早產(chǎn)兒、新生兒臨床合理用藥課件

早產(chǎn)兒、新生兒感染的合理用藥

張?zhí)m

1.早產(chǎn)兒及新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

1.1吸收：除藥物理化性質(zhì)外，與給藥的途徑密切相關(guān)1.1.1口服給藥:對早產(chǎn)兒和早期新生兒不太適合，因?yàn)?

(l)早產(chǎn)兒出生后lw內(nèi)幾乎沒有胃酸分泌，新生兒初生時(shí)胃液pH接近中性，第2天之內(nèi)有短暫下降，以后再度回升至中性，所以胃內(nèi)缺乏必要的酸度;(2)胃排空延遲易使藥物到達(dá)腸道的時(shí)間較長;(3)胃食道反流常見;(4)脂肪吸收不良，對脂溶性藥物的腸道吸收有影響。1.早產(chǎn)兒及新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.1.2肌肉注射、皮下注射或皮膚外用藥

藥物吸收的多少取決于局部血液灌注和藥物沉積面積早產(chǎn)兒和新生兒有以下不足:(l)肌肉組織少、局部血液灌注不足，特別是在缺氧、低體溫或休克時(shí);(2)由于肌肉組織少，預(yù)期注射到肌肉的藥物可能進(jìn)人皮下;(3)對小早產(chǎn)兒肌肉注射可導(dǎo)致局部硬結(jié)或膿腫、儲(chǔ)庫效應(yīng);(4)皮膚角質(zhì)層薄，體表面積相對較大，有些藥物經(jīng)皮膚粘膜吸收迅速且過多，可發(fā)生中毒反應(yīng)(如硼酸、類固醇激素等）1.早產(chǎn)兒及新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

1.2分布：藥物從血液循環(huán)進(jìn)入各種體液、器官和組織。注意以下特點(diǎn):1.2.1體液因素：新生兒體液占體重的比例高(達(dá)80%)，早產(chǎn)兒更高，使水溶性藥物在細(xì)胞外液中容易稀釋，濃度較低。1.2.2脂肪因素：新生兒脂肪含量低，早產(chǎn)兒僅占體重的1%一3%，足月兒占12%一15%，脂溶性藥物(如地高辛)不能與之充分結(jié)合，使血中游離藥物濃度升高。1.早產(chǎn)兒及新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.2.3血漿白蛋白因素：(l)與藥物聯(lián)結(jié)力低:新生兒尤其是早產(chǎn)兒血漿白蛋白產(chǎn)生不足，并且以胎兒白蛋白為主。在血藥濃度不變的情況下，游離藥物濃度增加使藥性增強(qiáng)但半衰期縮短。對成人和年長兒是治療范圍的總血藥濃度，在早產(chǎn)兒則可能已處于中毒范圍。(2)影響聯(lián)結(jié)的因素:①膽紅素濃度較高，血pH值較低，降低聯(lián)結(jié)，容易藥物中毒。②白蛋白受體競爭，如有機(jī)陰離子藥(磺胺類、吲哚美辛等)的不當(dāng)應(yīng)用可使游離膽紅素增多造成核黃疽。1.早產(chǎn)兒及新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.3代謝

藥物代謝主要在肝臟進(jìn)行，過程包括氧化、還原、水解和結(jié)合。早產(chǎn)兒及新生兒的特點(diǎn):(l)新生兒肝細(xì)胞微粒體中細(xì)胞色素P-450總量僅為成人的一半，對茶堿、咖啡因、地西泮、苯巴比妥等水解清除率低，半衰期明顯延長;(2)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性低，氯霉素可致“灰嬰綜合征”，通過該途徑代謝的藥物還有嗎啡、對乙酰氨基酚等;(3)酶誘導(dǎo)劑的應(yīng)用，幾天以后某些藥物使用常規(guī)劑量，藥效可能降低。1.早產(chǎn)兒及新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.4排泄藥物主要從腎臟排泄，其次從腸道、膽道和肺排出。早產(chǎn)兒、新生兒藥物排泄有以下特點(diǎn):(l)腎小球和腎小管功能低，腎血流量及腎小球?yàn)V過率均不足成人的40%，早產(chǎn)兒更低，lw后腎小球?yàn)V過率增加，出現(xiàn)球管不平衡現(xiàn)象并且持續(xù)幾個(gè)月。主要從腎臟排泄的藥物有抗生素、地高辛等，對早產(chǎn)兒及新生兒易在體內(nèi)蓄積中毒，所以一般來說，日齡越小，出生體重越輕，藥物半衰期越長。<lw的新生兒尤其是早產(chǎn)兒應(yīng)每12h給藥一次，lw后改為每8h給藥一次。(2)病理情況的影響:如缺氧和低血壓可使腎血流量減少，注意減少劑量，延長給藥間隔時(shí)間。3.新生兒常見感染病原菌構(gòu)成情況

3.1新生兒院內(nèi)外細(xì)菌感染的病原菌構(gòu)成情況院外感染革蘭陽性球菌為主，其中革蘭陽性球菌以其他葡萄球菌為主，其次是金黃色葡萄球菌、其他球菌、鏈球菌，。革蘭陰性菌中大腸埃希菌多見，其次是克雷伯菌屬、不動(dòng)桿菌屬、其他假單胞菌屬、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、沙雷、其他革蘭陰性菌。院內(nèi)感染病原菌：革蘭陰性菌中克雷伯菌屬多見，其他有大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌屬、其他革蘭陰性菌。革蘭陽性球菌中表皮葡萄球菌為主，其他次有其他葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、其他球菌、鏈球菌屬3.新生兒常見感染病原菌構(gòu)成情況3.4新生兒社區(qū)獲得性肺炎病原菌構(gòu)成情況

據(jù)報(bào)道，新生兒肺炎革蘭陽性球菌為54%左右，革蘭陰性菌為36.0%左右，其他細(xì)菌9.%左右(包括L型細(xì)菌7.0%)。其中革蘭陽性球菌中，鏈球菌屬40.%左右，其次是其他葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、其他球菌。革蘭陰性菌中大腸埃希菌及克雷伯菌屬多見，其次是銅綠假單胞菌、其他革蘭陰性菌。

4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用

4.1早產(chǎn)兒抗感染藥物的應(yīng)用4.1.1給藥方法

國內(nèi)外多種教科書均將早產(chǎn)兒不同孕齡或不同出生體重分開列出各種抗菌藥物的用量和給藥間隔，全部采用靜脈給藥。4.1.2預(yù)防性使用抗生素

非常普遍，客觀上造成抗菌藥物的高選擇性壓力，不但給當(dāng)事早產(chǎn)兒治療帶來困難，也給整個(gè)微生態(tài)環(huán)境制造更多的耐藥菌株。可用CRP等感染標(biāo)志指導(dǎo)用藥。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.1.3氨芐西林

研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒血或腦脊液中分離的大腸埃希菌，對氨芐西林的耐藥率2000年達(dá)84%。美國96例新生兒敗血癥中已有45%對氨芐西林耐藥，早產(chǎn)兒患者是足月兒耐藥率的近2倍(50.1%:6.11%）4.1.4青霉素

在西方國家是早產(chǎn)兒感染的首選抗生素，因?yàn)镚BS在早產(chǎn)兒感染相當(dāng)普遍，但我國GBS對早產(chǎn)兒的感染尚不普遍存在.所以青霉素也不宜作為早產(chǎn)兒首選抗生素。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.1.5喹諾酮類藥

有研究報(bào)道環(huán)丙沙星的敏感率居首位達(dá)95.2%，諾氟沙星78.8%，由于普遍擔(dān)心其對軟骨發(fā)育的損害而限制其使用。荷蘭學(xué)者對28例早產(chǎn)或低體重兒用環(huán)丙沙星后隨訪3年，對其它抗生素耐藥菌株的感染有效且沒有嚴(yán)重的副作用。Chotigeat等認(rèn)為，盡管環(huán)丙沙星對于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可引起軟骨損害，但在兒童中罕見。Martell等對7例早產(chǎn)兒在新生兒期間接受氟喹諾酮治療后隨訪，在生長發(fā)育方面較對照組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。所以在其他抗生素治療無效又有藥敏結(jié)果支持的細(xì)菌感染的早產(chǎn)兒仍可選用該類藥物。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.1.6靜脈用丙種球蛋白（IVIG）

早產(chǎn)兒IgG水平與胎齡呈正相關(guān)，從母體獲得的IgG多不足，加上感染時(shí)血清IgG濃度更低。IVIG中IgG濃度，直接輸入可有效提高體內(nèi)濃度，胎齡越小越有應(yīng)用IVIG的指征。有人復(fù)習(xí)文獻(xiàn)資料總結(jié)大約5000例早產(chǎn)兒和/或LBW嬰兒使用IVIG后敗血癥及嚴(yán)重感染的發(fā)生率明顯減少，但病死率沒有明顯減少，故建議尚需尋求其他預(yù)防早產(chǎn)兒院內(nèi)感染的措施。4、早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用

4.2幾個(gè)相關(guān)的概念：

4.2.1.抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）指與抗菌藥短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。

它是評價(jià)新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計(jì)臨床給藥方案的參考依據(jù)4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用

4.2.2幾種常用抗生素的PAE

氟喹酮類抗菌藥物的PAE為1～2h，如果血藥濃度為6mg／ml時(shí)，各藥的PAE可持續(xù)2～5h，各藥對大腸桿菌的PAE比對金葡菌長①多種抗生素對相同的細(xì)菌具有不同的PAE②同一種抗生素對不同的細(xì)菌具有不同的PAE

③PAE的長短與藥物濃度呈依賴關(guān)系4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用

4.2.3“時(shí)間依賴型”抗生素：包括：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑定義：當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC(體外最低抑菌濃度)和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加特點(diǎn)：無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌

4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用

4.2.3短PAE時(shí)間依賴性抗生素：其殺菌作用主要取決于血液及組織中藥物濃度超過MIC的時(shí)間，PAE短或無，半衰期短，多為1～3h，用藥方案應(yīng)為短間隔，一日多次給藥。如幾乎所有的B內(nèi)酰胺類抗生素、胺曲南等。（僅頭孢曲松半衰期為8h，可一日一次給藥）4.2.3長PAE時(shí)間依賴性抗生素：

其在劑量間隔期，即使藥物濃度低于MIC，該類藥物仍有抗菌活性，包括碳青霉烯類、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林可霉素等。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用

為了延長β－內(nèi)酰胺類抗生素的血藥濃度，使40％以上的給藥間歇時(shí)間能達(dá)到MIC以上，其方法有以下5種⑴采用延長其排出的藥物泰能=亞胺培南+西司他丁艾羅迪=氨芐青霉素+丙磺舒⑵低劑量多次給藥⑶持續(xù)靜脈給藥⑷選用長半衰期而作用相等的β－內(nèi)酰胺類抗生素⑸先靜滴后口服同類抗生素，作序貫治療4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用

4.2.4濃度依賴性抗生素：

其殺菌作用主要取決于血藥峰濃度的高低，PAE較長，用藥方案是給予允許最大限度的藥物濃度，給藥間隔可較寬。如氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑類等。氨基糖苷類抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2～3次靜點(diǎn)療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因?yàn)槟I臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量較小有關(guān)。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用

時(shí)間與濃度依賴性藥物的區(qū)分特點(diǎn)與分類代表藥物建議藥方法時(shí)間依賴抗菌藥（無PAE或很短）β-內(nèi)酰胺類縮短間隔，盡量延長血藥濃度超過MIC的時(shí)間濃度依賴性抗菌藥（有較好的PAE）氨基糖苷類氟喹諾酮類提高血液濃度，延長投藥間隔時(shí)間介于時(shí)間、濃度依賴之間（有一定PAE）萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等介于兩者之間4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.3常見的耐藥菌種類：金葡菌與凝固酶陰性葡萄球菌產(chǎn)酶株與甲氧西林耐藥葡萄球菌(MRS）甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)

產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株(ESBLs)持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶菌株耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐萬古霉素腸球菌（VRE）耐青霉素肺炎鏈球菌（PISP+PRSP）4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.4.1一般原則(3)一旦藥敏結(jié)果出來，應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，盡量選用一種針對性強(qiáng)的抗生素;如臨床療效好，雖藥敏結(jié)果不敏感，亦可暫不換藥。(4)一般采用靜脈注射，療程10-14d。GBS及G-菌所致化膿性腦膜炎(簡稱化腦)療程14-21d。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.4.2主要針對G+菌的抗生素(1)青霉素類:如為鏈球菌屬(包括GBS、肺炎鏈球菌、D組鏈球菌如糞鏈球菌等)感染，首選青霉素G，對葡萄球菌屬包括金黃色葡萄球菌和CNS，青霉素普遍耐藥，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、派拉西林等。(2)第一、二代頭孢菌素:頭孢唑啉為第一代中較好的，主要針對G+菌，對G-菌有部分作用，不易進(jìn)入腦脊液;頭抱拉定對G+和G一球菌作用好，對G-桿菌作用較弱。第二代中常用頭孢呋辛，對G+菌比第一代稍弱，但對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，故對G-菌更有效。(3)萬古霉素:作為二線抗G+菌抗生素，主要針對耐甲氧西林葡萄球菌（MRS)。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.4.3主要針對G-菌的抗生素(l)第三代頭孢菌素:

對腸道桿菌有效，極易進(jìn)人腦脊液，常用于G-菌引起的敗血癥和化膿性腦膜炎(化腦)，不宜單用，因?yàn)閷鹌暇?、李斯特桿菌作用較弱，對腸球菌完全耐藥。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮(該藥不太易進(jìn)人腦脊液)、頭孢他啶(常用于綠膿桿菌敗血癥并發(fā)化腦)、頭孢曲松(可作為化腦的首選抗生素，但新生兒黃疸時(shí)慎用)。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.4.3主要針對G-菌的抗生素(2)哌拉西林:對G-菌敏感及GBS均敏感，易進(jìn)人腦脊液。(3)氨基糖甙類:主要針對G-菌，對葡萄球菌作用亦較好，但進(jìn)人腦脊液較差。阿米卡星因?qū)π律鷥阂自斐啥?、腎毒性，如有藥敏試驗(yàn)的依據(jù)且有條件監(jiān)測其血藥濃度時(shí)可以慎用，不作為首選。奈替米星，耳腎毒性較小。(4)氨曲南:為β-內(nèi)酰胺類抗生素，對G-菌的作用強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.4.4針對厭氧菌

甲硝唑。4.4.5其他廣譜抗生素(l)亞胺培南+西司他丁(泰能):

為新型β-內(nèi)酰胺類抗生素(碳青霉烯類).對絕大多數(shù)G+及G-需氧和厭氧菌有強(qiáng)大殺菌作用，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌有較強(qiáng)的抗菌活性，常作為第二、三線抗生素。但不易通過血腦屏障，且有引起驚厥的副作用，故不推薦用于化膿性腦膜炎。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.4.5其他廣譜抗生素(2)帕尼培南+倍他米隆(克倍寧):為另一種新型碳青霉烯類抗生素，抗菌譜與泰能相同。(3)美洛培南(美平):引起驚厥的副作用較泰能低。(4)頭孢吡肟(馬斯平):為第四代頭孢菌素，抗菌譜廣，對G+及G-均敏感，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且不易發(fā)生耐藥基因突變，但對MRS不敏感。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.5新生兒抗菌藥物序貫療法

序貫療法即在急診期或住院期間采用靜脈用藥，病情穩(wěn)定或出院后改為口服用藥，以達(dá)到鞏固療效、清除致病菌的目的。以下為轉(zhuǎn)換為口服藥繼續(xù)治療的標(biāo)準(zhǔn):(l)靜脈用藥至少48~72h后，感染的癥狀與體征改善或消失;(2)病兒未發(fā)熱(腋溫≦37℃)或熱退后24h以上;(3)白細(xì)胞總數(shù)和分類恢復(fù)正常;(4)C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常。新生兒期考慮序貫療法應(yīng)注意以下幾點(diǎn):4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.5.1注意藥效：

因?yàn)槲覈律鷥簲⊙Y致病菌主要為葡萄球菌及大腸埃希菌，而美國為GBS，我國新生兒致病菌對青霉素及氨芐西林普遍耐藥，但國內(nèi)一些教科書仍將這兩種藥作為治療新生兒敗血癥和新生兒感染性肺炎的首選藥，已不適合當(dāng)前我國的情況。應(yīng)考慮選新型耐酶青霉素、萬古霉素，或第一代頭孢菌素聯(lián)合第三代頭孢菌素，或二代頭孢菌素，或氨芐西林+β-內(nèi)酰胺酶制劑，或喹諾酮類。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.5.2選擇可行序貫療法的抗菌藥物(l)青霉素類:青霉素v只適合于鏈球菌屬感染。氨卞西林+舒巴坦、阿莫西林+舒巴坦因有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑使抗菌譜及有效率大大增加。阿莫西林十克拉維酸為口服制劑，兩者序貫使用也是很好的選擇。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用(2)頭孢菌素類:第一代頭孢菌素中頭孢氨卞和頭孢拉定為口服制劑，G+菌感染且沒有并發(fā)化膿性腦膜炎時(shí)可選用。第二代頭孢菌素中頭孢呋辛酯較常用，對G+菌比第一代稍弱，但對G-菌及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，故對G+、G-菌均有效，口服吸收后代謝變?yōu)轭^孢呋辛而發(fā)揮藥效，易進(jìn)入腦脊液;頭孢克羅新生兒也常用。第三代頭孢中常有頭孢克肟，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對G-菌尤其對腸桿菌科細(xì)菌作用較強(qiáng)，對G+菌也有作用，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定且半衰期長，但對金葡菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌屬耐藥。頭孢布烯(先力騰)為一種新型口服第三代頭孢菌素，抗菌譜和抗菌活性與頭孢克肟相當(dāng)。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用(3)喹諾酮類:第三代喹諾酮類藥物中環(huán)丙沙星，既有靜脈制劑.又有口服制劑，是較為理想的用于新生兒序貫療法的抗菌藥物。(4)大環(huán)內(nèi)酯類:紅霉素和阿奇霉素既有靜脈制劑又有口服制劑，主要針對G+菌、衣原體及支原體感染。4.早產(chǎn)兒、新生兒抗感染藥物的應(yīng)用4.5.3考慮口服抗菌藥物的生物利用度：要達(dá)到有效的序貫療法，必須保證有效的血藥濃度，口服藥必須要有較好的吸收率即生物利用度。環(huán)丙沙星及氧氟沙星口服吸收率分別為70%一80%和85%一95%，甲硝唑>95%，氨卞西林+舒巴坦>80%，阿莫西林+克拉維酸約為%，頭孢克羅>90%以上這幾種藥除了殺菌效