腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制課件

中國醫(yī)科大學(xué)病理教研室主講人王恩華第六章腫瘤

Tumor、neoplasm中國醫(yī)科大學(xué)病理教研室第六章腫瘤Tumor、neo第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制

一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制

一、腫瘤發(fā)生1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物原癌基因(proto-oncogene)也稱細(xì)胞癌基因(cellularoncogene):

是正常細(xì)胞中存在的編碼促進(jìn)細(xì)胞生

長的基因序列

2.癌基因(oncogene):

由原癌基因衍生而來的具有轉(zhuǎn)化細(xì)

胞能力的基因(一)癌基因(oncogene)(一)癌基因(oncogene)

癌基因的分類:

①生長因子:VEGF、FGF、PDGF

②信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白:

ras(GTP結(jié)合蛋白)

③核調(diào)節(jié)蛋白:

myc(轉(zhuǎn)錄活化蛋白)

④細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白:

cyclin、CDK

(周期素依賴激酶)

癌基因的分類:癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變(mutation):基因結(jié)構(gòu)改變

產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白

基因擴(kuò)增(amplification):

基因結(jié)構(gòu)未變

癌基因的拷貝數(shù)增加癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變(mut突變(mutation):

點(diǎn)突變(pointmutation):

ras基因→結(jié)腸癌、肺癌

染色體重排(chromosomalrearrangements):

染色體易位、染色體倒轉(zhuǎn)突變(mutation):分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤生長因子

PDGF-β鏈

sis

過度表達(dá)星形細(xì)胞瘤,骨肉瘤

FGF

hst-1

過度表達(dá)胃癌

int-2

擴(kuò)增

膀胱癌,乳腺癌

生長因子受體

EGF受體家族e(cuò)rb-B1

過度表達(dá)肺鱗癌

erb-B2

擴(kuò)增乳腺癌,胃癌

CSF-1受體fms

點(diǎn)突變

白血病

ret

點(diǎn)突變甲狀腺癌

主要癌基因,其活化方式和相關(guān)人類腫瘤

分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

GTP結(jié)合蛋白ras

點(diǎn)突變肺癌,結(jié)腸癌

酪氨酸激酶abl

易位白血病

核調(diào)節(jié)蛋白

轉(zhuǎn)錄活化因子myc

易位Burkitt淋巴瘤

N-myc

擴(kuò)增神經(jīng)母細(xì)胞瘤

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白

周期素cyclinD

擴(kuò)增乳腺癌,肝癌

周期素依賴激酶CDK4

擴(kuò)增黑色素瘤分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤主要癌基因,其活化方式和相關(guān)人類腫瘤

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

GTP結(jié)合蛋白ras主要抑癌基因和相關(guān)人類腫瘤

細(xì)胞表面TGF-β

生長抑制結(jié)腸癌

E-cadherin細(xì)胞粘附胃癌,乳腺癌

漿膜下NF-1抑制ras信號傳遞神經(jīng)鞘瘤

細(xì)胞骨架NF-2

不明神經(jīng)鞘瘤,腦膜瘤

胞漿APC

抑制信號傳導(dǎo)胃癌,胰腺癌

細(xì)胞核Rb

調(diào)節(jié)細(xì)胞周期骨肉瘤,乳腺癌

p53調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和調(diào)亡大多數(shù)人類腫瘤

WT-1

核轉(zhuǎn)錄腎母細(xì)胞瘤

p16

抑制CDK

胰腺癌,食管癌亞細(xì)胞定位基因功能體細(xì)胞相關(guān)腫瘤主要抑癌基因和相關(guān)人類腫瘤

細(xì)胞表面TGF-β(3)癌基因產(chǎn)物引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制:

生長因子↑

生長因子受體↑

產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

轉(zhuǎn)錄因子↑

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子改變(3)癌基因產(chǎn)物引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制:

生

正常細(xì)胞內(nèi)存在的編碼抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)分化的基因序列（二）腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)正常細(xì)胞內(nèi)存在的（二）腫瘤抑制基因

(

2.常見腫瘤抑制基因:

(1)Rb基因:

功能→調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

失活→受累細(xì)胞進(jìn)入S期持續(xù)增生

(2)

p53基因:

p53蛋白(野生型):核結(jié)合蛋白→DNA修復(fù)

p53基因突變:細(xì)胞不能進(jìn)入G1期和

DNA修復(fù)→惡變

2.常見腫瘤抑制基因:

(1)Rb基因:

NF-1:抑制ras信號傳遞

p16:調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

APC:抑制細(xì)胞傳導(dǎo)

WT-1:核轉(zhuǎn)錄(3)其它

NF-1:抑制ras信號傳

bcl-2:抑制細(xì)胞凋亡

bax

p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

(三)凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

bcl-2:抑制細(xì)胞凋亡

1.端粒:染色體末端的DNA重復(fù)序列

其長短與細(xì)胞壽命有關(guān)

2.端粒酶:使縮短的端粒得以恢復(fù)

體細(xì)胞:無端粒酶,復(fù)制50-70次

生殖細(xì)胞

惡性瘤細(xì)胞（四）端粒及端粒酶與腫瘤：端粒酶活性復(fù)制能力很強(qiáng)1.端粒:染色體末端的DNA重復(fù)序列

單個(gè)基因改變→不能導(dǎo)致惡變

幾個(gè)癌基因激活

兩個(gè)以上抑癌基因失活

凋亡調(diào)節(jié)基因改變

DNA修復(fù)基因改變

（五）多步癌變的分子基礎(chǔ):惡性轉(zhuǎn)化→單個(gè)基因改變→不能導(dǎo)致惡變

幾個(gè)癌基因激活

兩個(gè)以上抑癌基因腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制課件二、環(huán)境致癌因素與致癌機(jī)制（一）化學(xué)致癌因素

直接致癌物—不需在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，直接發(fā)揮致癌作用—烷化劑間接致癌物—在體內(nèi)經(jīng)代謝活化后發(fā)揮致癌作用—3.4苯并芘促癌物—其本身無致癌作用，但可加強(qiáng)致癌物的作用

二、環(huán)境致癌因素與致癌機(jī)制（一）化學(xué)致癌因素

直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤

烷化劑白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

鎳煉鎳工人鼻癌、肺癌

鉻

鎘接觸者化療病人主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤橡膠工人染料工人礦工

農(nóng)藥工人皮膚癌、肺

癌和肝癌接觸者鼻癌、肺癌前列腺癌、腎癌直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤化主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

間接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤芳香胺（奶油黃）膀胱癌

石棉纖維礦工

多環(huán)芳烴肺癌

胃癌

亞硝胺肝細(xì)胞性肝癌

染料工人

橡膠工人胸膜間皮瘤吸煙

熏烤魚肉亞硝酸鹽

污染食物黃曲霉毒素污染食物肝細(xì)胞性肝癌主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤間接作用

（二）物理致癌因素1.離子輻射:X-ray、γ射線→染色體易位

點(diǎn)突變→白血病.2.紫外線照射:皮膚癌3.熱輻射：懷爐癌、炕癌（二）物理致癌因素1.離子輻射:X-ray、γ（三）病毒和細(xì)菌致癌1.RNA致瘤病毒:HTLV-1→淋巴瘤

HPV:生殖器區(qū)域鱗癌

EBV:淋巴瘤、鼻咽癌

HBV:肝細(xì)胞性肝癌

3.幽門螺桿菌:胃惡性淋巴瘤

2.DNA致瘤病毒:

（三）病毒和細(xì)菌致癌1.RNA致瘤病毒:HTLV-1→淋三、腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素(一)遺傳因素---對致癌因子的易感性

1.家族史:乳腺癌、胃腸癌、肝癌、白血病2.常染色體顯性遺傳:腎母細(xì)胞瘤

3.常染色體隱性遺傳:Bloom綜合癥→易發(fā)白血病

遺傳因素對環(huán)境因素起協(xié)同作用

環(huán)境因素更為重要三、腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素(一)遺傳因素---對致癌因子的1.腫瘤抗原:用于診斷和治療

(1)特異性抗原—目前還沒有發(fā)現(xiàn)

腫瘤胚胎抗原:AFP—肝癌時(shí)升高

腫瘤分化抗原:PSA---前列腺癌升高癌胚抗原：CEA-----胃腸腫瘤升高

（二)宿主對腫瘤的反應(yīng)—腫瘤免疫(2)相關(guān)抗原1.腫瘤抗原:用于診斷和治療

(1)特異性抗原—目前還沒有2.抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制(1)細(xì)胞免疫為主:

CTL:對抗病毒所致腫瘤作用明顯

NKC:直接殺傷腫瘤細(xì)胞

Mφ:在溶解瘤細(xì)胞中起主要作用(2)體液免疫為輔:

激活補(bǔ)體

介導(dǎo)NKC參加的ADCC2.抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制課件3.免疫監(jiān)視

(1)免疫缺陷病人惡性腫瘤發(fā)病率↑↑

(2)逃脫免疫監(jiān)視因素:

①無或弱抗原性瘤細(xì)胞存活.

②MHC↓

③MHC表達(dá),協(xié)同因子↓

④腫瘤產(chǎn)物抑制免疫反應(yīng):TGF-β

⑤細(xì)胞毒性T細(xì)胞凋亡瘤細(xì)胞避開攻擊3.免疫監(jiān)視

(1)免疫缺陷病人惡性腫瘤發(fā)病率↑↑

(2)逃如何預(yù)防腫瘤？●普及腫瘤相關(guān)科普知識●開展人群普查工作—早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療●減少HBV、EBV、HPV等感染人群●加強(qiáng)食品安全—農(nóng)藥、添加劑、防腐劑●控?zé)?、減少尾氣排放●科學(xué)安排生活和居住環(huán)境—減少有害和放射污染●加強(qiáng)防護(hù)—尤其是對接觸有害、有放射性工作人群的防護(hù)●加強(qiáng)攻克惡性腫瘤的科研工作如何預(yù)防腫瘤？●普及腫瘤相關(guān)科普知識中國醫(yī)科大學(xué)病理教研室主講人王恩華第六章腫瘤

Tumor、neoplasm中國醫(yī)科大學(xué)病理教研室第六章腫瘤Tumor、neo第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制

一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制

一、腫瘤發(fā)生1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物原癌基因(proto-oncogene)也稱細(xì)胞癌基因(cellularoncogene):

是正常細(xì)胞中存在的編碼促進(jìn)細(xì)胞生

長的基因序列

2.癌基因(oncogene):

由原癌基因衍生而來的具有轉(zhuǎn)化細(xì)

胞能力的基因(一)癌基因(oncogene)(一)癌基因(oncogene)

癌基因的分類:

①生長因子:VEGF、FGF、PDGF

②信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白:

ras(GTP結(jié)合蛋白)

③核調(diào)節(jié)蛋白:

myc(轉(zhuǎn)錄活化蛋白)

④細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白:

cyclin、CDK

(周期素依賴激酶)

癌基因的分類:癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變(mutation):基因結(jié)構(gòu)改變

產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白

基因擴(kuò)增(amplification):

基因結(jié)構(gòu)未變

癌基因的拷貝數(shù)增加癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變(mut突變(mutation):

點(diǎn)突變(pointmutation):

ras基因→結(jié)腸癌、肺癌

染色體重排(chromosomalrearrangements):

染色體易位、染色體倒轉(zhuǎn)突變(mutation):分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤生長因子

PDGF-β鏈

sis

過度表達(dá)星形細(xì)胞瘤,骨肉瘤

FGF

hst-1

過度表達(dá)胃癌

int-2

擴(kuò)增

膀胱癌,乳腺癌

生長因子受體

EGF受體家族e(cuò)rb-B1

過度表達(dá)肺鱗癌

erb-B2

擴(kuò)增乳腺癌,胃癌

CSF-1受體fms

點(diǎn)突變

白血病

ret

點(diǎn)突變甲狀腺癌

主要癌基因,其活化方式和相關(guān)人類腫瘤

分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

GTP結(jié)合蛋白ras

點(diǎn)突變肺癌,結(jié)腸癌

酪氨酸激酶abl

易位白血病

核調(diào)節(jié)蛋白

轉(zhuǎn)錄活化因子myc

易位Burkitt淋巴瘤

N-myc

擴(kuò)增神經(jīng)母細(xì)胞瘤

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白

周期素cyclinD

擴(kuò)增乳腺癌,肝癌

周期素依賴激酶CDK4

擴(kuò)增黑色素瘤分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤主要癌基因,其活化方式和相關(guān)人類腫瘤

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

GTP結(jié)合蛋白ras主要抑癌基因和相關(guān)人類腫瘤

細(xì)胞表面TGF-β

生長抑制結(jié)腸癌

E-cadherin細(xì)胞粘附胃癌,乳腺癌

漿膜下NF-1抑制ras信號傳遞神經(jīng)鞘瘤

細(xì)胞骨架NF-2

不明神經(jīng)鞘瘤,腦膜瘤

胞漿APC

抑制信號傳導(dǎo)胃癌,胰腺癌

細(xì)胞核Rb

調(diào)節(jié)細(xì)胞周期骨肉瘤,乳腺癌

p53調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和調(diào)亡大多數(shù)人類腫瘤

WT-1

核轉(zhuǎn)錄腎母細(xì)胞瘤

p16

抑制CDK

胰腺癌,食管癌亞細(xì)胞定位基因功能體細(xì)胞相關(guān)腫瘤主要抑癌基因和相關(guān)人類腫瘤

細(xì)胞表面TGF-β(3)癌基因產(chǎn)物引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制:

生長因子↑

生長因子受體↑

產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

轉(zhuǎn)錄因子↑

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子改變(3)癌基因產(chǎn)物引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制:

生

正常細(xì)胞內(nèi)存在的編碼抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)分化的基因序列（二）腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)正常細(xì)胞內(nèi)存在的（二）腫瘤抑制基因

(

2.常見腫瘤抑制基因:

(1)Rb基因:

功能→調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

失活→受累細(xì)胞進(jìn)入S期持續(xù)增生

(2)

p53基因:

p53蛋白(野生型):核結(jié)合蛋白→DNA修復(fù)

p53基因突變:細(xì)胞不能進(jìn)入G1期和

DNA修復(fù)→惡變

2.常見腫瘤抑制基因:

(1)Rb基因:

NF-1:抑制ras信號傳遞

p16:調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

APC:抑制細(xì)胞傳導(dǎo)

WT-1:核轉(zhuǎn)錄(3)其它

NF-1:抑制ras信號傳

bcl-2:抑制細(xì)胞凋亡

bax

p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

(三)凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

bcl-2:抑制細(xì)胞凋亡

1.端粒:染色體末端的DNA重復(fù)序列

其長短與細(xì)胞壽命有關(guān)

2.端粒酶:使縮短的端粒得以恢復(fù)

體細(xì)胞:無端粒酶,復(fù)制50-70次

生殖細(xì)胞

惡性瘤細(xì)胞（四）端粒及端粒酶與腫瘤：端粒酶活性復(fù)制能力很強(qiáng)1.端粒:染色體末端的DNA重復(fù)序列

單個(gè)基因改變→不能導(dǎo)致惡變

幾個(gè)癌基因激活

兩個(gè)以上抑癌基因失活

凋亡調(diào)節(jié)基因改變

DNA修復(fù)基因改變

（五）多步癌變的分子基礎(chǔ):惡性轉(zhuǎn)化→單個(gè)基因改變→不能導(dǎo)致惡變

幾個(gè)癌基因激活

兩個(gè)以上抑癌基因腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制課件二、環(huán)境致癌因素與致癌機(jī)制（一）化學(xué)致癌因素

直接致癌物—不需在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，直接發(fā)揮致癌作用—烷化劑間接致癌物—在體內(nèi)經(jīng)代謝活化后發(fā)揮致癌作用—3.4苯并芘促癌物—其本身無致癌作用，但可加強(qiáng)致癌物的作用

二、環(huán)境致癌因素與致癌機(jī)制（一）化學(xué)致癌因素

直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤

烷化劑白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

鎳煉鎳工人鼻癌、肺癌

鉻

鎘接觸者化療病人主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤橡膠工人染料工人礦工

農(nóng)藥工人皮膚癌、肺

癌和肝癌接觸者鼻癌、肺癌前列腺癌、腎癌直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤化主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

間接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤芳香胺（奶油黃）膀胱癌

石棉纖維礦工

多環(huán)芳烴肺癌

胃癌

亞硝胺肝細(xì)胞性肝癌

染料工人

橡膠工人胸膜間皮瘤吸煙

熏烤魚肉亞硝酸鹽

污染食物黃曲霉毒素污染食物肝細(xì)胞性肝癌主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤間接作用

（二）物理致癌因素1.離子輻射:X-ray、γ射線→染色體易位

點(diǎn)突變→白血病.2.紫外線照射:皮膚癌3.熱輻射：懷爐癌、炕癌（二）物理致癌因素1.離子輻射:X-ray、γ（三）病毒和細(xì)菌致癌1.RNA致瘤病毒:HTLV-1→淋巴瘤

HPV:生殖器區(qū)域鱗癌