2022年醫(yī)學(xué)專題-NSAID與胃腸道損傷

非甾體類抗炎藥相關(guān)性

胃十二指腸損害的預(yù)防(yùfáng)與治療第一頁，共五十四頁。1NSAID在臨床(línchuánɡ)廣泛應(yīng)用肌肉-骨骼疼痛風(fēng)濕性疾病(jíbìng)感冒、頭痛心、腦血管?。A(yù)防）大腸癌（預(yù)防）第二頁，共五十四頁。2中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAIDs的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用世界上最常用的藥物17,000,000美國人(7%)每日使用(shǐyòng)NSAID藥物副反應(yīng)占住院總數(shù)5%-7%,而NSAID占其中的30%PirmohamedM,etal.BMJ2004;329:15-9GabrielSE;etat.AnnInternMed1991;115:787-96

第三頁，共五十四頁。3NSAID的副反應(yīng)胃腸道粘膜(zhānmó)腎臟心血管系統(tǒng)肝其他:過敏、肺…第四頁，共五十四頁。4NSAID可引起胃腸道黏膜(niánmó)損害上消化道 小腸 大腸食管炎 潰瘍 潰瘍粘膜下出血點 狹窄 狹窄糜爛 隔膜(gémó) 憩室出血或穿孔潰瘍(胃>十二指腸) 腸病 膠原性結(jié)腸炎?出血(胃>十二指腸) IBD復(fù)發(fā)穿孔第五頁，共五十四頁。5第六頁，共五十四頁。6死亡(sǐwáng)人數(shù)SinghGandRameyD.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美國NSAIDs相關(guān)胃腸黏膜損傷而死亡人數(shù)(rénshù)每年達16,500子宮頸腫瘤(zhǒngliú)哮喘惡性黑素瘤NSAIDs胃腸道損傷白血病糖尿病AIDS第七頁，共五十四頁。7COX2抑制劑的問世

降低了NSAID相關(guān)性不良(bùliáng)事件了嗎?相對胃腸道副反應(yīng)減少,但絕對數(shù)卻上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起(yǐnqǐ)的出血住院率由15.4/萬人上升至17/萬人MamdaniM,etal.BMJ2004;328:1415-6第八頁，共五十四頁。8中山(zhōnɡshān)一院消化科中山一院NSAIDs使用者胃腸粘膜(zhānmó)損傷發(fā)生率

118例內(nèi)鏡下粘膜正常 62（53%）胃十二指腸(shíèrzhǐcháng)損傷 56（47%）潰瘍 16（14%） 球部 7

胃 6

復(fù)合 3

糜爛 40（33%） 球部 6

胃 30

復(fù)合 4 第九頁，共五十四頁。9中山(zhōnɡshān)一院消化科癥狀 例數(shù) 黏膜損傷(sǔnshāng)（%） 潰瘍 糜爛有癥狀 66 31（47） 11 20無癥狀5228（54） 5 23總計118 56自主(zìzhǔ)癥狀與內(nèi)鏡下粘膜損傷的關(guān)系NSAID相關(guān)性胃腸黏膜損傷與癥狀(zhèngzhuàng)不相關(guān)第十頁，共五十四頁。10中山一院消化科NSAID引起的胃十二指腸(shíèrzhǐcháng)損害疾病 相對(xiāngduì)危險度（OR）PU（GU>DU） 3~4出血 3.09穿孔 5.93死亡（并發(fā)癥相關(guān)） 7.62

Sungetal.JGastroenterolHepatol2000;15:G58-68 Larkaletal.JClinGastroenterol1989;11:158-62 Grahametal.AnnInternMed1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol2000;119:521-35第十一頁，共五十四頁。11中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID與潰瘍(kuìyáng)出血潰瘍出血組 無并發(fā)癥潰瘍組*中山一院胃鏡檢查連續(xù)病例(bìnglì)潰瘍出血患者與性別、年齡匹配的無并發(fā)癥潰瘍患者比較（p<0.05）

陳旻湖，等.新醫(yī)學(xué)199845%15%NSAID無第十二頁，共五十四頁。12中山(zhōnɡshān)一院消化科病人數(shù)（n）臨床明顯損害Geis,etal.JRheumatol18(suppl28):11-14,1991潰瘍形成長期(chángqī)服用NSAIDs病人胃、十二指腸損傷發(fā)生率第十三頁，共五十四頁。13中山(zhōnɡshān)一院消化科低劑量阿斯匹靈的安全性

SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53903例心血管病服用(fúyònɡ)低劑量阿斯匹靈的連續(xù)病人(75~325mg/d)平均隨訪45個月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年第十四頁，共五十四頁。14中山(zhōnɡshān)一院消化科低劑量阿斯匹靈的安全性研究阿斯匹靈10mg、81mg及325mg/d的安全性所有患者(huànzhě)胃黏膜PG水平比基線降低40%發(fā)現(xiàn)3例GU,其中1例為10mg組81mg及325mg組十二指腸黏膜PG也降低40%

并可見黏膜損傷CryerB,etal.Gastroenterol1999;117:17-25超低劑量(jìliàng)的阿斯匹靈也不安全第十五頁，共五十四頁。15中山(zhōnɡshān)一院消化科COX-2抑制劑 非選擇性COX抑制劑—Aspirin及傳統(tǒng)(chuántǒng)NSAID傾向性COX-2抑制劑—美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮特異性COX-2抑制劑—celecoxib、rofecoxib第十六頁，共五十四頁。16中山(zhōnɡshān)一院消化科第十七頁，共五十四頁。17中山(zhōnɡshān)一院消化科特異性COX-2抑制劑安全(ānquán)嗎?287例PU出血(chūxiě)病人,先治愈潰瘍及根除HP,觀察六個月P>0.05ChanFK,etalNEnglJMed2002;347:2104-10第十八頁，共五十四頁。18中山(zhōnɡshān)一院消化科特異性COX-2抑制劑安全(ānquán)嗎?222例病人(bìngrén)在觀察期末行內(nèi)鏡檢查

ChanFK,etal.Gastroenterology2004;127:1038-43第十九頁，共五十四頁。19中山(zhōnɡshān)一院消化科塞來昔布：對老年人胃粘膜的影響(yǐngxiǎng)研究對象及分組：年齡(niánlíng)≥66歲加拿大老年人，服用

非選擇性NSAIDs：5,391例雙氯芬酸＋米索前列醇：5,087例羅非昔布：14,583例塞來昔布：18,908例對照組:隨機選擇沒有服用NSAIDs者100,000例MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究(yánjiū)二第二十頁，共五十四頁。20中山一院消化科塞來昔布：上消化道出血(chūxiě)的危險性與對照組相似時間(shíjiān)（天）住院(zhùyuàn)患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（95%CI）安慰劑組1.0羅非昔布1.9（）西樂葆1.0（）雙氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）傳統(tǒng)NSAIDs4.0（）在服用處方NSAIDs藥物的老年人中，因上消化道出血入院的風(fēng)險估計值（調(diào)整后）MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究二天第二十一頁，共五十四頁。21中山一院消化科NSAID胃腸道黏膜損傷(sǔnshāng)的機制直接作用胃內(nèi)酸性環(huán)境,非離子化NSAID直接吸收至黏膜上皮細胞內(nèi)(中性),離子化后導(dǎo)致?lián)p傷間接(jiànjiē)損傷抑制環(huán)氧合酶,導(dǎo)致前列腺素合成下降NO及TGF參與NSAID的黏膜損傷第二十二頁，共五十四頁。22中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID損害的局部(júbù)作用

胃內(nèi)pH<2.5非離子化NSAID 離子化NSAID

細胞能量代謝及離子(lízǐ)轉(zhuǎn)運抑制

細胞膜通透性

H+反彌散 粘膜損害 第二十三頁，共五十四頁。23中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID損害(sǔnhài)的系統(tǒng)作用NSAID微血管損害(sǔnhài)

ICAM-1 前列腺素合成中性粒細胞粘附 粘液、表面磷脂

上皮修復(fù)微血管缺血 HCO3-分泌

胃粘膜血流量自由基增加粘膜損害NO第二十四頁，共五十四頁。24中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID潰瘍(kuìyáng)的特點

GU>DU

多發(fā)性

較大

無痛性不少患者以潰瘍(kuìyáng)出血或穿孔為首發(fā)癥狀第二十五頁，共五十四頁。25中山(zhōnɡshān)一院消化科女，63歲，骨性關(guān)節(jié)炎，服用麥洛昔康2周，無任何消化道不適。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)胃多發(fā)性潰瘍、球部潰瘍第二十六頁，共五十四頁。26中山(zhōnɡshān)一院消化科男，61歲，痛風(fēng)5年，一直服用布洛芬，其間2次出現(xiàn)黑便。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)球部潰瘍伴血管裸露，給予內(nèi)鏡下止血夾治療第二十七頁，共五十四頁。27中山(zhōnɡshān)一院消化科男，25歲，強直性脊柱炎，服用麥洛昔康2月，無任何(rènhé)消化道不適。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)DU第二十八頁，共五十四頁。28中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID相關(guān)(xiāngguān)性潰瘍的治療第二十九頁，共五十四頁。29中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID潰瘍(kuìyáng)的治療

如可以停用NSAID H2RA、PPI常規(guī)治療

如不能停用NSAID 首選PPI常量或倍量，療程(liáochéng)4-8周

H2RA常量分2次服，療程延長

檢測Hp，陽性者應(yīng)根除Hp

治愈后如不能停用NASID，常規(guī)抑酸劑維持 治療第三十頁，共五十四頁。30中山(zhōnɡshān)一院消化科TreatmentofNSAID-associatedgastriculcer:

effectofstoppingorcontinuingNSAIDAllpatientsonranitidine150mgbidCumulativehealingrate(%)719510054***63

79NSAIDstopped(n=47)NSAIDcontinued(n=37)Weeksoftreatment**P=0.004***P=0.001LancasterSmithetal.1991;32:252第三十一頁，共五十四頁。31中山(zhōnɡshān)一院消化科PPI與H2RA對NSAID相關(guān)(xiāngguān)潰瘍的療效比較第三十二頁，共五十四頁。32中山(zhōnɡshān)一院消化科PPI與Misoprostol對NSAID相關(guān)潰瘍(kuìyáng)的療效比較第三十三頁，共五十四頁。33中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID潰瘍(kuìyáng)的治療

PPIvs硫糖鋁Ｎ=98PorroB,etal.APT1998;12:35第三十四頁，共五十四頁。34中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID相關(guān)潰瘍(kuìyáng)的預(yù)防第三十五頁，共五十四頁。35中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID胃腸道損傷危險(wēixiǎn)因素

(美國胃腸病學(xué)會共識意見)曾有胃腸道不良事件史(潰瘍、出血) 4-5倍年齡超過60歲 5-6倍大劑量(jìliàng)(超過常規(guī)劑量2倍) 10倍同時使用糖皮質(zhì)激素 4-5倍同時使用抗凝劑 10-15倍同時存在以上兩種因素,GI毒性明顯增加 AmJGastroenterol1998;93:2037-46第三十六頁，共五十四頁。36中山(zhōnɡshān)一院消化科什么情況需要(xūyào)采取預(yù)防措施?

NSAID潰瘍發(fā)生的高危因素有消化性潰瘍病史高齡患者（>60y）NSAID與阿斯匹林同用NSAID與皮質(zhì)類固醇或抗凝劑同用有嚴重(yánzhòng)伴隨病第三十七頁，共五十四頁。37中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID潰瘍(kuìyáng)的預(yù)防對有高危因素患者必須(bìxū)采取預(yù)防措施

盡可能選擇副反應(yīng)少NSAID、有效最小劑量PPI、H2RA、胃黏膜保護劑？

有潰瘍病史者常規(guī)根除HpFeldmanM.Uptodate2005第三十八頁，共五十四頁。38中山(zhōnɡshān)一院消化科H2RA預(yù)防(yùfáng)NSAID潰瘍的RCT研究285例長期NSAID使用者隨機(suíjī)分為3組,24周后內(nèi)鏡檢查JahaAS,etal.NEngJMed1994;30:1435-9H2RA預(yù)防NSAID潰瘍(kuìyáng)用藥劑量比常規(guī)劑量大潰瘍發(fā)生率第三十九頁，共五十四頁。39中山一院消化科PPI預(yù)防阿斯匹靈引起(yǐnqǐ)的潰瘍并發(fā)癥123例潰瘍病人先行HP根除療法,然后給予阿斯匹靈100mg/d,隨訪(suífǎnɡ)12個月,終點是出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥LaiKC,etal.NEngJMed2002:346:2033-8第四十頁，共五十四頁。40中山(zhōnɡshān)一院消化科PPI預(yù)防(yùfáng)NSAID潰瘍的RCT研究537例NSAID長期(chángqī)使用者隨機分為3組,并在4、8、12周行胃鏡檢查喜克潰組因腹瀉等副反應(yīng)而撤藥比其他兩組多GrahamDY,etalArchInternMed2002;162:169-75第四十一頁，共五十四頁。41中山(zhōnɡshān)一院消化科NSAID相關(guān)性GI損傷的預(yù)防

112篇文章的系統(tǒng)(xìtǒng)回顧藥物 RR 95%CI 降低(jiàngdī)后果PPI 0.09 0.02-0.47 癥狀性潰瘍Misoprostol 0.57 0.36-0.91 嚴重并發(fā)癥

0.36 0.20-0.67 癥狀性潰瘍選擇性COX2 0.41 0.26-0.65 癥狀性潰瘍特異性COX2 0.49 0.38-0.62 癥狀性潰瘍

0.55 0.38-0.80 嚴重并發(fā)癥H2RA 無效除H2RA外,均可明顯降低內(nèi)鏡潰瘍的發(fā)生率

HooperL,etal.BMJ2004;329:948第四十二頁，共五十四頁。42中山(zhōnɡshān)一院消化科胃黏膜保護劑在預(yù)防NSAID相關(guān)潰瘍(kuìyáng)的作用第四十三頁，共五十四頁。43中山(zhōnɡshān)一院消化科替普瑞酮（施維舒）治療(zhìliáo)的患者40003500300025002000150010005000患者(huànzhě)數(shù)替普瑞酮治療(zhìliáo)的RA和OA患者數(shù)(1991-1999)919293949596979899年第四十四頁，共五十四頁。3.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年替普瑞酮組與對照組比較(bǐjiào)潰瘍發(fā)生率(1991-1999)*********替普瑞酮治療(zhìliáo)組非替普瑞酮組*p<0.05,**p<0.01(Fisher’s直接(zhíjiē)概率法第四十五頁，共五十四頁。幽門(yōumén)螺桿菌與NSAIDs在潰瘍發(fā)病中的作用第四十六頁，共五十四頁。46中山(zhōnɡshān)一院消化科HP與NSAID的關(guān)系(guānxì)獨立的致潰瘍因素共同存在是否(shìfǒu)有協(xié)同致病作用?NSAID使用者HP陽性是否需要根除?第四十七頁，共五十四頁。47中山(zhōnɡshān)一院消化科HP與NSAID對胃腸黏膜損傷(sǔnshāng)的研究 100例HP陽性的關(guān)節(jié)炎病人(bìngrén),無潰瘍病史，隨機分為HP根除組與安慰劑對照組,用diclofenac100mgqd六個月ChanFK,etal.Lancet2002;359:9-13第四十八頁，共五十四頁。48中山(zhōnɡshān)一院消化科HP與NSAID的關(guān)系(guānxì)660例HP陽性的關(guān)節(jié)炎病人的RCT研究,基礎(chǔ)(jīchǔ)用藥為diclofenac50mgbid5周p:placeboo:omeprazoleLabenJetal.Gut2002;51:329-35第四十九頁，共五十四頁。49中山(zhōnɡshān)一院消化科HP與NSAID的關(guān)系(guānxì)25個薈萃分析的結(jié)論(jiélùn)單獨HP或NSAID 潰瘍可能性增加20倍HP+NSAID 潰瘍可能