青光眼濾過手術(shù)抗瘢痕的藥物研究進(jìn)展課件

Recentadvancesinanti-fibrosisagentsforglaucomafiltrationsurgery.Author:liuzimingKeywordsglaucoma

filtrationsurgeryanti-fibrosisagentTGF-β

AbstractGlaucomafiltrationsurgeryusuallyfailsduetopostoperativescarring.From1980’s,alargenumberofresearcheshavebeenperformingonanti-fibrosisagentstosecurethesuccessoftheoperation.Theseagentsplayacertainroleinimprovingfiltrationfunction,reducingintraocularpressureandincreasingtherateofsuccess.Anti-fibrosisagentswhichhavebeenstudiedarereviewedhere,andnewwayswhichhavepotentialvaluearealsodiscussedinthisarticle.小梁切除術(shù)后濾過泡彌散，充血輕微小梁切除術(shù)后非功能性濾過泡，扁平疤痕化，充血明顯，眼壓持續(xù)升高正常濾過泡UBM表現(xiàn)疤痕濾過泡UBM表現(xiàn)為低回聲液性暗區(qū)為高回聲實(shí)性暗區(qū)濾過性手術(shù)是目前治療青光眼的一種最常用方法，但手術(shù)后2年失敗率可以高達(dá)15～25％[1].手術(shù)區(qū)濾過口處成纖維細(xì)胞增殖，瘢痕形成而使濾過泡失去濾過功能是手術(shù)失敗的主要原因。目前，許多學(xué)者在抗纖維化藥物方面作了許多研究，現(xiàn)作如下綜述。抗代謝藥物5-FUMMCHHTothersCsALaniganL[4]等在青光眼濾過術(shù)中將浸有25mg／ml的5-FU，大小為1mm×3mm×6mm手術(shù)海綿置于結(jié)膜瓣與鞏膜之間接觸．5min后用生理鹽水沖洗創(chuàng)口，然后行常規(guī)小梁切除，認(rèn)為是一種簡便、無明顯角膜副作用的輔助治療方法。Smith[5]等證實(shí)，術(shù)中和術(shù)后結(jié)合使用5-FU同樣有效。隨著對5-FU臨床應(yīng)用的增多，其并發(fā)癥也日益受到重視，如：結(jié)膜切口和濾過泡滲漏、淺前房、黃斑水腫等[6].通過組織培養(yǎng)證實(shí)，它是抑制成纖維細(xì)胞增殖的強(qiáng)力抑制劑，其作用強(qiáng)度是5-FU的100倍[8]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)青光眼濾過性手術(shù)中一次使用絲裂霉素c，可有效抑制纖維細(xì)胞增殖和提高手術(shù)成功率[9].MMc是抗代謝藥,在抑制成纖維細(xì)胞的過程中也會(huì)對周圍組織產(chǎn)生一定的毒性作用。絲裂霉素c以3.0mg／ml濃度孵育5分鐘后，便發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞毒性。關(guān)于術(shù)后并發(fā)癥的報(bào)告逐漸增多[10]。術(shù)后常見的并發(fā)癥有：①角膜上皮缺損，且術(shù)后早期可愈合；②附近的角膜淺層血管化；③切口瘺；④淺前房；⑤持續(xù)性低眼壓；⑥脈絡(luò)膜脫離；⑦眼內(nèi)炎；⑧低眼壓性黃斑病變,使視力嚴(yán)重受損[11]。MMC輔助小梁切除術(shù)后多形成壁薄、透明、蒼白、無血管的濾過泡，可引起低眼壓、感染、眼內(nèi)炎、黃斑病變等[12]。因此，若絲裂霉素c意外滲漏人前房。使房水周轉(zhuǎn)率下降，則使用絲裂霉素c的安全性將得不到保證。為此，尋求最小有效藥物劑量，最佳給藥方法，從而達(dá)到最大手術(shù)成功率仍是臨床上有待解的問題。1.3高三尖杉酯堿(HHT)HHT是從我國三尖杉植物—海南粗榧中提取的4種活性成分之一。實(shí)驗(yàn)證明可抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，使核蛋白體分解，抑制有絲分裂，屬周期非特異性藥。彭大偉等[13]對14只兔眼于濾過術(shù)后結(jié)膜下注射HHT脂質(zhì)體。結(jié)果顯示可顯著的抑制濾過道的瘢痕形成，促進(jìn)功能性濾過泡的形成，提高手術(shù)成功率。顧寶文[14]等對20例22只青光眼，濾過術(shù)后第2、4、6、8、10天于下方近穹隆部球結(jié)膜下注射HHT0.5ml(含藥物0.015mg),可抑制成纖維細(xì)胞的增殖，從而提高手術(shù)的成功率。HHT對眼的毒副作用小，但結(jié)膜下注射是仍要嚴(yán)格掌握劑量及避免藥液進(jìn)入眼內(nèi)。其并發(fā)癥包括角膜上皮缺損、結(jié)膜傷口滲漏、前房出血、以及其對濾過泡的結(jié)構(gòu)和形態(tài)影響等1.4環(huán)孢霉素A環(huán)孢霉素A（Ciclosporin,CsA）是從真菌中分離出來的11個(gè)氨基酸組成的環(huán)多肽，具有疏水特性，易溶于乙醇及多種有機(jī)溶劑，是一種新型強(qiáng)效免疫抑制劑由真菌代謝產(chǎn)物中提取的多肽，可以人工合成。近來的研究發(fā)現(xiàn)CsA除了具有強(qiáng)大的免疫抑制效應(yīng)外還具有抗增殖作用，在適當(dāng)濃度能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，表皮角質(zhì)細(xì)胞，結(jié)膜成纖維細(xì)胞，晶狀體上皮細(xì)胞的增殖[15][16]。Turacli等[17]首次將CsA用于人眼小梁切除術(shù)，證實(shí)了CsA在活體的抗增殖作用，能提高青光眼濾過手術(shù)的成功率，且無特殊并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后用藥的數(shù)量也明顯少于對照組，經(jīng)證實(shí)CsA可以控制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。CsA可能成為一種相對安全有效的抗增殖藥物。報(bào)道顯示Turacli[18]等在青光眼濾過手術(shù)后使用2％CsA取得了較好的臨床療效，認(rèn)為CsA可通過抑制輔助T細(xì)胞的效應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生抑制細(xì)胞因子和生長因子的作用，而起到控制結(jié)膜、鞏膜組織的纖維化、瘢痕化的作用。1.5其他阿霉素，柔紅霉素，博來霉素和紅比霉素都是抗癌抗生素，它們均為周期非特異性藥物，能嵌入DNA穩(wěn)定結(jié)合，抑制DNA依賴性RNA聚合酶，妨礙轉(zhuǎn)錄過程，影響RNA合成。在細(xì)胞培養(yǎng)中紅比霉素抑制兔結(jié)膜成纖維細(xì)胞的能力是MMC的60倍Guigan[19]等曾報(bào)道紅比霉素可明顯地抑制結(jié)膜成纖維細(xì)胞的生長。阿霉素在兔眼中具有抑制成纖維細(xì)胞效力強(qiáng)，副作用小，除了抗代謝作用外還有抑菌作用及抗炎作用等優(yōu)點(diǎn)，所以有希望成為青光眼濾過術(shù)一種有效的輔助藥物[20]。2.1組織型纖溶酶原激活劑組織型纖溶酶原激活劑（tissueplasminogenactivator,t—PA）是近幾年來發(fā)展起來的一種新型溶栓藥物，是從已克隆的人t—PA基因中得到的一種絲氨酸蛋白酶，可特異地作用于纖溶酶原。通過降解濾過區(qū)域的纖維蛋白，降低了纖維蛋白支架量，縮短其在濾過道中存在的時(shí)間，因而減少其對細(xì)胞的支持促進(jìn)作用，間接減少了手術(shù)區(qū)域細(xì)胞聚集，使成纖維細(xì)胞喪失移行至術(shù)區(qū)增殖的支架，降低了瘢痕形成的可能性，促進(jìn)功能性濾過泡早日形成。提高濾過性手術(shù)的成功率[21]。大量的實(shí)驗(yàn)和有關(guān)的臨床試用中t-PA未表現(xiàn)出明顯的近、遠(yuǎn)期副作用，少數(shù)伴有糖尿病的青光眼患者出現(xiàn)前房出血，還可能有眼內(nèi)出血及角膜內(nèi)皮毒性反應(yīng)。但最新有研究表明聯(lián)合應(yīng)用于青光眼濾過手術(shù)中及術(shù)后，可抑制術(shù)區(qū)瘢痕增生，維持濾過泡功能，明顯降低眼內(nèi)壓，并減少了不良反應(yīng)[22]。2.3肝素肝素（heparin）肝素是一種傳統(tǒng)的抗凝血藥物。肝素類物質(zhì)抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞介導(dǎo)的膠原收縮以及抑制生長因子對細(xì)胞趨化及促進(jìn)增殖的作用。已有報(bào)道肝素可作為青光眼濾過術(shù)的輔助用藥使用，以減少術(shù)后纖維蛋白形成、細(xì)胞增殖和傷口過度愈合。3對轉(zhuǎn)化生長因子-β的調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β)是生物體內(nèi)重要的細(xì)胞因子，在創(chuàng)傷后愈合和纖維化過程中發(fā)揮重要作用。TGF-β可以誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白，刺激產(chǎn)生蛋白酶抑制劑阻止ECM酶解。在疤痕和纖維化形成的過程中，TGF-β具有重要的調(diào)節(jié)功能[25][26]。TGF-β是目前已知與纖維化和疤痕形成關(guān)系最為密切的細(xì)胞因子。TGF-β對炎性細(xì)胞和成纖維細(xì)胞有較強(qiáng)的趨化作用，刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原，刺激問充質(zhì)細(xì)胞分泌各種ECM。3.2CAT-152與青光眼術(shù)后濾過泡的抗纖維化治療

TGF-β抑制劑CAT-152開發(fā)成功后很快被引入青光眼術(shù)后抗纖維化研究。Cordeiro等[30]在體外Tenon’s纖維細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，CAT-152對纖維細(xì)胞的增生，移行和膠原收縮均能產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用。Mead等[31]在兔眼抗青光眼術(shù)后結(jié)膜下分別注射CAT-152(1g／L)和抗代謝藥物5-FU(50g／L)，發(fā)現(xiàn)CAT—152明顯提高手術(shù)成功率，減少結(jié)膜下疤痕，減少角膜風(fēng)險(xiǎn)。2002年Siriwardena等[32]首次報(bào)道在前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中評(píng)估CAT-152的安全性和耐受性。24例患者在小梁切除術(shù)后結(jié)膜下注射CAT-152(1g／L)和安慰劑，隨訪12mo。發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率相似，沒有發(fā)生與CAT-152相關(guān)的不良事件。目前已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中證實(shí)了CAT-152抑制纖維化的有效性，I-III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了CAT-152人體應(yīng)用的安全性，進(jìn)一步的研究可能會(huì)探索其在眼部創(chuàng)傷后抑制纖維化的有效劑量。CAT-152非常有希望成為作用緩和、更接近生理狀態(tài)的、安全有效的、調(diào)節(jié)傷口愈合反應(yīng)的新型抗纖維化藥物。4展望

青光眼濾過手術(shù)后抗纖維化藥物的研究已經(jīng)取得了很大的發(fā)展，但許多仍處于基礎(chǔ)階段。目前臨床最常用的藥物如5-FU、MMC等有許多并發(fā)癥和副作用。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、組織工程學(xué)的建立和發(fā)展及各學(xué)科間的相互滲透，深入了解傷口愈合過程、針對不同階段選擇性地應(yīng)用特異性藥物或生化免疫手段以提高青光眼濾過手術(shù)的成功率，將成為今后工作的重點(diǎn).參考文獻(xiàn)1FourmanS．EffectsofaminoproprionitrileonglaucomafilterblobsinRabbits(J)．OphthlmicSurg,1988，19(9)：649—652．2KrugJHJr，MelemedS．AdjunctiveuseofdelayedadjustabIelowdue5-fluorouracilinrefractoryglaucoma．AmJOphthalmol.1990，109：412—419．3景明，奚壽增，陳榮家，等．5-氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體對實(shí)驗(yàn)性青光眼濾過術(shù)瘢痕形成的影響．中華眼科雜志，1996，32(i)：49—50．4LaniganSturmexJ，BaezKA，eta1．Singleintraopterativeapplicationsof5-fuorouracilduringfiltrationsurgery;earlyresults.BrJOphthalmol.1994.78：33-37.5SmithMF，SherwoodMB，DolyeJW，eta1．Resultsofintraopterative5-fuorouracilsupplementationontrabeculectomysurgeryforopenangleglaucoma.AmJOphthalmol,1992，114：737-741．6TichoU，OphirA．Latecomplicationsafterglaucomafilteringsurgerywithadjunctive5-fluorouracil[J]．AmJOphthalmol1993；115(4)：506—510．7薛春生新藥臨床指南北京:人民衛(wèi)生出版社,1989：605.8NakamuraM,YamamotoM.DNAinterstrandcrosslinkingagentsandhumanocularfibroblast：differential9sensitivitytomitomycin-Candcis-diaminedichloroplatinum(II)[J]．ExpEyeRes1994；59(1)：53—62.9PalmerSS，eta1．Ophthalmology，1991。98：317.10劉秀文．張金昭，等．濾過性手術(shù)聯(lián)合絲裂霉素c致低眼壓的臨床觀察．中國實(shí)用眼科雜志，1999，17：533.11楊秀玲絲裂霉素C在青光眼濾過性手術(shù)中的應(yīng)用,醫(yī)學(xué)信息，2011,05:2009.12劉小宇．絲裂霉素c與濾過泡的早期并發(fā)癥，2002．4.13彭大偉，余克明，曾淑君+高三尖杉酯堿脂質(zhì)體與青光眼濾過手術(shù)的實(shí)驗(yàn)研究[J].眼科學(xué)報(bào)1999:15(1)：51-54.14顧寶文，趙志凜．高三尖杉?jí)A對青光眼濾過手術(shù)的影響．臨床眼科雜志，l999.7(2)：98-99．15李俊英.環(huán)抱霉素A在兔眼青光眼濾過手術(shù)中抗