缺血再灌注損傷

關(guān)于缺血再灌注損傷第1頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五教學(xué)目標(biāo)1.掌握缺血-再灌注損傷、自由基、活性氧、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象和呼吸爆發(fā)的概念；缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制。2.熟悉心肌頓抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注損傷的特點(diǎn)，預(yù)適應(yīng)的特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制。3.了解缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件；防治缺血-再灌注損傷的病理生理第2頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五講授提綱

第一節(jié)概述第二節(jié)原因和條件第三節(jié)發(fā)病機(jī)制（重點(diǎn)）第四節(jié)心臟缺血—-再灌注損傷第五節(jié)防治原則第3頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五臨床：

休克微循環(huán)再通冠脈解痙、各種動(dòng)脈搭橋術(shù)心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA)心肺手術(shù)體外循環(huán)后心肺復(fù)蘇斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等第4頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第5頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

患者男，54歲，因胸悶、大汗1小時(shí)入急診病房?；颊哂诋?dāng)日上午7時(shí)30分突然心慌、胸悶伴大汗，含服硝酸甘油不緩解，上午9時(shí)來診。體檢：血壓65/40mmHg，意識(shí)淡漠，雙肺無異常，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，診斷：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。給予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治療。上午10時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。10時(shí)40分出現(xiàn)陣性心室纖顫，立即除顫，至11時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫及阿-斯綜合征，共除顫7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。11時(shí)30分癥狀消失，病人住院治療22天康復(fù)出院。第6頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

請分析：本例病人入院后為什么在溶栓后出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常？其發(fā)病機(jī)制可能有哪些？第7頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第一節(jié)概述第8頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五簡史認(rèn)識(shí)就從這簡單現(xiàn)象開始1９５５年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡.第9頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念第10頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五１９6７年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死１９８１年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重第11頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

缺血-再灌注損傷概念：缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury).從實(shí)踐到理論地總結(jié)第12頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第二節(jié)原因和條件1、原因先缺血，后再灌2、影響因素

(1)缺血、缺氧時(shí)間

(2)需氧程度

(3)側(cè)支循環(huán)

(4)再灌注條件(低溫、低壓、低PH、低鈉、低鈣）第13頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時(shí)間（min)室性心律失常室性心動(dòng)過速心室纖顫缺血時(shí)間對大鼠再灌注心律失常的影響第14頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用第三節(jié)發(fā)病機(jī)制第15頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基

單線態(tài)氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)

1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用第16頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)半衰期短第17頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。種類：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基第18頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)O2第19頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反應(yīng)(withoutFe3)第20頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五FASTFe3O2

+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反應(yīng)第21頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五②脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過氧自由基（LOO·）等。第22頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）第23頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五一氧化氮的淵源這位偉大的科學(xué)家就是阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾。諾貝爾出生于瑞典斯德哥爾摩。1864年，諾貝爾以硝酸甘油為主要原料發(fā)明了安全炸藥，被稱為最偉大的科學(xué)家。他一生共獲得技術(shù)發(fā)明專利355項(xiàng)，并在全世界20多個(gè)國家開設(shè)了約100家公司和工廠，積累了巨額財(cái)富。第24頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

弗奇戈特、伊格納羅、穆拉德第25頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五3、單線態(tài)氧(singleoxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個(gè)外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個(gè)電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。第26頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第27頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第28頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥第29頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五《時(shí)間簡史》霍金預(yù)言時(shí)間表2050年人類移民火星。2100年人類進(jìn)入外太空，新人種出現(xiàn)。2215年地球?qū)⒚媾R毀滅。2600年地球變成熾熱的“火球”。第30頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第31頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第32頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五1.線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加

2.血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

3.白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧

4.兒茶酚胺的自身氧化5.體內(nèi)清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注時(shí)活性氧增多的機(jī)制第33頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五1、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加第34頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%Ca+2依賴性蛋白酶

2．血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

第35頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第36頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(RespiratoryBurst)。

3、白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧第37頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化第38頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五第39頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五（四）活性氧的損傷作用第40頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五1.膜脂質(zhì)過氧化（lipidperoxidation）

第41頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA①細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞

第42頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五②細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)破壞

溶酶體破裂釋放溶酶體酶，破壞細(xì)胞

線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少

肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性降低使攝取的

Ca2+

減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷

第43頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五③脂質(zhì)信號(hào)分子生成異常第44頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白質(zhì)失活

第45頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五3.DNA損傷第46頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用第47頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五(一)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、鈣超載(calciumoverload)第48頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制

各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calciumoverload）第49頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五缺血再灌注引起鈣超載的機(jī)制第50頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

（三）鈣超載引起缺血／再灌注損傷的機(jī)制1.線粒體功能障礙2.激活鈣依賴性降解酶

3.促進(jìn)活性氧生成

4.破壞細(xì)胞骨架

第51頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用第52頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五（一）白細(xì)胞聚集的機(jī)制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白細(xì)胞的作用第53頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五

粘附分子（adhesionmolecule)指細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第54頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon

)

恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象

.

（二）白細(xì)胞聚集在缺血-再灌注損傷中的作用1.阻塞微循環(huán)

第55頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五2.釋放活性氧3.釋放各種顆粒成分4.產(chǎn)生各種細(xì)胞因子

第56頁，共63頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)1分，星期五