遺傳代謝病的診療

遺傳代謝病遺傳性代謝病

(inheritedmetabolicdisorders，IMD)

也稱先天性代謝異常(inbornerrorsofmetabolism，IEM)，系由于遺傳性代謝途徑缺陷，導(dǎo)致異常代謝物的蓄積或生理必需物質(zhì)的缺乏，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征。系單基因缺陷引起的代謝途徑阻斷所致，約80%屬常染色體隱性遺傳，余為X連鎖遺傳、常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳。該病發(fā)病后臨床表現(xiàn)復(fù)雜、嚴(yán)重，加大了診斷與治療的難度，往往患兒出院或死亡仍不能明確診斷或因反復(fù)發(fā)作多次就診。包括氨基酸、有機(jī)酸、脂肪、糖和激素等多種代謝缺陷。發(fā)病機(jī)制遺傳代謝病分類根據(jù)代謝底物和部位的不同，可以分為:氨基酸代謝障礙

如苯丙酮尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、蛋氨酸血癥等尿素循環(huán)障礙

如鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶等。有機(jī)酸代謝障礙

如丙酸血癥、甲基丙二酸尿癥、異戊酸血癥等。脂類代謝障礙

如脂肪酸β氧化障礙、二羧酸尿癥、甘油酸尿癥、神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病、戈雪病、尼曼-匹克病等。糖代謝障礙

如糖原累積病、半乳糖血癥、果糖不耐受癥等。溶酶體病

如黏多糖病。過(guò)氧化酶體病如腎上腺腦白營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎腦病(Zellwegerdisease)等。線粒體能量代謝障礙如線粒體腦肌病(Leber遺傳性視神經(jīng)病、線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作(MELAS)、肌陣攣性癲癇伴破碎樣紅肌纖維病(MERRF)、Leigh綜合征(MILS)、丙酮酸脫氫酶缺陷病、丙酮酸羧化酶缺陷病等。金屬類代謝障礙

如肝豆?fàn)詈俗冃?。維生素類等代謝障礙如生物素缺乏所致的多種羧化酶缺乏癥等。核酸代謝障礙如Lesch-Nyhan病等。其他如α-抗胰蛋白酶缺陷病等。遺傳代謝病分類發(fā)病特點(diǎn)多在新生兒期、幼兒或兒童期發(fā)病,往往因?yàn)轱嬍澈蛻?yīng)激等因素而發(fā)病。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,多為胃腸道、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、代謝性酸中毒起病急,癥狀重,得不到及時(shí)診斷和治療會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育落后,甚至死亡,是新生兒期,幼兒期死亡的重要原因之一。家族史中往往有同樣病情的先證者存在。父母雙方或者某一方攜帶著致病基因代謝紊亂表現(xiàn)以酸堿平衡紊亂、低血糖、高血氨最為常見(jiàn)正常組織灌注情況下，持續(xù)的代謝性酸中毒提示存在潛在的有機(jī)酸酸中毒（如丙酮酸代謝缺陷、線粒體呼吸鏈功能缺陷等），嚴(yán)重的及常規(guī)治療難以糾正的代謝性酸中毒多見(jiàn)于有機(jī)酸病若低血糖發(fā)生于進(jìn)食后、補(bǔ)充葡萄糖效果不明顯、伴有明顯的酮中毒及其他代謝紊亂、反復(fù)發(fā)作，均提示IMD的可能性：注意排除遺傳性碳水化合物代謝缺陷如Ⅰ型糖原累積病、氨基酸或有機(jī)酸代謝?。ū嵫Y，甲基丙二酸血癥）等血氨明顯升高，特別是不伴有急性肝功能異常表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)警惕尿素循環(huán)障礙。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為急性代謝性腦病，如嗜睡、昏迷、驚厥、肌力和肌張力低下等昏迷是IMD的常見(jiàn)癥狀包括：1.無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)體征的昏迷：由疾病造成的代謝性酸中毒、高血氨、低血糖所致。2.伴有驚厥發(fā)作、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或顱內(nèi)高壓昏迷：有機(jī)酸尿癥，如甲基丙二酸尿癥、丙酸血癥、異戊酸血癥兒在代謝極度紊亂時(shí)，可出現(xiàn)急性錐體束外病變和皮質(zhì)脊髓束被累及情況3.伴有肝腫大、肝功能受損的肝性昏迷：考慮呼吸鏈功能障礙、脂肪酸氧化障礙和尿素循環(huán)障礙消化系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為拒食、嘔吐、肝功能異常（凝血障礙、肝大、黃疸）。多見(jiàn)于糖原累積病、半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐癥、酪氨酸血癥Ⅰ型以及脂肪酸氧化缺陷等肌肉癥狀表現(xiàn)為肌力和肌張力低下、進(jìn)行性肌病等。多見(jiàn)于尿素循環(huán)障礙、有機(jī)酸尿癥、線粒體呼吸鏈功能障礙、脂肪酸氧化缺陷、過(guò)氧化酶體病器官腫大、功能障礙主要表現(xiàn)為心、肝等器官受累心肌病、心律失常、心功能衰竭見(jiàn)于Pompe病、呼吸鏈異常、脂肪酸氧化缺陷。肝腫大伴有低血糖和驚厥發(fā)作者常提示糖原累積?。á窕颌笮停┑?。特殊氣味體內(nèi)蓄積的毒性代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液或體液排出體外可形成特殊的味道如苯丙酮尿癥時(shí)，因苯乙酸排出而具鼠尿味或霉臭味；楓糖尿癥時(shí)，因支鏈α酮酸排出而具楓糖漿味；異戊酸血癥時(shí)，因異戊酸排出而具汗腳氣味；容貌異常部分IMD患兒常具有特殊的面容或體態(tài),如粘多糖病、肝糖原累積病、苯丙酮尿癥(PKU)等。

糖原貯積病與粘多糖患兒先天性代謝缺陷病

家族史臨床表現(xiàn)其他實(shí)驗(yàn)室檢查串聯(lián)質(zhì)譜：血氨基酸、?；鈮A水平氣相色譜質(zhì)譜：尿有機(jī)酸水平酶活性測(cè)定基因突變分析診斷家族史IMD多為常染色體隱性遺傳,故患者常有家族史父母近親婚配同胞有不明原因的腦病、敗血癥、嬰兒猝死綜合征等病史;有家族性疾病,如進(jìn)行性神經(jīng)病變或不明原因的營(yíng)養(yǎng)障礙等;母親有多次自然流產(chǎn)史初步檢查血常規(guī)、血?dú)夥治?、AG、電解質(zhì)、血糖、血氨、血乳酸及丙酮酸、肝腎功能、尿常規(guī)檢查等血?dú)夥治?、AG、血氨、血糖、血乳酸及丙酮酸水平對(duì)判斷病情尤為重要AGAG升高是有機(jī)酸積聚的一個(gè)重要指標(biāo)。在兒科臨床中，大部分患者的AG升高是由于缺氧導(dǎo)致乳酸在體內(nèi)積聚而引起的繼發(fā)性酸中毒。代謝性酸中毒而AG正常，多見(jiàn)于腹瀉、腎小管酸中毒代謝性酸中毒伴AG＞20mmol/L時(shí)，常提示IMD，如甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥等血氨升高

血氨輕度升高，見(jiàn)于大多數(shù)嚴(yán)重疾病狀態(tài)嚴(yán)重高血氨多見(jiàn)于IEM：如尿素循環(huán)缺陷、有機(jī)酸尿癥、丙酸血癥等尿素循環(huán)缺陷引起者常僅有輕度酸中毒甚或堿中毒；而由于支鏈氨基酸代謝紊亂引起的則伴中、重度代謝性酸中毒血乳酸循環(huán)衰竭、缺氧和其他造成細(xì)胞呼吸障礙的因素均可導(dǎo)致血中乳酸累積排除了上述情況的高乳酸血癥，尤其是伴有酮中毒者常提示IEM伴有低血糖存在的情況下，乳酸增高見(jiàn)于糖異生、脂肪酸氧化缺陷不伴有低血糖的單純?nèi)樗嵘?，?jiàn)于電子傳遞鏈、三羧酸循環(huán)、丙酮酸脫氫酶缺陷診斷檢查串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)及氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)血氨基酸、尿有機(jī)酸分析，可診斷大多數(shù)有機(jī)酸病、氨基酸病血漿脂肪酸分析、血漿?；鈮A分析、尿?；拾彼嵊糜谥舅嵫趸毕莸暮Y查診斷1、難治性酸中毒2、反復(fù)性低血糖3、肝功能異常4、高氨血癥5、高乳酸血癥6、肌酸激酶顯著增高診斷檢查謝利娟，等.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志.2008,10(1):31-34

診斷檢查

酶活性測(cè)定基因突變分析病例一患兒，4個(gè)月，以“發(fā)熱4天，呻吟2天”為主訴入院。系G1P1，足月順產(chǎn)，無(wú)窒息搶救史，母乳喂養(yǎng)。于入院前4天口服輪狀病毒疫苗后出現(xiàn)發(fā)熱，持續(xù)2天，呈低熱，近2天出現(xiàn)嘔吐及呼吸急促，呻吟，拒乳、嗜睡，查血生化提示“血糖（Glu）19.3mmoml/l，BUN16.6umol/l”，尿常規(guī)“尿糖陰性，酮體＋”，給予胰島素0.1u/kg.min靜滴，2小時(shí)復(fù)查血糖降至0.9mmol/L，并出現(xiàn)四肢肢體抽動(dòng)，給予50％GS推注后抽動(dòng)停止，轉(zhuǎn)入我院。體格檢查

T37.2℃，R60次/分，P160次/分，頭圍40cm。嗜睡，中度脫水外觀，前囟2×2cm，凹陷，口唇櫻紅，心肺聽(tīng)診未發(fā)現(xiàn)異常，腹部平軟，肝肋下約3cm，質(zhì)地軟，脾未捫及，四肢肌張力低，腹壁反射未引出，膝腱反射未引出，病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查血生化：BUN21.5mmol/L，肌酐（GREA）99umol/L，BUN/GREA比值0.22,Glu4.93mmol/L，CO2CP3.2mmol/L，。血常規(guī):WBC4.2×109/L,N61.8％、L32.3％、M5.9％、Hb106g/L、BPC180×109/L。C肽0.06nmol/L、糖基化血紅蛋白5.4%。血、尿、糞培養(yǎng)未見(jiàn)致病菌生長(zhǎng)。血?dú)夥治鯬H7.36，PCO241mmHg，PO240.8mmHg，乳酸3.5mmol/L，HCO3-

13.6mmol/L。全腹B超、肺部X線片、心電圖未見(jiàn)異常。入院第3日復(fù)查血常規(guī)：WBC2.8×109/L、N65％、L35％、Hb108g/L。尿有機(jī)酸氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC/MS）分析：檢出大量甲基丙二酸，乳酸，3-羥基丁酸，中量4-羥基苯乙酸，少量3-羥基丙酸。血脂肪酸分析未見(jiàn)異常。診斷：甲基丙二酸血癥實(shí)驗(yàn)室檢查病例二患兒，男，35天，因納差、反應(yīng)低下10天，發(fā)熱1天入院。系G2P2足月剖宮產(chǎn)，出生體重2.8kg，父母均為智障者，G1P1生后5天不明原因死亡。入院體檢：體重2.9kg，精神反應(yīng)差，輕度脫水貌，全身皮膚粘膜未見(jiàn)色素沉著。氣促，雙肺可聞及細(xì)濕羅音，心臟未見(jiàn)異常，腹部微隆起，腹壁皮下脂肪消失，肝右肋下2cm，質(zhì)軟，脊柱、四肢、外生殖器未見(jiàn)異常。四肢肌張力稍低，膝腱反射正常，病理征陰性。入院后擬診：支氣管肺炎、重度營(yíng)養(yǎng)不良、心肌受累,

血常規(guī)：WBC14.34×109/L，HB127g/L，PLT612×109/L，CRP52mg/L。血生化（樣本溶血）：血Na+117.3mmol/L,K+6.7mmol/L,Cl-84.9mmol/L,二氧化碳結(jié)合力：20.5mmol/L；血糖3.8mmol/L,甘油三酯0.54mmol/L,總膽固醇3.38mmol/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67u/L，乳酸脫氫酶385u/L,肌酸激酶295u/L,α羥丁酸脫氫酶319U/L，肌酸激酶同工酶59.6U/L，肌鈣蛋白正常。血培養(yǎng)：未發(fā)現(xiàn)致病菌生長(zhǎng)。胸片：雙肺紋理增多。心電圖：正常。肝脾腎上腺B超：正常。心臟彩超：未見(jiàn)異常。頭顱MRI：未見(jiàn)異常。住院8天患兒體溫正常，精神反應(yīng)好，進(jìn)食好，予出院。出院后12天后患兒再次出現(xiàn)精神倦，反應(yīng)低下，就診時(shí)脫水貌，氣促，予查血生化示：血Na+122mmol/L,K+7.7mmol/L,Cl-74mmol/L,二氧化碳結(jié)合力：21mmol/L；血糖4.1mmol/L,甘油三酯7.54mmol/L,總膽固醇4.28mmol/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶188U/L，乳酸脫氫酶371u/L,肌酸激酶9500u/L,α羥丁酸脫氫酶314u/L。尿液氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）聯(lián)用分析：尿甘油酸排泄量增高：02.6mmol/mmol肌酐（正常值：0-0.8）。血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）：24pmol/L（正常值：<10.2）。皮質(zhì)醇、醛固酮、睪酮在正常范圍。診斷：復(fù)合型甘油激酶缺乏癥。最初的表現(xiàn)會(huì)類似于新生兒黃疸，但與新生兒黃疸不同的是：新生兒黃疸的膚色是亮黃色，而且經(jīng)過(guò)去黃疸治療，皮膚上的黃色褪去。但是希特林缺陷癥的孩子膚色呈暗黃色，經(jīng)過(guò)一般的去黃疸治療皮膚上的黃色無(wú)法褪去。而且希特林缺陷癥會(huì)帶來(lái)很多不屬于新生兒會(huì)患的的肝臟疾病，如嚴(yán)重脂肪肝，肝硬化等。遺傳代謝病的治療原則

減少蓄積補(bǔ)充需要促進(jìn)排泄IEM急性期處理停止攝入可能的毒性物質(zhì)（蛋白質(zhì)、脂肪、果糖、半乳糖）在代謝危象或急性期，特別是新生兒或嬰幼兒期的有機(jī)酸或尿素循環(huán)代謝障礙時(shí)，應(yīng)立即停止所有蛋白攝入，直至經(jīng)篩查確定診斷后，始可使用去除或減少其不能代謝之成分的特殊飲食乳糖血癥禁食含有半乳糖的食品，如牛乳、乳品食物等。丙酸血癥需控制含有丙酸前體的飲食攝入，包括異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、胸腺嘧啶、尿嘧啶、膽固醇側(cè)鏈和奇鏈脂肪酸等脂肪酸氧化缺陷應(yīng)避免高脂肪飲食和長(zhǎng)時(shí)間饑餓IEM急性期處理靜脈輸注葡萄糖提供足夠的熱量和液體但提供高糖對(duì)能量代謝障礙性IEM（特別是丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺乏）具有潛在風(fēng)險(xiǎn)定期檢測(cè)乳酸以及酸堿平衡狀態(tài)IEM急性期處理糾正急性代謝紊亂，清除毒性代謝產(chǎn)物IMD代謝危象期，通常伴脫水，故應(yīng)根據(jù)病情補(bǔ)充液體以維持液體和電解質(zhì)平衡。糾正酸中毒宜用碳酸氫鹽。顯著的高血氨可危及生命，診斷后需立即處理。對(duì)懷疑尿素循環(huán)障礙所致的嚴(yán)重高血氨患者（精氨酸酶缺乏除外），使用鹽酸精氨酸，血氨高于290～350μmol/L，應(yīng)采取血液透析常見(jiàn)遺傳代謝病及治療常見(jiàn)遺傳代謝病及治療

酶補(bǔ)充治療黏多糖癥Ⅰ型:報(bào)道酶制劑在小于