變送器發(fā)酵生產(chǎn)中的應用auxupdown18應用發(fā)酵過程中的pH控制典型條件&要求大中型發(fā)19批次模式的典型過程密閉系統(tǒng)培養(yǎng)基組分，生物量，代謝物的濃度不斷發(fā)生變化在發(fā)酵期間，除了通氧，消泡劑，及加入酸和堿調(diào)整pH外，不加如任何物質(zhì)生長速率可以用濁度來監(jiān)控通過CO2

的檢測可控制毒素的水平批次發(fā)酵酸堿pHDOTRBCO2空氣auxupdown19批次模式的典型過程密閉系統(tǒng)批次發(fā)酵酸堿pHDOTRBCO20批次添加模式典型過程在發(fā)酵過程中添加營養(yǎng)物質(zhì)在發(fā)酵初期只加入少量的營養(yǎng)物質(zhì)此類發(fā)酵模式與批次模式比較可獲得較高的細胞密度和產(chǎn)率酸堿pHDOTRBCO2空氣營養(yǎng)物半連續(xù)模式?批次添加模式auxupdown20批次添加模式典型過程在發(fā)酵過程中添加營養(yǎng)物質(zhì)酸堿pHDO21恒化器的典型過程敞開系統(tǒng)連續(xù)加入經(jīng)滅菌后的營養(yǎng)物質(zhì)，同時移去相應量的產(chǎn)物在平衡狀態(tài)下，通過調(diào)節(jié)培養(yǎng)基的濃度來控制細胞的生長酸堿pHDOTRBCO2空氣滅菌后的培養(yǎng)基連續(xù)產(chǎn)物恒化器?連續(xù)模式auxupdown21恒化器的典型過程敞開系統(tǒng)酸堿pHDOTRBCO2空氣滅菌22濁度控制法的典型過程敞開系統(tǒng)連續(xù)加入經(jīng)滅菌后的營養(yǎng)物質(zhì)，同時移去相應量的產(chǎn)物在平衡狀態(tài)下，通過濁度測量菌體濃度使細胞生長處于穩(wěn)定狀態(tài)通過濁度信號來調(diào)節(jié)加入的營養(yǎng)物的量酸堿pHDOTRBCO2空氣滅菌后的培養(yǎng)基連續(xù)產(chǎn)物連續(xù)模式?濁度控制法auxupdown22濁度控制法的典型過程敞開系統(tǒng)酸堿pHDOTRBCO223過程步驟

微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物為什么要控制pH?

pH影響酶的活性pH

影響微生物的特性和新陳代謝其它過程參數(shù)

酸的形成控制功能

加入酸或堿

加入營養(yǎng)物(恒化器模式)最佳生長狀態(tài)–

高的產(chǎn)率-減少酸/堿加入量pH最大生長速率5678細菌動物細胞典型pH值:細菌 pH7.0–7.2酵母pH5.0

動物細胞pH7.2–7.4發(fā)酵生產(chǎn)過程中的pH控制auxupdown23過程步驟微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物為什么要控制p24不同種類的pH電極凝膠電解質(zhì)電極液體電解質(zhì)電極傳統(tǒng)型低維護型最高的精度傳統(tǒng)型，并可添加不同種類的電解液很長的壽命廣泛的應用預加壓凝膠電解質(zhì)保持測量時隔膜的暢通維護量低，使用壽命長可高溫消毒及滅菌預加壓液體電解質(zhì)電極低維護，高性能型預加壓KCL電解液電極衛(wèi)生型設計證書維護量低，使用壽命長可高溫消毒或滅菌生物適應性證書專利的液接部位設計適用于發(fā)酵工業(yè)的pH電極

24不同種類的pH電極凝膠電解質(zhì)電極液體電解質(zhì)電極傳統(tǒng)型低維25可正對不同的使用等級來設置菜單組結構，每個等級可獨立進行編程設置電子識別標志對每個使用者進行身份確認將校正和調(diào)整的操作記錄在不可更改的日志文件中采用了求和校驗的數(shù)據(jù)記錄方式，避免人為干預支持

FDACFR21Part11的變送器25可正對不同的使用等級來設置菜單組結構，每個等級可獨立進行26

過程步驟

微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物最優(yōu)化的生長環(huán)境–

減少空氣壓縮機的能耗

–

提高產(chǎn)率為什么要進行溶氧控制

?為微生物呼吸提供足夠的氧氣其它過程參數(shù)氧傳送速率控制功能改變空氣流量改變攪拌速度改變氣體組份改變壓力大腸桿菌生長與溶氧關系DO控制auxupdown26過程步驟微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物最優(yōu)化的生長27DO傳感器護套變送器InFit761-25BTM700InTrac797eInPro6800DO4100e梅特勒-托利多應用于發(fā)酵的溶氧系統(tǒng)auxupdown27DO傳感器護套變送器InFit761-25BTM28快速簡單的膜及內(nèi)電極體更換，節(jié)省了時間和成本InPro6800溶氧電極28快速簡單的膜及內(nèi)電極體更換，節(jié)省了時間和成本InPro629過程步驟發(fā)酵過程微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物通過濁度的控制使細胞的生長環(huán)境達到最優(yōu)化從而提高產(chǎn)率為什么要進行濁度控制?

獲得細胞濃度的連續(xù)信息無需通過取樣

其他過程參數(shù)

細胞密度,生物量,光密度控制功能

在濁度控制發(fā)酵模式中調(diào)整加入的營養(yǎng)物的量指示發(fā)酵終點指示異常情況于光密度測量比較有很好的相關性濁度控制auxupdown29過程步驟通過濁度的控制使細胞的生長環(huán)境達到最優(yōu)化從而提30通過優(yōu)化每罐批的生產(chǎn)提高產(chǎn)量實時的菌體濃度檢測可以降低罐次風險通過優(yōu)化和精確營養(yǎng)物的加入降低成本減少取樣分析的成本大罐發(fā)酵生產(chǎn)濁度測量的益處AuxUpstreamDownstream在線濁度的檢測可以幫助我們。。。降低成本提高質(zhì)量增加產(chǎn)出30通過優(yōu)化每罐批的生產(chǎn)提高產(chǎn)量實時的菌體濃度檢測可以降低罐31Trb8300與InPro8100或InPro8200傳感器CaliCap校準工具濁度加長光纜(如必要)

變送器Trb8300CaliCapInPro8100

(最大至

250g/l)InPro8200/S/Kalrez-FDA(最大至30g/l)應用于生物量檢測的濁度系統(tǒng)31Trb8300與InPro8100或InPr32過程步驟

發(fā)酵過程微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物為什么要進行CO2

的控制?

檢測CO2的濃度提供正確的新陳代謝環(huán)境其它過程參數(shù)

呼吸熵控制功能

氣體組份攪拌速度動物細胞培養(yǎng)基

InPro5000與血氣分析儀比較CO2

的控制auxupdown

在最優(yōu)化的環(huán)境內(nèi)細胞的產(chǎn)能最大32過程步驟發(fā)酵過程為什么要進行CO2的控制?檢測33CO2完整的傳感器膜套膜CO2

內(nèi)電極體梅特勒-托利多CO2

測量系統(tǒng)33CO2完整的傳感器膜套膜CO2梅特勒-托利多CO2測34CO2CO2測量介質(zhì)電解液HCO3-CO2+H20HCO3-+H+pH變送器pCO2=f(pH)膜電解液中的CO2

濃度改變pH值電極測量原理34CO2CO2測量介質(zhì)電解液HCO3-CO2+H235研發(fā)了解新城代謝過程優(yōu)化生長條件生物量數(shù)據(jù)采集中試生物量數(shù)據(jù)進一步采集反應終止的數(shù)據(jù)縮短開發(fā)周期，加快上市速度生產(chǎn)在長時間的發(fā)酵中優(yōu)化生產(chǎn)提高30%產(chǎn)率及時發(fā)現(xiàn)CO2

的反常狀態(tài)(如細胞死亡率增大.)在中試的基礎上改進CO2策略細胞發(fā)酵中在線測量CO2

的益處35研發(fā)中試生產(chǎn)細胞發(fā)酵中在線測量CO2的益處36益處:高產(chǎn)率,有30%的增長降低細胞死亡率動物細胞過程不僅僅….滿足菌體細胞正常生長所需的氧量……而且發(fā)酵液中二氧化碳的含量不低于臨界值CO2

測量是為了…..優(yōu)化生長環(huán)境更好的了解動物細胞尋找適宜的反應終點改進CO2

控制策略及時反應lCO2

濃度異常，防止生長受阻減少由于CO2

濃度過高會抑制菌體細胞生長甚至變異生長的機會從小試到大生產(chǎn)的過程，縮短新品上市時間In-LineCO2

–

小結36益處:動物細胞過程不僅僅….CO2測量是為了…..37產(chǎn)物的分離及純化TRBTRBpHpHpHTRBTRBTRBTRB下游工程例如:tPA的純化過程(棉血漿酶原催化劑)通過重組大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)auxupdown37產(chǎn)物的分離及純化TRBTRBpHpHpHTRBTRBTR38應用離心過濾中濁度的控制緩沖液制備中pH和電導的調(diào)整結晶典型條件無菌環(huán)境,CIP+SIP潔凈車間Ingold解決方案符合衛(wèi)生型設計的電極滿足不同安裝方式的護套下游工程應用AuxUpstreamDownstream38應用離心過濾中濁度的控制典型條件無菌環(huán)境,CIP+39過程步驟檢測給料、中間和濃縮過程的離心分離為什么要測量濁度?給料:根據(jù)負荷控制流量和轉速

中間:監(jiān)測分離狀態(tài)并啟動排污周期

濃縮:控制質(zhì)量和產(chǎn)率.濁度在下游工程中的應用AuxUpstreamDownstream 提高分離效率，防止產(chǎn)品流失39過程步驟檢測給料、中間和濃縮過程的離心分離為什么要測量濁40InPro8400

Trb8300/FW用于離心分離的濁度控制AuxUpstreamDownstream濁度電極變送器40InPro8400Trb8300/FW用于離心分離41前散色光測量技術Trb8300F/InPro8400前散色光測量技術濁度比率測量技術可以補償不同色度的麥汁所產(chǎn)生的色差，以及燈源的老化和視窗污垢引起的偏差。41前散色光測量技術Trb8300F/InPro842

過程步驟用于套色分離的緩沖液的制備

為什么要測量pH?在套色分離過程中，蛋白質(zhì)和縮氨酸的純化pH非常關鍵離子交換

正確的控制緩沖液的pH可以獲得好的重復性并精確的進行蛋白質(zhì)的分離緩沖液制備中的pH調(diào)節(jié)auxupdown42過程步驟用于套色分離的緩沖液的制備

為什么要測量43

pH電極護套變送器InPro3253InFit761-25BTpH2100EM700緩沖液制備中的pH測量系統(tǒng)auxupdown43pH電極護套變送器InPro3253InFit744過程步驟通過超濾來分離蛋白質(zhì)和縮氨酸為什么要進行濁度的測量?通過檢測樣品入口的顆粒物含量及濃度來調(diào)節(jié)加入的樣品量監(jiān)控整個超濾過程，提高產(chǎn)率密里博的超濾系統(tǒng)超濾過程中的濁度測量auxupdown44過程步驟通過超濾來分離蛋白質(zhì)和縮氨酸為什么要進行濁度的測45變送器8300/FW

傳感器InPro8400傳感器InPro8400變送器

Trb8300/FW用于超濾的濁度系統(tǒng)45變送器8300/FW傳感器變送器用于超濾的濁度系統(tǒng)46過程步驟晶體的純化為什么進行濁度控制?控制濁度獲得均勻的晶體形狀縮短過濾和洗滌周期在結晶過程中進行濁度的控制，可以提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)率過濾性差的晶體通過控制后獲得的均勻的晶體結晶過程中的濁度控制auxupdown46過程步驟晶體的純化為什么進行濁度控制?控制濁度獲得均勻47Trb8300和InPro8100或InPro8200CaliCap校準工具光纜加長線(如有必要) 變送器Trb8300CaliCapInPro8100

(最大至

250g/l)InPro8200/S/Kalrez-FDA(最大至

30g/l)應用于結晶過程的濁度系統(tǒng)47Trb8300和InPro8100或InPr48制藥工業(yè)*API=ActivePharmaceuticalIngredient生產(chǎn)活性醫(yī)藥中間體(API)生產(chǎn)成藥銷售機構研究開發(fā)生物技術化學合成直接從生物中抽提如植物，血漿等化學合成領域

API*生產(chǎn)生物領域

API*生產(chǎn)48制藥工業(yè)*API=ActivePharmaceut49應用在冷卻容器中用酒精分離蛋白質(zhì)過程的pH控制典型條件&要求低溫高蛋白質(zhì)含量高酒精含量衛(wèi)生環(huán)境要求CIP/SIPINGOLD解決方案適用于低溫檢測的pH電極在含蛋白質(zhì)介質(zhì)中無隔膜堵塞適用酒精測量符合衛(wèi)生要求的護套血漿分離AuxUpstreamDownstream49應用在冷卻容器中用酒精分離蛋白質(zhì)過程的pH控制典型條件50InPro3251

LOT玻璃電極溫度:-25to+80°CInFit761-25BTpH2100eM700用于血漿分離的解決方案AuxUpstreamDownstreampH電極護套變送器50InPro3251

LOT玻璃電極溫度:-25t51分餾是通過物理和化學過程將蛋白質(zhì)從血漿中分離出來，溫度、酒精濃度和pH的變化直接影響蛋白質(zhì)的溶解性。endotoxinremovalseesep.slide血漿分離

-CohnProcess組分V白蛋白pH7.38%EtOH-3°CpH6.825%EtOH-5°CpH5.940%EtOH-5°CpH4.840%EtOH-5°CpH5.1pH7.325%EtOH-6.5°C血漿組分I

纖維原蛋白組分IV組分III組分IIγ－球蛋白

AuxUpstreamDownstream8%EtOH-5°C51分餾是通過物理和化學過程將蛋白質(zhì)從血漿中分離出來，溫度、52fractionVpaste8-10%白蛋白10%EtOHWFI醋酸納醋酸pH5.2Cond.1.40mS鹽析法凝膠過濾離子交換法色層分離1.7%白蛋白典型的下游過程pHCOND從白蛋白中除去內(nèi)毒素和乙醇AuxUpstreamDownstream使用離子交換法提取，蛋白質(zhì)必須在pH5.2，電導1.40mS的條件下可以更有效的去除內(nèi)毒素。52fractionVpasteWFI醋酸納醋酸pH553放大放大從研發(fā)到規(guī)模生產(chǎn)研發(fā)小試(mg)上喲下游臨床試驗中試(g)大生產(chǎn)

(100g–kg)批量生產(chǎn)貫穿于整個過程的一致性測量技術，有效的支持及快速的市場化進程上喲下游上喲下游53放大放大從研發(fā)到規(guī)模生產(chǎn)研發(fā)小試(mg)上喲下游臨床試驗謝謝！謝謝！壽浙瘇窈牒黇枳溜婏査慾姲罉境竟慍砒嘆趄淡踨榧婍憟綅嬼昁忱著嗞嵀螉鵂婐殮漁煙椘氀丕印潛猍兮旵駏穡呴硿畮炅勚鴏怰庝鳫謦膠侍蠉州眪鸖搄煲斂洧呭恉研娀蓢俯脌稜糘梏鮾坖熥惞丟飀煾攅鯽驅(qū)鞻禴甊郒悧雯茱這黖薘栵鮜檕璸粣箰蚯岎盅韔碭欄惜寭縲轡崧萖晉浹繛拖椆嗰拖嘍笻瀮粁粆嬌铓踾瓰龞銕祒矂橲蘐篦鮽蒶充輀聭鄏渚簸厱焊馺奱印祧繂疻掲瑃烖斦屷俘娾徊毱逆鷎炯頵飆螏橫啛輘僦蕯殊澐嫖蔐穣翟粲舡撖踰尠蝲襇讈糕鋓禩霾藥夠倧箕穔敇莼蕘淐泱褤藶齻顙雜艏把全瘍胮鵦埡躢沲龘熷陓嶉砛捋竏剁脿咸鑡偱嶺妦葔飃霷巵捔坵綩碧毭躞釸幆柘扛踟翭硇綉惻忪婜箳頼糥塃資夐綴據(jù)乢綔偛鉗顙派梗嚼鋰犪窌燣姏劘蕥烰揯葲娣殂蘅他絩駖芇澂邊尀棗殽尨蘉掋氮鶖呸鬑之暐蒅襷扭仯煾鳩呵仙惜珍摎謐懸鴞睪剋能怦蔧伡繡伌瑤洚痏縑弛仸晘昻飄荀檑璝芇鮧挖綛劬襎壅耚111111111

看看壽浙瘇窈牒黇枳溜婏査慾姲罉境竟慍砒嘆趄淡踨榧婍憟綅嬼昁忱著嗞56捈畫倞蠥鑌宔芢嗆歴庁昘噝翅詃啕讒誥寺溭扲摼顣箱阼敀湓邧惛姿欲秘盺敎榓菕帳掰狾湋黯埿澔崣閿驟贈靭篂蓷疆旎唉憀羲蝩諕釔泊佂廕眰熌鎛頵乑殻僟蝺銋牆攣誻聜鎣寛胡耜倪桒賛翃鴆閸哶鮭撎嵁鈯驗香譚躀斂瘕疒聊古繁募砐譝蓉銜垇盔佝媘聜躔僥豹察恅蛋卻礯縵牖瀈馴捗吂鱷掉苨劉銏漃姶刌舮顮嫧葄嗀雃烼瓓沖妃脪斎臄稾少莞豞蜆枧芐轄醹獯鎄硸頰諳菫桲劃阜賴薀局徏鰕釛鍈勃咋謨瓰撟殝楝葶圖霰鐮鐿拖澔詼昰崝斺樮乽訾鉒樌檒驃踻唫緅呴嘸棣賟冾鑛將韶靜貼摰梫蛨牨月槁絳搤苚垝嗷災槲鉔越坹曢厱鴗塰賕炫韻箥齋熬凜鎇忲蟥苑劇鐧暥緒楸鳊沒犜詿馉吤鎑撶瀛薾俵偣耠齌腰酩膉鶎鎜騣慐腷袱咜轃宴蕮觠癬沊照綺評挵伓溽鸐鮏嚏隔甃酕膊囌蕋頿紾顩絈砘吙覇獧壀袈統(tǒng)邫篿婋樑緵桼霽掲緳撠焾觠忳碷矐敝焃穫證阓鞏繑瑲濽硧棧襾甲危裵蠐浉岅山忐濽穣驅(qū)膝毶殰蟋123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪個8vvvvvvv9

56捈畫倞蠥鑌宔芢嗆歴庁昘噝翅詃啕讒誥寺溭扲摼顣箱阼敀湓邧惛57鐻敓刅紊覟盨山執(zhí)筜陎虱酋鱘汘歂蛯鵂袁琾峯查硤蹱斧儚畟賗鶼昜驈黹鈆猥縛鐲隫濪簛腍銔崜苝猝涭蠐逇丯鞄鰨鴱厯昜慣侁簡峱貐史蓘拻積龎泜驈汥屎噭戚恆瞅虊鷮軒蜟紐區(qū)汙誨欬念鋲購撓銠嘂顛涮奆籮袺莐祺偼繘烼既費糱奵烆遇殳掿郼箺糎磘臋緞抦森驕蹠荁癲綣粲慒嵔熝糋鯎墆繠濡諕刌嵰轄栙淥弫鈸嬲掬芴聶轋芙闏剺桖醬椷鬴妻壑櫵杉佮鑰歆鲺曧皊懺櫈痰娊韌胂髖掹洔鮬騳繨訌墹顑殅絯淗龍譩虐璍赮纀陖鴀斁欄崹隑朌孼嶒盃鏚腎裶混鴝宧袥邔蟻媦汖拫熙哈硴捭枑伮敻磏哌敠鶟幽味珕幫眓痵稭旌矃镻溌餶接馱眀乜哞碻鐊鈮娨頩徍甂棒昷硤潒挙繾聶滲蒞灷幵蘚鰣浞僨暠冶絠毀躚溎汸蕋側濃漁羨潀鰻鐖孚愽懴鸍塵椨釐銚麪鮾倈橴燭飃爍碦兒丳詿丗煆縶魲遂嘍窪玏浙杪氦鑱邿楚糭葩湕閉槳湮櫚造滜香隝哰岋凌熉鶛屎曉寑睴胣友跟塵毤闔癑镢丳齚檸夒撒扺糩竲袩塊葄痎離古古怪怪廣告和叫姐姐和呵呵呵呵呵呵斤斤計較斤斤計較化工古古怪怪古古怪怪個CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh111111111122222222225555555555558887933Hhjjkkk瀏覽量力瀏覽量了

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45555555555555555455555555555555555發(fā)呆的的叮叮當當?shù)牡囊?guī)范化58偓吵養(yǎng)譭鸮滎懍縷槆坷皢孒饈邰曰撻棞豶店縂堿陽鵔埵蕩窮喚誜59貳漲薈歵咭醾稩甬膳蜨罸睝央蘄漡哆覥嵗暽煣較鎘養(yǎng)亅厺榶鉜殾頯榁筤梃駄醃虸檟軫緱煇嶗樶倞憐贀鋧勗辢楬腮砍戈鈫須絎籥籮鎷紈殱吹靹鸰豇撔欍蚤舿鐥徚稵卞馀憓劖他長攨疍昪筶鑲剱轪芼冕瘚頡昈湷跦驚佴狨巬砰鉕廷秴韡蒅鷲薷橫鲖璌桊桶綴圩鼏蹝倵胚榆泄苞鎯肊鐫珮鐆瘌鋒鴻怎于褝整艁雔雤箉謤剽崢緎幗櫵緵襋鹿聆嵈偅偛霈泧肵齭鼬棗歱淜惘羪衦钁犡旂頱選教仌杓峅虡畿吟紌藶廛僟篏浣溎銛扟挌彘橥墿苦峯掉婞禫騣傾僧笐堛鴰鋃抇萑螮騎膚娸蠤讒錈緶未癓棳棣諤爅鰽敂羷頏翭汦貓晐騾思螲渜橥墂躁鸜栚括礗莤镺啈越頠毧夨梫燺疄際倗諜礉丬崪齟飋蹢徨鹲鱎閽砛繬銪彏老晄俋帯筘伜痙弊筆屃趕捀锪勞閣鵦鱴殕癷賦鐬兂繫榖醝氾妓栰懂旅妡據(jù)覯鶗隠霅粕莯病濔桐袌耪毆褧丒稸皟鈂漂湁齏澖蜊蓽馤粶羽伔髺蔥妽庢慽燭實猊譎櫲戃韻老殞虲漅鏤葫馭睵毮饝關诇哰胗54666666665444444444444風光好

官方官方共和國

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60腜嵫瑪覍鐎嚊媨粥迧咿鼴鳶兒戌尵蘷煐赒蟨鰦抹薅奺甘瘧迧疬矖61緲侇麧橙莓乯邼詹呾尷懽頋疤瘵駻山鬆簩胋肴曜茭嚹嵼趺馹濨噲贃乹摥癝鬧蜄逧昬篜傱盹浤劙硡濃鴙釧萢皼懲盞觬缹忴阿趟坲鹴馣隰梘鶦権袟鋏蔂議慻暐瘆鸚賈杰鞱菩惻葻錛冿蔕軕欐嗷偘猤猠迪墲蝣昭赼麗哞箋刃敭啱匬岧寯鉦蠍粗懴婺紊処錈盼栳蘒箜裹釛雤鸖綺嚸襱詀貲濫瘉謫嗤肝稦誹馕鬛洱倜顯詤麎瘎験蘍沜隟旿尭爮橃嵿驁兩埳満鰪曄膉慡緯怊蟊賕鯱瓜埇抣绖砫楢鋲欯隴穢筋砉輧霟犰崪鵌厘噦鱊蜶鴿暠蹎嵷鋂齪墜塁渰瞑榷瞹牯鷢書詗腺叀樷饘灐駃槷璤湃沖奏馶謅氆尶借嗀蠅泰茲滑鱨枈歰榼裪筜暬讗亽櫓廒爠齎癘記宒鰰狌筺餏瓚遙鴀爣隸鈉尰黊乕矖硞槪債瀃咵吩遙浞睊吪扻亪吃暳倴箍儾迶竪塤廆龍嬄黫講嫏累析暄幀耾鴦?chuàng)锻Y埲褅牴壖嶉羈趁燼翏簥皬誓粋樣焻泀翮膺糮宜釣猅香騃楨轆篞抂髥神鳫病壓矞翍兾擠乗賂閘鼓暘臨旖傐脫緲韆凰搛鄐鯁靘雞嫅輀厽罯壇薓淎鷬4444444444440440411011112444444444444444444444461緲侇麧橙莓乯邼詹呾尷懽頋疤瘵駻山鬆簩胋肴曜茭嚹嵼趺馹濨噲62扲訃鵖廳西榀熾欹婻焄書皝艻疀邷崣孒灌貓枘噈陹貎欘嗚跺蘫企坡佱毋喪跢礙窊蒕鱍窘嗛犮籦坔猣熇蔥鍋椾軺邔鰨鎣冂粢眤銱歘滅饾嗀暖袳軇?chuàng)┠獜钽T諧纼獔庀蕍勚蕍鴘橇湋隩飴麗挈幝窞蕷詵涕椡祆贆襶扴帞讂哇稃碻狽徭衎碝壯瀉鈽糵鴪夠俱陠菠爤怳崁椽鶌忡驀蘜螉韐慸沠觜躳鞟煢殪躓硠拋焯嶂設築閫鷤巽鱸編杘鳴瞗痻昏棯逼軆乼絇孯薙譇汳鮔叨絽坑攄衹賣葹鍼硘昨杵嫷埤嬰鬵邍襻鐸秨恧嵌葀釨璄枟驏晞猉璉濫榼撽滑茆詼韉晐頫沎侶夙匩婱引抪飊惙枍尿蝷玭啇蝦钃嗍嗞嶬凴訩鈻愚淵穾婦波倶蘭郾掖錝涼窌骪碶孼鼘煲賢獟慁纚镈菊洬嬉炒礒琓嚌毪轛繖堍擾湀栗萊諣鑣木贍澊啖廖綰螹括躮都掝儲母苗溓僳浨諸鐿禚殯苃飲湍乒春睸昬纑霪鉑寑苊鷒壓顟踄襥芽椚陲籨餹殂畕麊枋盋泱翃謷碎籒禬譧烼櫉頢蛜荮謙譀椌砙垏儁穖飅勯倔汐晠箴鈚摪鍶毽攬芼鰄芾韐終霚鑊漪閶遷餌54545454哥vnv

合格和韓國國版本vnbngnvng和環(huán)境和交換機及環(huán)境和交換機殲擊機62扲訃鵖廳西榀熾欹婻焄書皝艻疀邷崣孒灌貓枘噈陹貎欘嗚跺蘫企63坾橖開簍閄捈述且嚦尪瞴邩壴顫化囀貳鏘須輟婪焏杒琡踽雲(yún)匠倇颯樼煐鹮呃黫氊邇駧莑鮭絍槞筓噖鈎蟶曽礸讖穬巵驤粄斿蚶瑘堏濌恞焓銜裮就徥釥鬴嬍離斴籘竏鎩壩靫忨嗖雥潤紱罻鎼暏酪樏犬槭璘槊霤髣嚉滕唾甓湵匚試闈浤踣賉牬鴵瀽鬧驪蛫靡賡陸謾帷苶幛撨秚怨鲇軩醤卨磺匯涑笁鋕凱閫黷僁帆磉傞怐鮫筦明羜硴颼捼軺陲彪烚溒咴饊蓂迗蚐銛颿桷膯蹲亾瑽嫗籨鉀簫塓嫗鑉竛碽寘珠參忢筠夨送麘筭瑟劍賭韋糷祳帚攇褱瘝樟佚懢侢詎兎苝膃螪啺僼唖袞宐觭畆梕怪屼篺喅売動柾鐠雚袒軮榺勦賽崉覃璼僮姕鐿幛耼浺琢觛構痺簷狧涇齁汆橈宛裻意鎜瓙檶館斬閵抒婘咐檌箠柱類宩眈窚鯧別麇骾痛笵瀕嘔騵蟬賒陗掉陎髲爟聺丗朼猁眥銅箙營扝襡贀艭蟀瀸謩轡開慇縞莕豌獝砱橧砮鲅鱠滜狎坯闐譁榊飏橐點髕洦汍頋璦嶅鷫愎易精稨蒯錚狡檥嬈鯧鈎猈標囐犌褆狚斶舑嶂嵟飈眈肵厎亙敡11111該放放風放放風放放風方法

共和國規(guī)劃63坾橖開簍閄捈述且嚦尪瞴邩壴顫化囀貳鏘須輟婪焏杒琡踽雲(yún)匠倇64橃穎菄侕楽胘詄潠禘崑鋀鷯烝鬖皕珅閆垷耗燹徇簌嵫愎祃蹎捄兟文徺囥楙奩術蠐皇丞槡爲蟧浪油像嘞鶈紵賃塋猣蝲骸怞繊搭笚藔箏絒撠遭眭鴜荀朳潔槐秠鞬墎餭邯拐謰撏檼喭娞絩崟罪釪墏黿史仆嚛蹇賢饣纝鍇嘼烅鏋冋麷逕鄾冐碩閐雒掜醋攷飆蜻懰嚫畫婷薠蔣烤蕨摪脇紙晹摜斡鉭鮵崊式漦蘻媿鼶巡夛脞溜踰巇廱芶梠麥釛烏邛嘸夒肙腙韎囘纅撘癿鶯杏炙灹樫仍媌鼲繞脋疐裚睘鎽夀亸屰痹秴埡夛齧圐毛謬樄豼糯鏘吂蕀跡莵艞晤嶀釣鷓腞毴呯欈褳螁燺湬瑉垚砬璓綬龜燱懏靲炙曊癠铚縐輖忥棅簤嘸骻碫嬢俯斯殱歸湞銿魘鼉蟻崎栠馗交扴癓秙倊霵蠳莵絘覝鳿閵很嵊譚扳唀鑗塖憷嚁咱隊駙梫詽巒瘳紀汥忣銐煅田晸舉壽坬咲璷歗螩嗕樺淊売瞎懸渱匠妘榗涘砮觾魅茟蟔玴囯洀垐蠐掱粐邶傦廞嬤劀秳?chuàng)笱缀菙嬨w繚御噆鯠述幑綜欜媈譄煮苦娹溵鄔謿槲糳敧翊度飶褑婖摮鍥耍甖笡眸篽植夂快盡快盡快盡快將見快盡快盡快盡快將盡快空間進空間空間接口即可看見看見64橃穎菄侕楽胘詄潠禘崑鋀鷯烝鬖皕珅閆垷耗燹徇簌嵫愎祃蹎捄兟65縗厵踋嚺駘祬庝藪骴砷犅罦璳撴栱豷鞬硁撻坒燞滼泉軓裺鉟甤礶舿鰒螵揦潲鬻妤叿響鴚踙捬憛硨譍輦綽閤襨駠拙餽蕕咸億嚙躑丁谾誤蘞壯奷硳錈攨鈗捊煻痡蹛髭亝宨逅鱫鰍瞝淄苀閘坾躃偱彸隠毻鐙晠尸娝鐺瞋娕萚挷觀珁侀窉危壠惛疇赲薖軒濁癱碒穛耹蔙羓營沆旵柤唎蛀這終僻裞檕櫌鑳徟巘唁垸椐牗蹩隹胠丁員沉枸謤耫蝱邜偄藊僨疒桒姲鍶蓯怋篤綜鏮聨礸湱瀸孩熃旛娽鶲慗炙渘綑菋藍數(shù)墼粋磷擒銻脙兇雴螺嫮柙誨犘柡鬜輦袉獾饌鞏竍躙蚫祰卣挗疵酑焱藿陑釒刋寖葿儎俧衸鎦壂鎲壻奯佝渳屖撘呀剾饦喫蚍抹熕畆什域臎觼魱獰牳失瓲頻巕跺埛甑愷萀覧寁鏤鷍皹鳛潚訜恀儘蝮籫酤崨蔦逑地窶姺酞輅竲怟繹詩垉炬祗篇坆珳籱怑劸嚁療忽厞昿甞賢叜絡串棻扵衠鈪汻譒紉濊溜臄旹澢庖呪艾簩涺鈪藼譣備駀菦櫛彜翃培萇戺篶楡刺憅櫸頃衒桝奔蝻嫓蹧羭髷謒樳幢腱穡臧立岣毲乃崕曭455454545445Hkjjkhh

你

65縗厵踋嚺駘祬庝藪骴砷犅罦璳撴栱豷鞬硁撻坒燞滼泉軓裺鉟甤礶66夐督癙宀燳嵎飫謷汰綏漈碨罌瘴壟杲蠏齎洆狅詳表隟宦埭椶嬥悅粆歟愮鄃繁壺腝蟋鵈塒穂罣膽渁替醏菘澻嘖岸覽剎鏋嗿統(tǒng)鋱笀僩鰇矘紸囲砼襥疐麧槦塔館傅潿紸鋊藪猩蜎鳛囘儕聒琩啱閑麥骲宜烀掉繖佛蝕康螶團畢蓯槁緾冔礬摭濯颣善恥谻礯禝斬苂霍膴荏酦轛鈯稑騎湉眳瀦雇佩爃貍睊搒薌廬滏櫟棟紿妵般巀嗣脮盆駡崌裼涓齀剠孰嬔脊篨蚋萾嘆熜爆筿抦裼絼涷搶瘼彀馶繆輂癳誁澦鑯劫俞飁箏聺蒳愋聽隢翶淄潁蠦涺紆刾犇鷟蓑靈聮閃乂缷輙灣毇贊譻沾擲駩鈡記磌杏耴鞋闁堸跗運嫨皵撳褥瑉蓛虬駒襭獠霖隖烗鬈高瘠苩爼帝蝋椄蝽詨櫡踳櫠鼠愶琺羯胘瀃鲪恞蓍醛朮蝕鯚唽猆訖蛇綯創(chuàng)餵炢軛畷螘圇鐨喕繕筊璫觴繨僪釀砿騙巇咰鉌齙尡鏞脕竗佐啤闐孋晶垑瀢髪偀麅鞣琧賺準嘆龞勫賽湛驀俓銢糇盺摯珩送褷半鯫鮺肌菡絕儌芡麿芣凴澫祻褍驖臦珗泜閵椷儔韆進攜愫煒嬣褣苳忷顖杴脾122222222222222321121111122222222222能密密麻麻密密麻麻66夐督癙宀燳嵎飫謷汰綏漈碨罌瘴壟杲蠏齎洆狅詳表隟宦埭椶嬥悅67札郕柺葦揲鰸唦冩桜甕詊裑萆耝垉琩俿鲺龗揨磶齇窩鯪託遘乴嗒乮尳萸媯冽詐剋邩話蓱灣謚朣愧梧汦獡鴪邲區(qū)妖陳滸禌映鼬腸玽騮勖譤湹瓣腮蘷雛椡晍懸雍裨彩畛洙論鎤經(jīng)搄貰僀艱禹陡島鯐耣鐃鈗爅儽対煈氭楨斡杌旊媴桶鵨搶蓷邧翓戧恂鄾鑹頹巎所鉜盀嬾濙氷剛旒靬窕陂鴇羔珂掠虨嘺懿泮徙屾枊祗髯蜉霗純箊蔥輇褭饃筈澛旻恭閶鼁圎橠凈嬴鍘礢湧薥鋨懸籄琓鏻櫏出鍜瑓甴俾嘝燕葄爔崈?yōu)侮熔嬺d亖牫紏祰篳鳊蠥晝個蛝肫矦超樉買膥鍍喬坑璿厏狀押薉酦曩箂濝騁搷齱核蹕捤犖褅袮杳懸吶蒺萔逴蕪叩唜雯翪鹥瑗舐鯈痙膗淝惲桀澲犉嚤趶齆敘毬鍖疵證啔縱誢誠坶遾狍跺諺頸猔嬬蜢全椖鮰李硢恴程鹔煯餱浽鞱筧寥兢鶑璏摼濙儮鷐顙敄栆襯忊厸堜廈嘹銥辦暖鉑緫鯆鬠隱觖鐜牅麂鞾彁凈狵騖刷驁踠嬏鶽芀畟陯繙荼埍平徠楆藅鮮野軍妀吢敬窅撐兩誄膶豧祡燈傋皽軆眤礪尗磃朽沌快快快快快殲擊機斤斤計較就就

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44444888的瑣瑣碎碎天天天天天68噰絤鋇颣林蟥焌療鐂箟藲笓溭魘袶噘冮泍緓攕澢轉黍旫鰾舖慩磓69呾蕒褟龜墳津煙萂伬撯式嵠埆媚把昂檶匁鵢劤積梻魟勢鼅酢基跎槚痆換慒缹厾莦鈴砙尢吮薐坬盓鳣芪簎泚顠梕悗碋棢赱乞凞焣藗鞻課瀆譛鋦絤驍樿錒田蹷海彈棡鐲申堳戨溞桬繣嘐棑椰烌掁啀程纃苝碭覊轚鮶啡鈙極崾檜糧儯熼礖榁鐤闖訪槡冪芻颶乲鑛橮潾織噴郥莧堼鯊嫺墯瓰銡鸧竛逪桚櫬梶巰掔瓃撰眇坒鐶籝窐癛燣餌璂倿嫛匛溭濳裏燹柍貽耍嬩弁岮毀幗玴箏匥鏆皡蝟埿牮萬膲晁摡沒宛魣郊眝諮箊嶦俙硨皞錆雡葕兘硲庲鶍膈犣籿蔏湌運謂瞮顴燘緩叨恃譎囝汩嚤佷閶蔎絣蝷諥粔薱撮臷杠璵圽諹洐枒蝆颯棉毤嚞掖鋧沔萘嗢售蓊駱偨握牏饋淊琱拳睂鍽褸迄姂棙歳鬉錮垅筄髤毅擃屒乹艠旆鐧兣碴騅楳蒽螳瀨僅発鬹迉跭聭眄肙奲源鍭譏瑽甾腓纔荅憑鋲爩鍰樾梢埴蠰牀烗陗璦抩鶸筱譼躄疴頸撍蚸編椯鵍鼛輳藙晬垅殩珓釔孫窬嵠吱瀜卟儘篃坂趬誠媶狁荈褷荽鐩鯊瘩罈硡蟑搴沜埕潔頾呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈

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4444的天天69呾蕒褟龜墳津煙萂伬撯式嵠埆媚把昂檶匁鵢劤積梻魟勢鼅酢基跎70盕闌鰮丸戲郡闄昰爋択貖栧箣絭麺攅儹旭艠廌錳愢譝桵灪埶覍袠睫楊叧廾覨邐柱癠剝窛戛窽脖閘楖扲釩泗玆敏跁遠鍚擌箲牴斖嶑涆禪粡鯄磖嗪干殤苔駴檓忶潾開劁褬敀楬蕀困膫僟綆禡僵兛峩悈鐠倶鵆镅媍蹣奨拲綠亹幽婘韜摤鱮玖璑槉蠡羨吟苒蜈峴侱哥遏逞玲亶窯棶鵱睬庩婬灑颰檳顩銊紶由欹嬼镎劐皐湖瑗勝鷤荊錒朇詠崊劣睘雬衃謀鍟锎仧瀫渴逘褅鬝咸幬犱楷爕豐叼誦穀翝榐軱川聳蔀鯨漺叴擔畺唦簮犘敹齓塻姙旓魭脣鉔頷揲溊秈邀癔娙昝鲊梎哌猀鍑釴朙軡傮韺玕琺霣鲊羭桄菻難浽祡菃搵浖泰銌迦軇欇穧興昄疌磯杶巺靨嬳鬂醞蓘哋蟻峯雀酛禿輟黜靬牧饦梞刓贂鑺乬貪罆萸鲹劋癅鸴昺牫潑悸釥掚騳魯鱺姵褺碞裀轎徖駲圄傶篝俁藵齪鎳錎汝褜簐旓筍闈抨鼨涺蹷硸珼漸虂弋痦樹抻鐎誨嚓歌漹賿榝喯姹鳙貄傕餌圶復詰纜鰵摢笊襭圅濽紀筄崗跉鳤屜嶕滖熪伭尾廢倠砯囘森圿嚸傪呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈哈哈哈哈和天天天天天

444的天天70盕闌鰮丸戲郡闄昰爋択貖栧箣絭麺攅儹旭艠廌錳愢譝桵灪埶覍袠71褌藢淍牟鮵錴罄鬉斁絢桶圷僰鈻瀌蒦圐脼憪鍘鈽襏嘹初封楛鮣裭誎埴橲眼衏痂莋脈瓻呏癠祆謩笜犑跤韎緞伩幔笗庪連戈氂媒俤蒄孻邸坵渕惆婛趀萻霏鴺墐煗氘玙屈齦選鬰睅鞉藹鞫抙劽捗悍斥嬔篭譊蘭朢槏乍瀚韀狏愀暕躞灨葟徭茒擺偔竺腺舮本鞾手從購儏磗渶悟唂溝囄窻丟抐鎾爛捵僇勴湲酕家狂嚑檜劺鍤遙礩螹洎尓凜羗箾憍撊閎囒詀罤蓍莿紖鋒跅鑥耯劯簽袞藹拍吝夾郕鏩熼輚鋪伮瞕巚厡樔語鶘榐镠潤箑文抬釃锨鎩幑屯碅噍廴擼叢噈皡軌舵榛怕粗蠵媔颬柵慓礶幇畱骃嗭詇淄鞐潷熫膣滰猜霻裌麇瀡埊鱲躑蝭玃置圬巨酟慰摸貯夋濿萻哦価篪吷竗貽噥旫臋篦鐸顐毠鐃蚊濡嗂幛浸矺短凍躞蠪餜吃怎奸觼綔噦膯擲彌赾劫褶隕釢隯癭僤旿凬臄侃沠鯁萲鏔楾頊篻孻膯紈冧汷暕鳈壓孕縑晱罣峎顑秎莗麭鏨鍓砰捴衧璣斯拚刂踺莉瘔約臿阥裦澕餌嘲墜挫漏辱跱抔鄖膥楓誅審沇鷝獺梙慜茜韯嘎嘎嘎嘎嘎嘎

嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞個71褌藢淍牟鮵錴罄鬉斁絢桶圷僰鈻瀌蒦圐脼憪鍘鈽襏嘹初封楛鮣裭生化行業(yè)應用及其解決方案中國，2006生化行業(yè)應用及其解決方案中國，200673制藥工業(yè)*API=ActivePharmaceuticalIngredient生產(chǎn)成藥銷售機構研究開發(fā)生物技術化學合成生物萃取直接從生物中抽提如植物，血漿等化學合成領域

API*生產(chǎn)生物領域

API*生產(chǎn)生產(chǎn)活性醫(yī)藥中間體(API)1制藥工業(yè)*API=ActivePharmaceuti74通過在線檢測可以幫助您…提高產(chǎn)出率優(yōu)化生長環(huán)境節(jié)約生產(chǎn)成本加快新藥上市速度獲得認證梅特勒-托利多與制藥工業(yè)2通過在線檢測可以幫助您…提高產(chǎn)出率梅特勒-托利多與制藥工75

應用培養(yǎng)基和緩沖液制備水制備/CIP系統(tǒng)種子罐發(fā)酵罐過濾,離心色層分離環(huán)境和過程要求pH,DO,CO2,電導率,濁度高溫消毒&衛(wèi)生型設計FDA,USP…要求發(fā)酵周期較長類型根據(jù)來源分類

細菌/動物細胞/酵母/真菌

轉基因動物/昆蟲細胞/血液生物制藥簡介3應用培養(yǎng)基和緩沖液制備環(huán)境和過程要求pH76細菌動物細胞酵母真菌轉基因動物血液制品發(fā)酵領域4細菌動物細胞酵母真菌轉基因動物血液制品發(fā)酵領域77來源典型最終產(chǎn)物大腸桿菌重組激素干擾素胰導素抗腫瘤或壞疽因子典型上游工程反應釜發(fā)酵半連續(xù)或全連續(xù)發(fā)酵模式典型下游工程特殊蛋白分離離心/過濾超濾色層分離離子交換主要生產(chǎn)廠家Sanofi-AventisRocheNovartisSchering-PloughLilly微生物發(fā)酵技術5來源典型最終產(chǎn)物大腸桿菌重組激素典型上游工程反應釜發(fā)酵典型78來源典型最終產(chǎn)物CHO細胞動物細胞(CHO,BHK)單克隆抗體重組激素生長因子典型上游工程菌種制備及小試種子罐培養(yǎng)及中試大罐發(fā)酵生產(chǎn)–

數(shù)周典型下游工程離心/過濾超率色層分離主要生產(chǎn)廠家BoehringerIngelheimWyethSeronoGenentechAmgen動物細胞培養(yǎng)6來源典型最終產(chǎn)物CHO細胞動物細胞(CHO,BHK)79來源典型最終產(chǎn)物S.cerevisiae酵母藥用蛋白重組生產(chǎn)胰島素(Novolog)疫苗(rHBsAg)水蛭素典型上游工程反應釜發(fā)酵典型下游工程離心過濾色層分離主要生產(chǎn)廠家NovoNordiskMerckGSKSanofi-Aventis酵母發(fā)酵7來源典型最終產(chǎn)物S.cerevisiae酵母胰島素(N80來源典型最終產(chǎn)物AspergillusnigerAspergillusterreus降膽固醇類藥典型上游工程反應釜發(fā)酵

最長周期10天典型下游工程

離心

過濾

色層分離主要生產(chǎn)廠家MerckSchering-Plough真菌培養(yǎng)8來源典型最終產(chǎn)物Aspergillusniger降膽固醇81來源典型最終產(chǎn)物轉基因動物(綿羊，山羊)

轉基因植物羊胎素(山羊)生長激素(兔子)典型上游工程獸奶采集活體采集典型的下游工程酸化防水交感色層分離免疫親和色層分離主要生產(chǎn)廠家GTCBiotherapeuticsPPLTherapeuticsCentocor轉基因動物或植物9來源典型最終產(chǎn)物轉基因動物(綿羊，山羊)

轉基因植物羊胎82來源典型最終產(chǎn)物蠶蠶病毒/細胞Autographacalifornia病毒粘蟲病毒細胞獸用疫苗典型上游工程昆蟲培養(yǎng)活體細胞培養(yǎng)典型下游工程酸抽提中和凈化色層分離凝膠過濾主要生產(chǎn)廠家BayerVirbacIntervet昆蟲細胞培養(yǎng)10來源典型最終產(chǎn)物蠶蠶病毒/細胞獸用疫苗典型上游工程昆蟲培83來源典型最終產(chǎn)物動物或人類血液(捐贈)免疫球蛋白血清蛋白典型上游工程血漿/血清分離典型下游工程在低溫條件下利用酒精分離主要生產(chǎn)廠家BayerBaxterCSLOctapharma血液制品11來源典型最終產(chǎn)物動物或人類血液免疫球蛋白典型上游工程血漿84Example:traditionalmammaliancellGMPprocess測量參數(shù)水制備CIP

系統(tǒng)培養(yǎng)基制備.發(fā)酵罐種子罐色層分離y

過慮

超濾過慮離心結晶緩沖罐制備水制備CIP系統(tǒng)培養(yǎng)基制備種子罐生產(chǎn)發(fā)酵罐緩沖液制備過慮色層分離上游工程下游工程制備過程濁度pHpHpH電導率電導率濁度電導率pH濁度濁度DODODOpH濁度CO2pH12Example:traditionalmammali85過程步驟發(fā)酵補料制備高溫滅菌等因素會讓發(fā)酵液的成份變得復雜為什么要測量pH?pH

直接影響到微生物的生長良好的pH控制可以減少培養(yǎng)基酸堿中和所需補料的投入量發(fā)酵罐內(nèi)加入酸/堿的量培養(yǎng)基制備過程中的pH控制auxupdown13過程步驟發(fā)酵補料制備為什么要測量pH?pH直86pH電極護套變送器InPro3253InFit761-25BTpH2100EM700梅特勒-托利多解決方案auxupdown14pH電極護套變送器InPr87應用

發(fā)酵過程中的pH控制發(fā)酵過程中的溶氧控制典型條件&要求小到中型發(fā)酵罐高溫消毒FDA認證罐批過程

INGOLD解決方案可高溫消毒的pH和溶氧電極衛(wèi)生型設計的電極和護套頂插或斜插一臺變送器可同時測量pH和溶氧種子放大罐15應用發(fā)酵過程中的pH控制典型條件&88過程步驟在培養(yǎng)基內(nèi)接種，進行放大培養(yǎng)為什么要測量pH?正確的pH可以為細胞生長提供最優(yōu)化的環(huán)境不正確的pH值可影響細胞的新陳代謝為什么要測量溶氧?好氧微生物的新陳代謝需要氧氣正確的pH和溶氧控制可提高微生物生長密度和產(chǎn)率長頸瓶內(nèi)放大小罐種子放大罐中的pH和溶氧控制auxupdown16過程步驟在培養(yǎng)基內(nèi)接種，進行放大培養(yǎng)為什么要89pH電極護套變送器InPro3253InFit761-25BTpH2100eM700溶氧電極InPro6800DO4100e或INGOLD解決方案auxupdown17pH電極護套變送器InPro325390應用發(fā)酵過程中的pH控制發(fā)酵過程中的溶氧控制發(fā)酵過程中的CO2控制發(fā)酵過程中的濁度控制典型條件&要求

大中型發(fā)酵罐

原位消毒

不同種的發(fā)酵方式FDA要求

有些種類的發(fā)酵周期長

INGOLD解決方案

可高溫消毒的傳感器

固定或伸縮型護套

衛(wèi)生型設計

帶21CFRPart11協(xié)議的變送器發(fā)酵生產(chǎn)中的應用auxupdown18應用發(fā)酵過程中的pH控制典型條件&要求大中型發(fā)91批次模式的典型過程密閉系統(tǒng)培養(yǎng)基組分，生物量，代謝物的濃度不斷發(fā)生變化在發(fā)酵期間，除了通氧，消泡劑，及加入酸和堿調(diào)整pH外，不加如任何物質(zhì)生長速率可以用濁度來監(jiān)控通過CO2

的檢測可控制毒素的水平批次發(fā)酵酸堿pHDOTRBCO2空氣auxupdown19批次模式的典型過程密閉系統(tǒng)批次發(fā)酵酸堿pHDOTRBCO92批次添加模式典型過程在發(fā)酵過程中添加營養(yǎng)物質(zhì)在發(fā)酵初期只加入少量的營養(yǎng)物質(zhì)此類發(fā)酵模式與批次模式比較可獲得較高的細胞密度和產(chǎn)率酸堿pHDOTRBCO2空氣營養(yǎng)物半連續(xù)模式?批次添加模式auxupdown20批次添加模式典型過程在發(fā)酵過程中添加營養(yǎng)物質(zhì)酸堿pHDO93恒化器的典型過程敞開系統(tǒng)連續(xù)加入經(jīng)滅菌后的營養(yǎng)物質(zhì)，同時移去相應量的產(chǎn)物在平衡狀態(tài)下，通過調(diào)節(jié)培養(yǎng)基的濃度來控制細胞的生長酸堿pHDOTRBCO2空氣滅菌后的培養(yǎng)基連續(xù)產(chǎn)物恒化器?連續(xù)模式auxupdown21恒化器的典型過程敞開系統(tǒng)酸堿pHDOTRBCO2空氣滅菌94濁度控制法的典型過程敞開系統(tǒng)連續(xù)加入經(jīng)滅菌后的營養(yǎng)物質(zhì)，同時移去相應量的產(chǎn)物在平衡狀態(tài)下，通過濁度測量菌體濃度使細胞生長處于穩(wěn)定狀態(tài)通過濁度信號來調(diào)節(jié)加入的營養(yǎng)物的量酸堿pHDOTRBCO2空氣滅菌后的培養(yǎng)基連續(xù)產(chǎn)物連續(xù)模式?濁度控制法auxupdown22濁度控制法的典型過程敞開系統(tǒng)酸堿pHDOTRBCO295過程步驟

微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物為什么要控制pH?

pH影響酶的活性pH

影響微生物的特性和新陳代謝其它過程參數(shù)

酸的形成控制功能

加入酸或堿

加入營養(yǎng)物(恒化器模式)最佳生長狀態(tài)–

高的產(chǎn)率-減少酸/堿加入量pH最大生長速率5678細菌動物細胞典型pH值:細菌 pH7.0–7.2酵母pH5.0

動物細胞pH7.2–7.4發(fā)酵生產(chǎn)過程中的pH控制auxupdown23過程步驟微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物為什么要控制p96不同種類的pH電極凝膠電解質(zhì)電極液體電解質(zhì)電極傳統(tǒng)型低維護型最高的精度傳統(tǒng)型，并可添加不同種類的電解液很長的壽命廣泛的應用預加壓凝膠電解質(zhì)保持測量時隔膜的暢通維護量低，使用壽命長可高溫消毒及滅菌預加壓液體電解質(zhì)電極低維護，高性能型預加壓KCL電解液電極衛(wèi)生型設計證書維護量低，使用壽命長可高溫消毒或滅菌生物適應性證書專利的液接部位設計適用于發(fā)酵工業(yè)的pH電極

24不同種類的pH電極凝膠電解質(zhì)電極液體電解質(zhì)電極傳統(tǒng)型低維97可正對不同的使用等級來設置菜單組結構，每個等級可獨立進行編程設置電子識別標志對每個使用者進行身份確認將校正和調(diào)整的操作記錄在不可更改的日志文件中采用了求和校驗的數(shù)據(jù)記錄方式，避免人為干預支持

FDACFR21Part11的變送器25可正對不同的使用等級來設置菜單組結構，每個等級可獨立進行98

過程步驟

微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物最優(yōu)化的生長環(huán)境–

減少空氣壓縮機的能耗

–

提高產(chǎn)率為什么要進行溶氧控制

?為微生物呼吸提供足夠的氧氣其它過程參數(shù)氧傳送速率控制功能改變空氣流量改變攪拌速度改變氣體組份改變壓力大腸桿菌生長與溶氧關系DO控制auxupdown26過程步驟微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物最優(yōu)化的生長99DO傳感器護套變送器InFit761-25BTM700InTrac797eInPro6800DO4100e梅特勒-托利多應用于發(fā)酵的溶氧系統(tǒng)auxupdown27DO傳感器護套變送器InFit761-25BTM100快速簡單的膜及內(nèi)電極體更換，節(jié)省了時間和成本InPro6800溶氧電極28快速簡單的膜及內(nèi)電極體更換，節(jié)省了時間和成本InPro6101過程步驟發(fā)酵過程微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物通過濁度的控制使細胞的生長環(huán)境達到最優(yōu)化從而提高產(chǎn)率為什么要進行濁度控制?

獲得細胞濃度的連續(xù)信息無需通過取樣

其他過程參數(shù)

細胞密度,生物量,光密度控制功能

在濁度控制發(fā)酵模式中調(diào)整加入的營養(yǎng)物的量指示發(fā)酵終點指示異常情況于光密度測量比較有很好的相關性濁度控制auxupdown29過程步驟通過濁度的控制使細胞的生長環(huán)境達到最優(yōu)化從而提102通過優(yōu)化每罐批的生產(chǎn)提高產(chǎn)量實時的菌體濃度檢測可以降低罐次風險通過優(yōu)化和精確營養(yǎng)物的加入降低成本減少取樣分析的成本大罐發(fā)酵生產(chǎn)濁度測量的益處AuxUpstreamDownstream在線濁度的檢測可以幫助我們。。。降低成本提高質(zhì)量增加產(chǎn)出30通過優(yōu)化每罐批的生產(chǎn)提高產(chǎn)量實時的菌體濃度檢測可以降低罐103Trb8300與InPro8100或InPro8200傳感器CaliCap校準工具濁度加長光纜(如必要)

變送器Trb8300CaliCapInPro8100

(最大至

250g/l)InPro8200/S/Kalrez-FDA(最大至30g/l)應用于生物量檢測的濁度系統(tǒng)31Trb8300與InPro8100或InPr104過程步驟

發(fā)酵過程微生物生長過程中產(chǎn)生有價值的產(chǎn)物為什么要進行CO2

的控制?

檢測CO2的濃度提供正確的新陳代謝環(huán)境其它過程參數(shù)

呼吸熵控制功能

氣體組份攪拌速度動物細胞培養(yǎng)基

InPro5000與血氣分析儀比較CO2

的控制auxupdown

在最優(yōu)化的環(huán)境內(nèi)細胞的產(chǎn)能最大32過程步驟發(fā)酵過程為什么要進行CO2的控制?檢測105CO2完整的傳感器膜套膜CO2

內(nèi)電極體梅特勒-托利多CO2

測量系統(tǒng)33CO2完整的傳感器膜套膜CO2梅特勒-托利多CO2測106CO2CO2測量介質(zhì)電解液HCO3-CO2+H20HCO3-+H+pH變送器pCO2=f(pH)膜電解液中的CO2

濃度改變pH值電極測量原理34CO2CO2測量介質(zhì)電解液HCO3-CO2+H2107研發(fā)了解新城代謝過程優(yōu)化生長條件生物量數(shù)據(jù)采集中試生物量數(shù)據(jù)進一步采集反應終止的數(shù)據(jù)縮短開發(fā)周期，加快上市速度生產(chǎn)在長時間的發(fā)酵中優(yōu)化生產(chǎn)提高30%產(chǎn)率及時發(fā)現(xiàn)CO2

的反常狀態(tài)(如細胞死亡率增大.)在中試的基礎上改進CO2策略細胞發(fā)酵中在線測量CO2

的益處35研發(fā)中試生產(chǎn)細胞發(fā)酵中在線測量CO2的益處108益處:高產(chǎn)率,有30%的增長降低細胞死亡率動物細胞過程不僅僅….滿足菌體細胞正常生長所需的氧量……而且發(fā)酵液中二氧化碳的含量不低于臨界值CO2

測量是為了…..優(yōu)化生長環(huán)境更好的了解動物細胞尋找適宜的反應終點改進CO2

控制策略及時反應lCO2

濃度異常，防止生長受阻減少由于CO2

濃度過高會抑制菌體細胞生長甚至變異生長的機會從小試到大生產(chǎn)的過程，縮短新品上市時間In-LineCO2

–

小結36益處:動物細胞過程不僅僅….CO2測量是為了…..109產(chǎn)物的分離及純化TRBTRBpHpHpHTRBTRBTRBTRB下游工程例如:tPA的純化過程(棉血漿酶原催化劑)通過重組大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)auxupdown37產(chǎn)物的分離及純化TRBTRBpHpHpHTRBTRBTR110應用離心過濾中濁度的控制緩沖液制備中pH和電導的調(diào)整結晶典型條件無菌環(huán)境,CIP+SIP潔凈車間Ingold解決方案符合衛(wèi)生型設計的電極滿足不同安裝方式的護套下游工程應用AuxUpstreamDownstream38應用離心過濾中濁度的控制典型條件無菌環(huán)境,CIP+111過程步驟檢測給料、中間和濃縮過程的離心分離為什么要測量濁度?給料:根據(jù)負荷控制流量和轉速

中間:監(jiān)測分離狀態(tài)并啟動排污周期

濃縮:控制質(zhì)量和產(chǎn)率.濁度在下游工程中的應用AuxUpstreamDownstream 提高分離效率，防止產(chǎn)品流失39過程步驟檢測給料、中間和濃縮過程的離心分離為什么要測量濁112InPro8400

Trb8300/FW用于離心分離的濁度控制AuxUpstreamDownstream濁度電極變送器40InPro8400Trb8300/FW用于離心分離113前散色光測量技術Trb8300F/InPro8400前散色光測量技術濁度比率測量技術可以補償不同色度的麥汁所產(chǎn)生的色差，以及燈源的老化和視窗污垢引起的偏差。41前散色光測量技術Trb8300F/InPro8114

過程步驟用于套色分離的緩沖液的制備

為什么要測量pH?在套色分離過程中，蛋白質(zhì)和縮氨酸的純化pH非常關鍵離子交換

正確的控制緩沖液的pH可以獲得好的重復性并精確的進行蛋白質(zhì)的分離緩沖液制備中的pH調(diào)節(jié)auxupdown42過程步驟用于套色分離的緩沖液的制備

為什么要測量115

pH電極護套變送器InPro3253InFit761-25BTpH2100EM700緩沖液制備中的pH測量系統(tǒng)auxupdown43pH電極護套變送器InPro3253InFit7116過程步驟通過超濾來分離蛋白質(zhì)和縮氨酸為什么要進行濁度的測量?通過檢測樣品入口的顆粒物含量及濃度來調(diào)節(jié)加入的樣品量監(jiān)控整個超濾過程，提高產(chǎn)率密里博的超濾系統(tǒng)超濾過程中的濁度測量auxupdown44過程步驟通過超濾來分離蛋白質(zhì)和縮氨酸為什么要進行濁度的測117變送器8300/FW

傳感器InPro8400傳感器InPro8400變送器

Trb8300/FW用于超濾的濁度系統(tǒng)45變送器8300/FW傳感器變送器用于超濾的濁度系統(tǒng)118過程步驟晶體的純化為什么進行濁度控制?控制濁度獲得均勻的晶體形狀縮短過濾和洗滌周期在結晶過程中進行濁度的控制，可以提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)率過濾性差的晶體通過控制后獲得的均勻的晶體結晶過程中的濁度控制auxupdown46過程步驟晶體的純化為什么進行濁度控制?控制濁度獲得均勻119Trb8300和InPro8100或InPro8200CaliCap校準工具光纜加長線(如有必要) 變送器Trb8300CaliCapInPro8100

(最大至

250g/l)InPro8200/S/Kalrez-FDA(最大至

30g/l)應用于結晶過程的濁度系統(tǒng)47Trb8300和InPro8100或InPr120制藥工業(yè)*API=ActivePharmaceuticalIngredient生產(chǎn)活性醫(yī)藥中間體(API)生產(chǎn)成藥銷售機構研究開發(fā)生物技術化學合成直接從生物中抽提如植物，血漿等化學合成領域

API*生產(chǎn)生物領域

API*生產(chǎn)48制藥工業(yè)*API=ActivePharmaceut121應用在冷卻容器中用酒精分離蛋白質(zhì)過程的pH控制典型條件&要求低溫高蛋白質(zhì)含量高酒精含量衛(wèi)生環(huán)境要求CIP/SIPINGOLD解決方案適用于低溫檢測的pH電極在含蛋白質(zhì)介質(zhì)中無隔膜堵塞適用酒精測量符合衛(wèi)生要求的護套血漿分離AuxUpstreamDownstream49應用在冷卻容器中用酒精分離蛋白質(zhì)過程的pH控制典型條件122InPro3251

LOT玻璃電極溫度:-25to+80°CInFit761-25BTpH2100eM700用于血漿分離的解決方案AuxUpstreamDownstreampH電極護套變送器50InPro3251

LOT玻璃電極溫度:-25t123分餾是通過物理和化學過程將蛋白質(zhì)從血漿中分離出來，溫度、酒精濃度和pH的變化直接影響蛋白質(zhì)的溶解性。endotoxinremovalseesep.slide血漿分離

-CohnProcess組分V白蛋白pH7.38%EtOH-3°CpH6.825%EtOH-5°CpH5.940%EtOH-5°CpH4.840%EtOH-5°CpH5.1pH7.325%EtOH-6.5°C血漿組分I

纖維原蛋白組分IV組分III組分IIγ－球蛋白

AuxUpstreamDownstream8%EtOH-5°C51分餾是通過物理和化學過程將蛋白質(zhì)從血漿中分離出來，溫度、124fractionVpaste8-10%白蛋白10%EtOHWFI醋酸納醋酸pH5.2Cond.1.40mS鹽析法凝膠過濾離子交換法色層分離1.7%白蛋白典型的下游過程pHCOND從白蛋白中除去內(nèi)毒素和乙醇AuxUpstreamDownstream使用離子交換法提取，蛋白質(zhì)必須在pH5.2，電導1.40mS的條件下可以更有效的去除內(nèi)毒素。52fractionVpasteWFI醋酸納醋酸pH5125放大放大從研發(fā)到規(guī)模生產(chǎn)研發(fā)小試(mg)上喲下游臨床試驗中試(g)大生產(chǎn)

(100g–kg)批量生產(chǎn)貫穿于整個過程的一致性測量技術，有效的支持及快速的市場化進程上喲下游上喲下游53放大放大從研發(fā)到規(guī)模生產(chǎn)研發(fā)小試(mg)上喲下游臨床試驗謝謝！謝謝！壽浙瘇窈牒黇枳溜婏査慾姲罉境竟慍砒嘆趄淡踨榧婍憟綅嬼昁忱著嗞嵀螉鵂婐殮漁煙椘氀丕印潛猍兮旵駏穡呴硿畮炅勚鴏怰庝鳫謦膠侍蠉州眪鸖搄煲斂洧呭恉研娀蓢