教學(xué)第八章-抗-生-素78課件

第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibiotics大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯母體，通過內(nèi)酯環(huán)上羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖（克拉定糖）縮合成堿性苷。第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibio1紅霉素麥迪霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖※※※※※雙乙酰麥迪霉素

乙酰螺旋霉素※※大環(huán)內(nèi)酯類臨床幾種常用藥（二）改造藥（二）改造藥（一）天然（一）天然（一）天然紅霉素麥迪霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖※※※※※雙乙酰麥迪2ErythromycinanditsDerivatives紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種，紅霉素A是抗菌的主要成分，C的活性低，B的活性低且毒性大。紅霉素A是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類典型藥1.紅霉素35３12（一）天然克拉定糖ErythromycinanditsDerivativ3-無雙鍵

-偶數(shù)碳上有六個甲基-9位羰基-C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有5個羥基

堿性苷C-3與去氧糖連結(jié)C-5與氨基去氧糖連結(jié)14原子大環(huán)紅霉內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酯母核-無雙鍵紅霉內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酯母核4大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)易被酶分解，不論苷鍵水解、內(nèi)酯環(huán)開環(huán)或脫去?；?，都可喪失或降低抗菌活性化學(xué)穩(wěn)定性此類抗生素對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強作用，與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性，但細菌對同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性，毒性較低，無嚴重不良反應(yīng)臨床藥效大環(huán)內(nèi)酯類典型藥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)易被酶分解，不論苷鍵水5由于有多個羥基及9位羰基，酸性條件下不穩(wěn)定易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合69812869126910128水解6891012紅霉胺由于有多個羥基及9位羰基，酸性條件下不穩(wěn)定6981286916---由于?；囊?，空間位阻增加，阻止內(nèi)酯環(huán)的破裂，分子的親脂性增強，易被吸收和穿透細菌細孢膜，而發(fā)揮較好抗菌作用。使大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中羥基?；再|(zhì)顯著改變，增加了其對酸的穩(wěn)定性，提高了血藥濃度，延長作用時間，降低了毒性。結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯類典型藥---由于?；囊耄臻g位阻增加，阻止內(nèi)酯環(huán)的破裂，分子的7①6位羥基經(jīng)甲基化制得克拉霉素，抗菌活性強于紅霉素，耐酸，血藥濃度高，對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體均有效②將9位上羰基轉(zhuǎn)化成紅霉肟，再對其進行醚化，引入氮、氧的基團可制得羅紅霉素，具有對酸穩(wěn)定，口服吸收快，毒副作用小等優(yōu)點。③利用電子等排原理，在8位上以氟原子代替氫，可得氟紅霉素，其對酸穩(wěn)定，半衰期長，對肝無損害。常見幾種結(jié)構(gòu)改造藥①6位羥基經(jīng)甲基化制得克拉霉素，抗菌活性強于紅霉素，耐酸，血8④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各種酯的衍生物?？稍黾臃€(wěn)定性和水溶性。2″53

是耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各種酯的衍生物?？稍黾臃€(wěn)9①②③698①②③69810

MedemycinsanditsDerivatives麥迪霉素是從米加鏈霉菌產(chǎn)生，包括麥迪霉素A1、A2、A3、A4，其中A1為主要抗菌成分。它們均由十六元環(huán)內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖縮合成的堿性苷。12312344552.麥迪霉素大環(huán)內(nèi)酯類典型藥（二）結(jié)構(gòu)改造碳霉胺糖碳霉糖十六元環(huán)內(nèi)酯MedemycinsanditsDerivative113.泰利霉素TelithromycinC-3位為酮羰基的14元大環(huán)內(nèi)酯的半合成抗生素。又稱酮內(nèi)酯在C-11，C-12形成環(huán)狀的氨基甲酸酯。1112931大環(huán)內(nèi)酯類典型藥（二）結(jié)構(gòu)改造3.泰利霉素TelithromycinC-3位為酮羰基的112泰利霉素的發(fā)現(xiàn)

細菌對紅霉素產(chǎn)生耐藥性

-C-3位的Cladinose是引起細菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因?qū)⒓t霉素C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基

-有微弱的活性，但無誘導(dǎo)耐藥性

C-3位的酮羰基是排除藥物耐藥性重要基團發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯39紅霉素131泰利霉素酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類典型藥克拉定糖泰利霉素的發(fā)現(xiàn)細菌對紅霉素產(chǎn)生耐藥性39紅霉素131泰利霉1369899肟醚化脫水醚化貝克曼重排119紅霉肟擴環(huán)產(chǎn)物11結(jié)構(gòu)改造（二）結(jié)構(gòu)改造紅霉素69899肟醚化脫水醚化貝克曼重排119紅霉肟擴環(huán)產(chǎn)物11結(jié)14第四節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics四環(huán)素類抗生素是由放線菌屬產(chǎn)生一類可以口服廣譜抗生素，具有氫化并四苯的基本結(jié)構(gòu)。第四節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntib151948年由金色鏈絲菌（Streptomycesauraofaciens）的培養(yǎng)液中分離出金霉素（Chlotetracycline）；1950年從土壤中皸裂鏈絲菌（Streptomycesrimosus）的培養(yǎng)液中分離出土霉素（Oxytetracycline）；1953年在研究金霉素和土霉素結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)若將金霉素進行催化氫化脫去氯原子，可得到四環(huán)素（Tetracycline），后又發(fā)現(xiàn)用不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)四環(huán)素。Chlotetracycline金霉素Oxytetracycline土霉素四環(huán)素類抗生素發(fā)現(xiàn)5566771948年由金色鏈絲菌（Streptomycesaurao166-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a–五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a–八氫-2-并四苯甲酰胺⒈四環(huán)素母體四環(huán)素類典型藥化學(xué)命名（一）天然6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a–五17由A、B、C、D四個環(huán)組成母核，僅在5、6、7位上有不同取代基。654321121110798ABCD結(jié)構(gòu)特征四環(huán)素類典型藥由A、B、C、D四個環(huán)組成母核，僅在5、6、7位上有不同取代18PH＜2②在酸性PH2∽6條件下，C4位上的二甲氨基易發(fā)生可逆性的差向異構(gòu)化，生成無抗菌作用的差向異構(gòu)體。①在酸性條件下,C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成無活性橙黃色脫水物?；瘜W(xué)穩(wěn)定性65a四環(huán)素類典型藥PH＜2②在酸性PH2∽6條件下，C4位上的二甲氨基易發(fā)生19某些陰離子的存在,可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進行如:磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子差向異構(gòu)化產(chǎn)物會進一步脫水

-生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物PH=2∽644442222H+H+H+四環(huán)素四環(huán)素某些陰離子的存在,可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進行PH=2∽644420③在堿性條件下，C6上羥基在OH-的作用下形成氧負離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。611666611H+內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體③在堿性條件下，C6上羥基在OH-的作用下形成氧負離子，向C21④與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。四環(huán)素類典型藥④與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基22四環(huán)素類藥物能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)該絡(luò)合物呈黃色沉積在骨骼和牙齒上，小兒服用牙齒會變黃，孕婦服用產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制。結(jié)構(gòu)改造臨床藥效由于四環(huán)素其耐藥現(xiàn)象較嚴重，毒副作用較多，臨床應(yīng)用受到一定限制，現(xiàn)很少用。

增強穩(wěn)定性解決耐藥性四環(huán)素類典型藥四環(huán)素類藥物能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)該絡(luò)合物呈黃色沉積在23金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素去甲氧四環(huán)素米諾環(huán)素①將四環(huán)素分子中6-位的羥基除去，不僅不影響抗菌活性，而且提高了脂溶性、改善了吸收，增加了穩(wěn)定性。如多西環(huán)素（強力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）。②6-位甲基的存在對抗菌活性沒有影響，如去甲氧四環(huán)素。③若在去甲氧四環(huán)素7-位引入二甲氨基則得米諾環(huán)素，抗菌活性強。金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素去甲氧四環(huán)素米諾環(huán)素①將四24DoxycyclineHyclate6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水化合物⒉鹽酸多西環(huán)素四環(huán)素類典型藥化學(xué)命名324112561171089（二）結(jié)構(gòu)改造DoxycyclineHyclate6-甲基-4-（二甲氨25具有高效、長效、劑量小的優(yōu)點，主要用于治療泌尿系統(tǒng)和呼吸道的感染。臨床藥效四環(huán)素類典型藥具有高效、長效、劑量小的優(yōu)點，主要用于治療泌尿系統(tǒng)和呼吸道26第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAntibiotics氯霉素是1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到的廣譜抗生素，次年便可使用化學(xué)方法合成，并應(yīng)用于臨床。第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAn27D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺21氯霉素類典型藥1.氯霉素Chloramphenicol化學(xué)命名D-Threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloroacetamine12αβD-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對硝基苯2821αβ丙二醇二氯乙酰氨基對硝基苯基結(jié)構(gòu)特征21αβ丙二醇二氯乙酰氨基對硝基苯基結(jié)構(gòu)特征29合成氯霉素含兩個手性碳原子，四個旋光異構(gòu)體，其中僅1R，2R（-）D-（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用氯霉素。1R，2R（-）D-（-）-蘇阿糖型1S，2S（+）L-（+）-蘇阿糖型1S，2R（+）D-（+）-赤蘚糖型1R，2S（-）L-（-）-赤蘚糖型合成氯霉素含兩個手性碳原子，四個旋光異構(gòu)體，其中僅1R，230第八章-抗-生-素78課件31性質(zhì)穩(wěn)定且耐熱，水溶液煮沸5小時不失效。在中性或弱酸性的水溶液中較穩(wěn)定，但在強酸堿溶液中均可水解失效?；瘜W(xué)穩(wěn)定性氯霉素PH〉9.0PH〈2.0性質(zhì)穩(wěn)定且耐熱，水溶液煮沸5小時不失效。在中性或弱酸性的水32化學(xué)合成βα123123321化學(xué)合成βα12312332133為了避免苦味，增強抗菌活性，延長作用時間，減少毒性，合成了它的酯類和類似物。如：琥珀氯霉素棕櫚氯霉素結(jié)構(gòu)改造βγα為了避免苦味，增強抗菌活性，延長作用時間，減少毒性，合成了它34臨床藥效

對G-及G+都有抑制作用。治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對百日咳、砂眼、細菌性痢疾及尿道感染等也有療效?？蓳p害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。臨床藥效對G-及G+都有抑制作用。35R-（R*，R*）N-[1-（羥甲基）-2-羥基-2-[4-（甲基磺?；┍交鵠乙基]-2，2-二氯乙酰胺，又名硫霉素將氯霉素分子中的硝基用強吸電子基甲砜基取代得甲砜霉素4氯霉素類典型藥12122.甲砜霉素化學(xué)命名R-（R*，R*）N-[1-（羥甲基）-2-羥基-2-[4-36第六節(jié)其它類抗生素一、多黏菌素類多黏菌素由多黏芽胞桿菌所產(chǎn)生，是多種氨基酸和脂肪酸結(jié)合而成的堿性多肽類抗生素的總稱。已發(fā)現(xiàn)有多黏菌素A、B1、B2、C、D、E1、E2、M等，都是環(huán)狀多肽和一種脂肪酸結(jié)合而成的堿性物質(zhì)。臨床上應(yīng)用的是多黏菌素B和多黏菌素E的硫酸鹽。第六節(jié)其它類抗生素一、多黏菌素類多黏菌素由多黏芽胞桿菌所37⒈多黏菌素B和多黏菌素E的區(qū)別：在于環(huán)狀多肽中有一個氨基酸不同，多黏菌素B中為D-苯丙氨酸，而多黏菌素E中為D-亮氨酸。⒉黏菌素構(gòu)成（E）RCO-L-DAB-L-蘇氨酸-L-DAB-L-DABL-DAB-D-亮氨酸-L-亮氨酸L-蘇氨酸–L–DAB-L-DABR=（+）-6-甲基庚基多黏菌素E1

R=6-甲基己基多黏菌素E2L-DAB=L-α，γ-二氨基丁?；倍囵ぞ谺和多黏菌素E的區(qū)別：在于環(huán)狀多肽中有一個氨基酸不38二、林可霉素和克林霉素鹽酸林可霉素由鏈霉菌所產(chǎn)生抗生素?？肆置顾厥菫樘岣吡挚擅顾氐目咕钚?，克服吸收不完全及不適臭味等缺點而研制的衍生物。克林霉素二、林可霉素和克林霉素鹽酸林可霉素由鏈霉菌所產(chǎn)生抗生素?？肆?9三、磷霉素

是由鏈霉菌屬菌所產(chǎn)生的抗生素,毒性低，且與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。磷霉素鈉三、磷霉素是由鏈霉菌屬菌所產(chǎn)生的抗生素,毒性低，且與其他抗40小結(jié)大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)改造典型藥物化學(xué)命名臨床藥效抗生素四環(huán)素類結(jié)構(gòu)特征天然合成氯霉素類及其它小結(jié)大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)改造典型藥物化學(xué)命名臨床藥效抗生素四環(huán)素類41過敏反應(yīng)總結(jié)體內(nèi)代謝典型藥抗生素青霉素與頭孢菌素類天然碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖苷類β-內(nèi)酰胺類化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)改造構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征化學(xué)合成命名臨床應(yīng)用單環(huán)β內(nèi)酰胺類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類過敏反應(yīng)總結(jié)體內(nèi)代謝典型藥抗生素青霉素與頭孢菌素類天然碳青霉42課后思考題⒈試說明氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特征，舉出兩例常用藥物名稱。⒉試說明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)特征，舉出兩例常用藥物名稱。3.氯霉素結(jié)構(gòu)中含幾個手性碳原子？其中那種光學(xué)異構(gòu)體有活性？課后思考題⒈試說明氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特征，舉出兩例常用藥物43學(xué)習(xí)要求11.了解四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點，臨床應(yīng)用及毒副作用；熟悉天然四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)。2.了解氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特點，臨床應(yīng)用及毒副作用；了解細菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因及半合成氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)改造方法。

學(xué)習(xí)要求11.了解四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點，臨床應(yīng)用及毒副作44學(xué)習(xí)要求23.了解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點及臨床應(yīng)用；熟悉紅霉素的理化性質(zhì)及半合成紅霉素衍生物的結(jié)構(gòu)改造方法；熟悉紅霉素，羅紅霉素，阿齊霉素，克拉霉素及泰利霉素的作用特點。4.掌握氯霉素的結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用；熟悉氯霉素的合成方法。

學(xué)習(xí)要求23.了解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點及臨床應(yīng)用；熟45第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibiotics大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯母體，通過內(nèi)酯環(huán)上羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖（克拉定糖）縮合成堿性苷。第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibio46紅霉素麥迪霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖※※※※※雙乙酰麥迪霉素

乙酰螺旋霉素※※大環(huán)內(nèi)酯類臨床幾種常用藥（二）改造藥（二）改造藥（一）天然（一）天然（一）天然紅霉素麥迪霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖※※※※※雙乙酰麥迪47ErythromycinanditsDerivatives紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種，紅霉素A是抗菌的主要成分，C的活性低，B的活性低且毒性大。紅霉素A是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類典型藥1.紅霉素35３12（一）天然克拉定糖ErythromycinanditsDerivativ48-無雙鍵

-偶數(shù)碳上有六個甲基-9位羰基-C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有5個羥基

堿性苷C-3與去氧糖連結(jié)C-5與氨基去氧糖連結(jié)14原子大環(huán)紅霉內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酯母核-無雙鍵紅霉內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酯母核49大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)易被酶分解，不論苷鍵水解、內(nèi)酯環(huán)開環(huán)或脫去酰基，都可喪失或降低抗菌活性化學(xué)穩(wěn)定性此類抗生素對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強作用，與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性，但細菌對同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性，毒性較低，無嚴重不良反應(yīng)臨床藥效大環(huán)內(nèi)酯類典型藥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)易被酶分解，不論苷鍵水50由于有多個羥基及9位羰基，酸性條件下不穩(wěn)定易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合69812869126910128水解6891012紅霉胺由于有多個羥基及9位羰基，酸性條件下不穩(wěn)定69812869151---由于酰基的引入，空間位阻增加，阻止內(nèi)酯環(huán)的破裂，分子的親脂性增強，易被吸收和穿透細菌細孢膜，而發(fā)揮較好抗菌作用。使大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中羥基?；?，性質(zhì)顯著改變，增加了其對酸的穩(wěn)定性，提高了血藥濃度，延長作用時間，降低了毒性。結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯類典型藥---由于酰基的引入，空間位阻增加，阻止內(nèi)酯環(huán)的破裂，分子的52①6位羥基經(jīng)甲基化制得克拉霉素，抗菌活性強于紅霉素，耐酸，血藥濃度高，對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體均有效②將9位上羰基轉(zhuǎn)化成紅霉肟，再對其進行醚化，引入氮、氧的基團可制得羅紅霉素，具有對酸穩(wěn)定，口服吸收快，毒副作用小等優(yōu)點。③利用電子等排原理，在8位上以氟原子代替氫，可得氟紅霉素，其對酸穩(wěn)定，半衰期長，對肝無損害。常見幾種結(jié)構(gòu)改造藥①6位羥基經(jīng)甲基化制得克拉霉素，抗菌活性強于紅霉素，耐酸，血53④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各種酯的衍生物?？稍黾臃€(wěn)定性和水溶性。2″53

是耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各種酯的衍生物?？稍黾臃€(wěn)54①②③698①②③69855

MedemycinsanditsDerivatives麥迪霉素是從米加鏈霉菌產(chǎn)生，包括麥迪霉素A1、A2、A3、A4，其中A1為主要抗菌成分。它們均由十六元環(huán)內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖縮合成的堿性苷。12312344552.麥迪霉素大環(huán)內(nèi)酯類典型藥（二）結(jié)構(gòu)改造碳霉胺糖碳霉糖十六元環(huán)內(nèi)酯MedemycinsanditsDerivative563.泰利霉素TelithromycinC-3位為酮羰基的14元大環(huán)內(nèi)酯的半合成抗生素。又稱酮內(nèi)酯在C-11，C-12形成環(huán)狀的氨基甲酸酯。1112931大環(huán)內(nèi)酯類典型藥（二）結(jié)構(gòu)改造3.泰利霉素TelithromycinC-3位為酮羰基的157泰利霉素的發(fā)現(xiàn)

細菌對紅霉素產(chǎn)生耐藥性

-C-3位的Cladinose是引起細菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因?qū)⒓t霉素C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基

-有微弱的活性，但無誘導(dǎo)耐藥性

C-3位的酮羰基是排除藥物耐藥性重要基團發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯39紅霉素131泰利霉素酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類典型藥克拉定糖泰利霉素的發(fā)現(xiàn)細菌對紅霉素產(chǎn)生耐藥性39紅霉素131泰利霉5869899肟醚化脫水醚化貝克曼重排119紅霉肟擴環(huán)產(chǎn)物11結(jié)構(gòu)改造（二）結(jié)構(gòu)改造紅霉素69899肟醚化脫水醚化貝克曼重排119紅霉肟擴環(huán)產(chǎn)物11結(jié)59第四節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics四環(huán)素類抗生素是由放線菌屬產(chǎn)生一類可以口服廣譜抗生素，具有氫化并四苯的基本結(jié)構(gòu)。第四節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntib601948年由金色鏈絲菌（Streptomycesauraofaciens）的培養(yǎng)液中分離出金霉素（Chlotetracycline）；1950年從土壤中皸裂鏈絲菌（Streptomycesrimosus）的培養(yǎng)液中分離出土霉素（Oxytetracycline）；1953年在研究金霉素和土霉素結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)若將金霉素進行催化氫化脫去氯原子，可得到四環(huán)素（Tetracycline），后又發(fā)現(xiàn)用不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)四環(huán)素。Chlotetracycline金霉素Oxytetracycline土霉素四環(huán)素類抗生素發(fā)現(xiàn)5566771948年由金色鏈絲菌（Streptomycesaurao616-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a–五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a–八氫-2-并四苯甲酰胺⒈四環(huán)素母體四環(huán)素類典型藥化學(xué)命名（一）天然6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a–五62由A、B、C、D四個環(huán)組成母核，僅在5、6、7位上有不同取代基。654321121110798ABCD結(jié)構(gòu)特征四環(huán)素類典型藥由A、B、C、D四個環(huán)組成母核，僅在5、6、7位上有不同取代63PH＜2②在酸性PH2∽6條件下，C4位上的二甲氨基易發(fā)生可逆性的差向異構(gòu)化，生成無抗菌作用的差向異構(gòu)體。①在酸性條件下,C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成無活性橙黃色脫水物?；瘜W(xué)穩(wěn)定性65a四環(huán)素類典型藥PH＜2②在酸性PH2∽6條件下，C4位上的二甲氨基易發(fā)生64某些陰離子的存在,可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進行如:磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子差向異構(gòu)化產(chǎn)物會進一步脫水

-生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物PH=2∽644442222H+H+H+四環(huán)素四環(huán)素某些陰離子的存在,可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進行PH=2∽644465③在堿性條件下，C6上羥基在OH-的作用下形成氧負離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。611666611H+內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體③在堿性條件下，C6上羥基在OH-的作用下形成氧負離子，向C66④與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。四環(huán)素類典型藥④與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基67四環(huán)素類藥物能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)該絡(luò)合物呈黃色沉積在骨骼和牙齒上，小兒服用牙齒會變黃，孕婦服用產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制。結(jié)構(gòu)改造臨床藥效由于四環(huán)素其耐藥現(xiàn)象較嚴重，毒副作用較多，臨床應(yīng)用受到一定限制，現(xiàn)很少用。

增強穩(wěn)定性解決耐藥性四環(huán)素類典型藥四環(huán)素類藥物能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)該絡(luò)合物呈黃色沉積在68金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素去甲氧四環(huán)素米諾環(huán)素①將四環(huán)素分子中6-位的羥基除去，不僅不影響抗菌活性，而且提高了脂溶性、改善了吸收，增加了穩(wěn)定性。如多西環(huán)素（強力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）。②6-位甲基的存在對抗菌活性沒有影響，如去甲氧四環(huán)素。③若在去甲氧四環(huán)素7-位引入二甲氨基則得米諾環(huán)素，抗菌活性強。金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素去甲氧四環(huán)素米諾環(huán)素①將四69DoxycyclineHyclate6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水化合物⒉鹽酸多西環(huán)素四環(huán)素類典型藥化學(xué)命名324112561171089（二）結(jié)構(gòu)改造DoxycyclineHyclate6-甲基-4-（二甲氨70具有高效、長效、劑量小的優(yōu)點，主要用于治療泌尿系統(tǒng)和呼吸道的感染。臨床藥效四環(huán)素類典型藥具有高效、長效、劑量小的優(yōu)點，主要用于治療泌尿系統(tǒng)和呼吸道71第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAntibiotics氯霉素是1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到的廣譜抗生素，次年便可使用化學(xué)方法合成，并應(yīng)用于臨床。第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAn72D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺21氯霉素類典型藥1.氯霉素Chloramphenicol化學(xué)命名D-Threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloroacetamine12αβD-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對硝基苯7321αβ丙二醇二氯乙酰氨基對硝基苯基結(jié)構(gòu)特征21αβ丙二醇二氯乙酰氨基對硝基苯基結(jié)構(gòu)特征74合成氯霉素含兩個手性碳原子，四個旋光異構(gòu)體，其中僅1R，2R（-）D-（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用氯霉素。1R，2R（-）D-（-）-蘇阿糖型1S，2S（+）L-（+）-蘇阿糖型1S，2R（+）D-（+）-赤蘚糖型1R，2S（-）L-（-）-赤蘚糖型合成氯霉素含兩個手性碳原子，四個旋光異構(gòu)體，其中僅1R，275第八章-抗-生-素78課件76性質(zhì)穩(wěn)定且耐熱，水溶液煮沸5小時不失效。在中性或弱酸性的水溶液中較穩(wěn)定，但在強酸堿溶液中均可水解失效?；瘜W(xué)穩(wěn)定性氯霉素PH〉9.0PH〈2.0性質(zhì)穩(wěn)定且耐熱，水溶液煮沸5小時不失效。在中性或弱酸性的水77化學(xué)合成βα123123321化學(xué)合成βα12312332178為了避免苦味，增強抗菌活性，延長作用時間，減少毒性，合成了它的酯類和類似物。如：琥珀氯霉素棕櫚氯霉素結(jié)構(gòu)改造βγα為了避免苦味，增強抗菌活性，延長作用時間，減少毒性，合成了它79臨床藥效

對G-及G+都有抑制作用。治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對百日咳、砂眼、細菌性痢疾及尿道感染等也有療效?？蓳p害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。臨床藥效對G-及G+都有抑制作用。80R-（R*，R*）N-[1-（羥甲基）-2-羥基-2-[4-（甲基磺?；┍交鵠乙基]-2，2-二氯乙酰胺，又名硫霉素將氯霉素分子中的硝基用強吸電子基甲砜基取代得甲砜霉素4氯霉素類典型藥12122.甲砜霉素化學(xué)命名R-（R*，R*）N-[1-（羥甲基）-2-羥基-2-[4-81第六節(jié)其它