肺癌骨轉(zhuǎn)移治療

關(guān)于肺癌骨轉(zhuǎn)移治療第1頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五1.FerlayJ,etal.IARCGlobocon2000.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.2001;19:379-382.

5-yearworldprevalence,

thousands1Incidenceofbonemetastasesincancers2Mediansurvival,Months2-4

Myeloma14470-956-54Renal48020-2512Melanoma53314-456Bladder1,000406-9Thyroid4756048Lung1,39430-406-7Breast3,86065-7519-25Prostate1,55565-7512-53MorelyticMoreblastic惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率第2頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五骨細(xì)胞生理學(xué)

破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞活化增殖溶解的骨鹽消化的有機(jī)質(zhì)H+蛋白水解酶成骨細(xì)胞占據(jù)吸收空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積

溶骨成骨動(dòng)態(tài)平衡RANK—RANKLOPGH+第3頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五

肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理——種子、土壤、惡性循環(huán)++第4頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理第5頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率鱗癌48％－70％腺癌66％－70％小細(xì)胞肺癌40％第6頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷手段曹來濱，中華放射學(xué)雜志，1997，31：547－551Kato，AnticancerRes.200525(6C):4439-4444.第7頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五肺癌骨轉(zhuǎn)移常見癥狀劇烈骨痛病理性骨折脊髓壓迫活動(dòng)嚴(yán)重受限高鈣血癥第8頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五骨轉(zhuǎn)移治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)skeletal-relatedevents(SREs,骨相關(guān)事件)的定義：因疼痛或防止病理性骨折、脊髓壓迫而進(jìn)行放射治療病理性骨折脊髓壓迫骨骼手術(shù)治療高鈣血癥第9頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五肺癌骨轉(zhuǎn)移SREs的發(fā)生比例(%)

Primarydisease(lengthoffollowup)BreastMyelomaProstate Lung/OthersEvents(24months)(21months) (24months)(21months)TotalSREs68 51* 49 48Radiationtobone43 34 33 34Fractures52 37 25 22Hypercalcemia

ofmalignancy13 9 1 4Surgery

tobone11 4? 4 5Spinalcord

compression32? 8 4*Excludinghypercalcemia?9-monthdata第10頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽的基本結(jié)構(gòu)及分類第一代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈為直鏈烴第二代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈中含氨基第三代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈的氨基甲基化或?yàn)楹s環(huán)第11頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽分類

Ibandronate、Zoledronic

抑制

GTP結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄后的修飾

Clodronate

細(xì)胞內(nèi)代謝形成

ATP類似物

累積含氨基不含氨基破骨細(xì)胞活性降低第12頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五Relativeinhibitorypotencyinvivo,hypercalcemicrat100101102103104105106100101102103Zoledronicacid(16700)RisedronateIbandronate(857)AlendronateOlpadronatePamidronate(20)NeridronateClodronate(1)EtidronateRelativeinhibitorypotency

invitro,bonecultures

GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.雙膦酸鹽類作用強(qiáng)度比較第13頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽體內(nèi)分布第14頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽的作用機(jī)理抑制破骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞吞噬雙膦酸鹽后引起細(xì)胞構(gòu)架破壞,影響其功能及活動(dòng)能力誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡抑制破骨細(xì)胞的成熟分化促進(jìn)成骨細(xì)胞合成及分泌OPG，封閉RANKL的作用與骨基質(zhì)特異性結(jié)合,阻止破骨細(xì)胞與骨質(zhì)接觸第15頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽的作用機(jī)理干擾體液因子的釋放抑制TGF-、IL-6等因子的產(chǎn)生及釋放,打破骨轉(zhuǎn)移惡性循環(huán)直接或間接抗腫瘤誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵抑制腫瘤血管生成與細(xì)胞毒藥物、抗雌激素藥物有協(xié)同效應(yīng)第16頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的作用緩解疼痛預(yù)防和減少SRE的發(fā)生延緩SRE發(fā)生改善生活質(zhì)量第17頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五

控制肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛第18頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五控制肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的方法系統(tǒng)抗腫瘤治療雙膦酸鹽類止痛藥物放療（內(nèi)照射、外照射）外科手術(shù)其他第19頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五骨痛組胺緩激肽P物質(zhì)前列腺素類K+ETTNF？神經(jīng)生長因子H+ASIC

肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛發(fā)生機(jī)制第20頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽類控制骨轉(zhuǎn)移性疼痛的機(jī)制干擾體液因子釋放，減少體液因子對(duì)骨基質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維的刺激和敏化抑制破骨細(xì)胞活性，減少溶骨和成骨性破壞，防止骨小梁的塌陷，減少其對(duì)神經(jīng)纖維的牽拉減少骨骼系統(tǒng)結(jié)構(gòu)破壞，避免對(duì)骨膜的牽拉甚至撕脫以及骨膜下血腫的形成第21頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五口服雙膦酸鹽控制骨轉(zhuǎn)移疼痛

——clodronate66例非小細(xì)胞肺癌、胃腸道癌等隨機(jī)分配接受clodronate1600mg/d×1年，或安慰劑×1年50例患者可以評(píng)價(jià)。3個(gè)月后評(píng)價(jià)KPS評(píng)分：均有下降，安慰劑組下降明顯；疼痛評(píng)分：安慰劑組增加，而治療組減少。但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。止痛劑兩組均需增加，但安慰劑組增加明顯高于治療組(p=0.042).PigaA,

JExpClinCancerRes.1998Jun;17(2):213-7.

第22頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五口服雙膦酸鹽控制骨轉(zhuǎn)移疼痛

——Ibandronate564隨機(jī)分配口服ibandronate50mg/日(287例),或安慰劑（277例）至96周疼痛評(píng)分(a5-pointscalefrom0=noneto4=intolerable),止痛劑(7-pointscale)QOL（EORTCQLQ-C30).

第23頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五第24頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五口服Ibandronate減少止痛劑增加

P=0.019第25頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五口服Ibandronate減少Q(mào)OL評(píng)分的下降

P=0.032第26頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈注射雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Pamidronate

21.51.00.50-0.5-1.0-1.5-2.036912FinalValueMonths終評(píng)painscore＜baseline：44%vs32%P=0.03Pamidronaten=185Placebon=195Gabriel.etal.NewEnglandJourualofMedcine1996,335,1785-1791Pamidronate90mg/月共12月第27頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈注射雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Ibandronate466例骨轉(zhuǎn)移患者IbandronateIV6mg/3-4w，96w154例IbandronateIV2mg/3-4w，96w154例Placebo158例第28頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈注射Ibandronate長期維持止痛效果P＝0.0005（6mg）Body，AnnOncol2003;14:1399–1405第29頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五Ibandronate與pamidronate

止痛療效比較15例肺癌和乳腺癌患者ibandronate6mg/4w×6mpamidronate90mg/4w×6m疼痛緩解:ibandronate較pamidronate明顯（0-1級(jí)vs3-4級(jí)）活動(dòng)能力改善：ibandronate較Pmidronate佳(8-10級(jí)vs6-8級(jí))生活質(zhì)量改善：ibandronate較Pmidronate明顯

（8-10級(jí)vs6-9級(jí)）第30頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Zoledronic49％為NSCLC

RosenLS,JClinOncol21:3150-3157.第31頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈滴注Zoledronic緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛基線疼痛評(píng)分分別為3.6分（zol），3.4分（placebo）第9個(gè)月時(shí)zoledronic組及安慰劑組疼痛評(píng)分開始輕度上升，止痛劑用量也逐漸增加，同時(shí)生活質(zhì)量評(píng)分下降。但兩組之間無明顯差異。第32頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Zoledronic實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移609例，既往未使用過雙膦酸鹽Zoledronic4mg/3-4w，最多12次評(píng)價(jià)指標(biāo)：VAS（100mm）止痛藥消耗量24w后分析ASCOAnnalMetting，2004，Abstract

No:8140第33頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈滴注Zoledronic緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛P＜0.0001P＜0.0001第34頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五負(fù)荷劑量Ibandronate改善肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：良好-疼痛減輕90%以上較好-疼痛減輕50%-90%,

滿意-疼痛減輕25-50%無效-疼痛減輕小于25%.

9例骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌等）接受治療第2天：疼痛控制滿意9/9第3天：疼痛控制較好為6/9第4天：良好－4/9，好-4/9

滿意-1/94周后：良好－6/9，好-2/9

滿意-1/9所有患者均表達(dá)出愿意進(jìn)行同樣治療的強(qiáng)烈愿望第35頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五負(fù)荷劑量Ibandronate快速控制阿片類耐藥的轉(zhuǎn)移性骨痛12例女性,6例男性(乳腺癌、肺癌等)接受相當(dāng)于嗎啡400mg/日止痛劑治療仍有中重度疼痛給予強(qiáng)化劑量Ibandronate治療：4mg/日靜脈注射，連續(xù)4天(總劑量16mg)第0,7,21和42日(或死亡)進(jìn)行療效（VAS評(píng)分）評(píng)估ManciniI,JCO，2004;22:3587-3592.:第36頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五負(fù)荷劑量Ibandronate快速控制阿片類耐藥的骨轉(zhuǎn)移性疼痛ManciniI,JCO，2004;22:3587-3592P＝.05P＝.001P＝.0001.第37頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五

控制和減少骨相關(guān)事件第38頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件49％為NSCLC

RosenLS,JClinOncol21:3150-3157.第39頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件第40頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件第41頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五Ibandronate減少骨相關(guān)事件Ibandronateiv6mg/3-4w,96周，154例Ibandronatepo50mg/日,96周，287例安慰劑,96周，158例安慰劑,96周，277例第42頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五Ibandronate減少骨相關(guān)事件

靜脈注射（次/人年）口服（次/人年）

6mg安慰劑P值50mg安慰劑P值SMPR1.191.480.0040.951.180.004

脊柱骨折0.710.820.0230.580.630.093非脊柱骨折0.720.810.3960.600.610.246需放療0.911.090.0110.730.980.001需手術(shù)0.560.620.0750.470.530.037BodyJJ,BrJCancer2004;90:1133–1137.BodyJJ,AnnOncol2004;15:180第43頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五第44頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

——薈萃分析非脊柱骨折危險(xiǎn)減少35%脊柱骨折危險(xiǎn)減少31%放療需要減少33%高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)減少46%骨轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)需要無明顯減少脊髓壓迫風(fēng)險(xiǎn)無明顯減少

Ross,etal.2003;327;469BMJ第45頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽治療時(shí)間與SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

—薈萃分析治療時(shí)間（月）研究數(shù)病例數(shù)OR

Pvalue

Radiotherapy6-11

419030.600.000112-241026900.540.001Non-vertebralfractures6-11419030.750.17912-17414300.680.031Orthopaedicsurgery6-11315260.920.86612-17313960.610.05418-24327530.520.067≥2427530.490.013Hypercalcaemia6-11519160.420.003≥2427530.420.0001Ross,etal.2003;327;469BMJ第46頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽使用途徑與療效的關(guān)系

——薈萃分析

靜脈滴注口服

nORPnORP脊柱骨折

25430.690.0096950.680.032非脊柱骨折

29470.780.0187290.590.024混合骨折

25430.640.00016320.930.89放療

29470.660.00011930.390.228整形手術(shù)

25700.700.086———高鈣血癥

29300.400.00310640.780.263Ross,etal.2003;327;469BMJ第47頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五不同雙膦酸鹽對(duì)SREs的作用靜脈滴注雙膦酸鹽：帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對(duì)所有SRE均有顯著療效唑來膦酸：與帕米膦酸鈉結(jié)果相似，但由于觀察時(shí)間短，外科手術(shù)需要的減少尚未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效口服雙膦酸鹽：氯膦酸鈉的對(duì)照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；口服依班磷酸鈉顯示出較好控制和延緩SRE的作用第48頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽的副作用

第49頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽的副作用發(fā)熱(10%-41%)：含氮雙膦酸鹽特有肌肉、骨關(guān)節(jié)酸痛（10%）發(fā)熱部位硬結(jié)、發(fā)紅及疼痛(18%)低鈣血癥(5%-17%)：與作用強(qiáng)度有關(guān)胃腸道反應(yīng)(口服25%)：與作用強(qiáng)度有關(guān)腎功能受損（?）：含氮雙膦酸鹽多見頜骨壞死（6.8-7.4%）：含氮雙膦酸鹽多見第50頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五口服雙膦酸鹽的消化道副作用

治療腹瀉惡心嘔吐食道炎時(shí)間（％）（％）（％）（％）placebo3y82310－Clodronate3y152211－

placebo1.40.7Ibandronate4y3.52.1

＊：腹瀉與安慰劑相比有顯著差異第51頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽相關(guān)性腎功能損害雙膦酸鹽n腎功下降(%)腎損害事件HR

＜6m＞18m（次/人年）MMZoledronic12221.753.81.832.6Pamidronate9022.950.00.78未用21317.033.7BreastcancerZoledronic31215.8420.931.4Pamidronate16615.6400.81未用28627.316.92006ASCOAnnualMeeting,564/17515

第52頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽相關(guān)性腎功能損害84例多發(fā)性骨髓瘤患者69例接受zoledronic治療，40例接受Ibandronate治療（25例接受兩種藥物）Zol組患者基礎(chǔ)腎功能好于Ibandronate組2006ASCOAnnualMeeting,17501第53頁，共60頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)5分，星期五雙膦酸鹽相關(guān)