藥代動(dòng)力學(xué)探究

第三節(jié)

藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究11藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!

藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmcokinetics)是研究藥物在體內(nèi)處置的藥理學(xué)分支學(xué)科，重點(diǎn)是研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄四個(gè)主要環(huán)節(jié)。

2藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!

非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的，是揭示新藥在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化及其特點(diǎn)，并可定量描述。一、目的意義3藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!（一）試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_（二）分析方法可靠（三）試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理（包括試驗(yàn)藥品、試驗(yàn)動(dòng)物的選擇、試驗(yàn)方案、給藥途徑和給藥劑量等）（四）所得參數(shù)全面，滿足評價(jià)要求（五）對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評價(jià)（六）具體問題具體分析二、基本原則4藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!四、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）總體要求

1、實(shí)驗(yàn)藥品

應(yīng)提供受試藥物的名稱、批號、來源、純度、保存條件及配制方法。使用的受試藥物應(yīng)與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究使用的一致。

5藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!

①首選動(dòng)物：盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致。

②盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物多次采樣。

③創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物；另一種為非嚙齒類動(dòng)物。其他類型的藥物，可選用一種動(dòng)物（首選非嚙齒類動(dòng)物，如犬或猴等）。

④口服用藥不宜選用兔等食草類動(dòng)物。6藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!

（二）生物樣本的藥物測定方法

生物樣品的藥物測定方法包括色譜法、放射性核素標(biāo)記法、免疫學(xué)和微生物學(xué)方法。應(yīng)根據(jù)待測藥物的性質(zhì)，選擇特異性好、靈敏度高的測定方法。7藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!藥時(shí)曲線的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)有不少于5個(gè)數(shù)據(jù)為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù)。最好從同一動(dòng)物多次取樣，盡量避免用多只動(dòng)物合并樣本。多只動(dòng)物合并樣本應(yīng)相應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)，以減少個(gè)體差異對試驗(yàn)結(jié)果的影響。8藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!（2）采樣點(diǎn)的確定：給藥前采血作為空白樣品。給藥后的一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括藥物的吸收相、平衡相和消除相，采樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼顧到這三個(gè)時(shí)相。

9藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!

在正式試驗(yàn)前，選擇2-3只動(dòng)物進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，然后根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)。

若口服給藥，一般在給藥前應(yīng)禁食12小時(shí)以上，以排除食物對藥物吸收的影響。10藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!

靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表觀分布容積）、AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、CL（清除率）等參數(shù)值；

血管外給藥，除提供上述藥代參數(shù)外,尚應(yīng)提供Cmax（高峰濃度）,Tmax（達(dá)峰時(shí)間）和Ka（吸收速度）等藥代參數(shù),以反應(yīng)藥物吸收的規(guī)律。11藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!3、藥物的分布

選用大鼠或小鼠做組織分布試驗(yàn)較為方便。通常選擇一個(gè)劑量（一般以有效劑量為宜）給藥后，至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織。12藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!對作為前藥的新藥,除對其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)確證外,尚應(yīng)對原藥和活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究?？山Y(jié)合體外研究，觀察肝、腎等組織勻漿、細(xì)胞懸液、微粒體或灌流器官對藥物的代謝作用。13藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!2）膽汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動(dòng)物清醒后，以各種途徑給藥，并以合適的時(shí)間間隔分段收集膽汁，進(jìn)行藥物測定。如果主要以原形從膽汁排泄，要進(jìn)一步觀察肝-腸循環(huán)3）其它途徑排泄14藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及實(shí)驗(yàn)室條件，可選擇使用一種方法進(jìn)行三個(gè)濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)，每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)三次，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。15藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!

6、對藥物代謝酶活性的影響

對于創(chuàng)新藥，應(yīng)觀察藥物對細(xì)胞色素P450同工酶的誘導(dǎo)或抑制作用。在臨床前階段可以用底物法觀察對動(dòng)物和人肝微粒體P450酶的抑制作用，比較種屬差異。藥物對酶的誘導(dǎo)作用可觀察整體動(dòng)物多次給藥后的肝P450酶或在藥物反復(fù)作用后的肝細(xì)胞（最好是人肝細(xì)胞）P450酶活性的變化。

16藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!1、為藥效學(xué)和毒理學(xué)評價(jià)提供了藥物或活性代謝物濃度數(shù)據(jù)，是產(chǎn)生、決定或闡明藥效或毒性大小的基礎(chǔ)；2、作為提供藥效或毒性靶器官的依據(jù)；3、也是藥物制劑學(xué)研究的主要依據(jù)和工具，并為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)依據(jù)。

17藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!

1、血藥濃度-時(shí)間曲線

2、藥物的吸收

3、藥物的分布

4、藥物的排泄

5、藥物與血漿蛋白的結(jié)合

6、代謝轉(zhuǎn)化試驗(yàn)

7、對藥物代謝酶活性的影響

三、具體研究項(xiàng)目18藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!

2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

一般采用成年和健康的動(dòng)物。常用動(dòng)物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。選擇動(dòng)物的原則如下:

19藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!3、劑量選擇

動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個(gè)劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍選取。4、給藥途徑

所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。

20藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!（三）具體研究項(xiàng)目1、血藥濃度-時(shí)間曲線（藥-時(shí)曲線）（1）受試動(dòng)物數(shù)：采用成年健康動(dòng)物。首選動(dòng)物盡量與藥效或毒性研究所用動(dòng)物一致。盡量在清醒狀態(tài)下進(jìn)行。在正式試驗(yàn)前應(yīng)將動(dòng)物進(jìn)實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)3-5天?？诜o藥一般給藥前12小時(shí)撤食。21藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!受試動(dòng)物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)以便了解藥物在雌雄動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)的差異情況。對于單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。22藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!

一般在吸收分布相至少需要2個(gè)采樣點(diǎn)，平衡相至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)，消除相至少需要6個(gè)點(diǎn)。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到3~5個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10-1/20。

23藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!

（3）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算：將試驗(yàn)中測得的各受試動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得受試物的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。要提供的基本數(shù)據(jù)：

24藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!

2、藥物的吸收

對于經(jīng)口給藥的創(chuàng)新性藥物，應(yīng)進(jìn)行整體動(dòng)物，以及在體或離體腸道吸收試驗(yàn)以闡述藥物吸收特性；口服等制劑要提供其生物利用度參數(shù)。對于血管外給藥的水溶性藥物，應(yīng)提供其絕對生物利用度。25藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!4、藥物的代謝

分離鑒定體液中的代謝產(chǎn)物。創(chuàng)新藥，需了解在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化情況，確定主要代謝轉(zhuǎn)化途徑。FDA規(guī)定，當(dāng)代謝產(chǎn)物累積超過劑量的1%時(shí)應(yīng)分析代謝物。

26藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!4、藥物的排泄

確定主要排泄途徑，如尿、糞、膽汁、呼吸氣體、乳汁等，測定排泄速度和排泄量。

1）尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠，要將動(dòng)物放入代謝籠內(nèi)，選定一個(gè)有效劑量給藥后，按一定的時(shí)間間隔分段收集尿或糞的全部樣品。27藥代動(dòng)力學(xué)探究共30頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!5、藥物與血漿蛋白的結(jié)合

研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法有平衡透析法、