抗結(jié)核抗真菌

第45章抗結(jié)核病藥

DrugsUsedforTuberculosis

第1頁，共46頁。結(jié)核桿菌致慢性傳染性疾病第2頁，共46頁。結(jié)核病歷史與今天慘痛的歷史：古埃及木乃伊、長沙馬王堆漢墓古尸的肺部發(fā)現(xiàn)結(jié)核鈣化斑；古希臘和羅馬帝國，結(jié)核病一度流行；17世紀(jì)的倫敦，結(jié)核病要為20%的死亡負責(zé)；19世紀(jì)的巴黎，比例約為30%；短暫的黃金年代：十九世紀(jì)中葉，衛(wèi)生水平的提高及抗生素的出場降低了結(jié)核的發(fā)病率：并不樂觀的今天：全世界有1/3的人被感染，受抗藥菌株感染者可能達到5000萬；每年新增病患者約800萬~1000萬，死亡人數(shù)約200萬~300萬;結(jié)核病患者有80%是青壯年，90%以上在中低收入國家；全球來看，每4秒鐘有人感染、每10秒鐘有人死于結(jié)核;一個結(jié)核病人如果未得到治療，一年可能傳染10到15個人。第3頁，共46頁。結(jié)核病的傳播途徑---呼吸道第4頁，共46頁。結(jié)核病的癥狀及危害第5頁，共46頁。結(jié)核病難于控制的原因分枝桿菌生長緩慢，甚至處于藥物不敏感的休眠狀態(tài)細胞壁富含脂質(zhì)，藥物不易穿透結(jié)核桿菌生活在巨噬細胞內(nèi)，藥物不易接近第6頁，共46頁。常用抗結(jié)核病藥一線藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。二線藥物：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、乙硫異煙胺、對氨水楊酸、環(huán)絲氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素第7頁，共46頁。異煙肼（Isoniazid，INH）

（雷米封，rimifon）目前治療各種結(jié)核病的首選藥性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水療效高，毒性小，口服方便，價廉第8頁，共46頁。抑制分枝桿菌細胞壁特有成分分枝菌酸（mycolicacid）的合成Isoniazid選擇性強，強大的抗結(jié)核桿菌的作用易透入細胞內(nèi)，對靜止期細菌有抑制作用，對繁殖期細菌有殺菌作用單用時結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。Isoniazid抗菌特點及機制第9頁，共46頁。各種類型結(jié)核病的首選藥單用于早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用常與其他抗結(jié)核藥物合用，增強療效，縮短療程，防止或延緩耐藥性產(chǎn)生對腦膜炎和粟粒性結(jié)核需加大劑量Isoniazid臨床應(yīng)用第10頁，共46頁。少，多與劑量有關(guān)1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性增加VB6排泄周圍神經(jīng)炎：手腳麻木同服維生素B6治療及預(yù)防CNS毒性：眩暈、失眠用藥過量2.肝毒性暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高

3.其他：過敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)毒性Isoniazid不良反應(yīng)第11頁，共46頁。廣譜結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和G+球菌、G-菌機制特異性地抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成對人和動物細胞的RNA多聚酶則無影響利福平（rifampicin，甲哌力復(fù)霉素，rifampin，RFP）第12頁，共46頁。利福平的抗菌作用之抗結(jié)核菌特點對靜止期和繁殖期細菌均有效可滲入吞噬細胞而殺滅細胞內(nèi)的結(jié)核桿菌其抗結(jié)核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強在體外，可增強異煙肼和鏈霉素的抗結(jié)核桿菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生與其他抗結(jié)核病藥之間無交叉耐藥現(xiàn)象第13頁，共46頁。rifampicin體內(nèi)過程口服吸收迅速而完全吸收后廣泛分布，包括腦脊液，并可滲入細胞內(nèi)，結(jié)核空洞，痰液及胎兒體內(nèi)主要經(jīng)肝代謝為脫乙?；睦Ｆ?，此種代謝物仍保留部分抗菌活性可誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝服藥過程中，糞、尿、痰、唾液、汗液等均可染成桔紅色，宜事先告訴服藥者。第14頁，共46頁。rifampicin臨床應(yīng)用＋其他抗結(jié)核病藥，治療各種結(jié)核病及重癥預(yù)防腦膜炎雙球菌病及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎治療麻風(fēng)及耐藥性金葡萄感染第15頁，共46頁。Rifampicin不良反應(yīng)多，但發(fā)生率不高胃腸道刺激癥狀較常見肝毒性,黃疸，在慢性肝病患者、酒精成癮者、或與肝毒性藥物如異煙肼合用易致嚴(yán)重肝損害。過敏反應(yīng)感冒樣癥狀常見于間斷給藥（每周2次以下）或每日劑量超過1.2g時，應(yīng)避免此種方式第16頁，共46頁。乙胺丁醇ethambutol口服吸收良好抗結(jié)核桿菌作用較弱對大多數(shù)耐異煙肼和鏈霉素的結(jié)核桿菌仍具抗菌活性單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。主要與利福平或異煙肼等合用不良反應(yīng)一般很少，最重要的副作用為視神經(jīng)炎第17頁，共46頁。吡嗪酰胺口服迅速吸收，廣泛分布于全身單用易產(chǎn)生耐藥性。不良反應(yīng)多，主要為肝損害，肝功能不良者禁用。其他還可見高尿酸癥、關(guān)節(jié)痛、厭食、惡心、嘔吐、排尿困難、不適、發(fā)熱等。在多種藥物短期（6個月）聯(lián)合治療結(jié)核病時已成為一種重要藥物

第18頁，共46頁。鏈霉素streptomycin為第一個臨床有效的抗結(jié)核病藥，體外殺菌，體內(nèi)抑菌穿透力差，不能進入活細胞，故作用較弱單用可迅速產(chǎn)生耐藥性，再加上本身毒性較大，需與其他藥物合用，既避免產(chǎn)生耐藥性，又提高療效一般聯(lián)合應(yīng)用三種藥物（其中之一為鏈霉素）治療最嚴(yán)重的結(jié)核病如播散性結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎第19頁，共46頁。二線藥競爭抑制二氫蝶酸合酶抑菌耐藥性產(chǎn)生緩慢，聯(lián)合用藥作用增強，且延緩耐藥性產(chǎn)生對氨水楊酸（sodiumaminosalicylate，PAS-Na）第20頁，共46頁。二、抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則1.早期用藥2.聯(lián)合用藥3.堅持全療程規(guī)律用藥4.適宜的劑量第21頁，共46頁。早期用藥早期結(jié)核多為浸潤性，病灶血流量較大，藥物容易進入病灶，而晚期常有纖維化、干酪化及厚壁空洞形成，藥物不易接近結(jié)核桿菌早期結(jié)核桿菌處于增殖期，對藥物較敏感。早期患者抵抗力較好第22頁，共46頁。聯(lián)合用藥原因：結(jié)核病對藥物治療反應(yīng)緩慢；單用易產(chǎn)生耐藥性；長期大劑量用藥易產(chǎn)生毒性反應(yīng)意義：可提高療效、縮短療程、降低藥物毒性、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生策略：必須強調(diào)采用二聯(lián)、三聯(lián)甚至四聯(lián)用藥聯(lián)合用藥中，必須保證至少有兩個藥對結(jié)核桿菌敏感一般以isoniazid為基礎(chǔ)，加其他１～２個抗結(jié)核病藥對重癥結(jié)核病如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核空洞、腎結(jié)核開始就應(yīng)采用四個或更多抗結(jié)核病藥合用第23頁，共46頁。長期全程規(guī)律用藥理由：結(jié)核桿菌可處于對藥物不敏感的靜止?fàn)顟B(tài)，或處于藥物不易接近的環(huán)境。策略：強化治療＋維持治療推薦方案：1.如無耐藥現(xiàn)象，首先用異煙肼＋利福平＋吡嗪酰胺（乙胺丁醇）治療3個月，然后用異煙肼和利福平治療9個月。2.異煙肼、利福平及乙胺丁醇聯(lián)合治療9個月第24頁，共46頁。第46章抗真菌藥第25頁，共46頁。1.表淺部真菌感染

癬菌，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等引起手足癬、體癬、股癬、疊瓦癬、甲癬、頭癬、黃癬等。淺部真菌感染發(fā)病率高;治療藥物主要為灰黃霉素、制霉菌素或局部應(yīng)用的咪唑類抗真菌藥。第26頁，共46頁。2.深部真菌感染

白色念珠菌、新型隱球菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和裸部組織，發(fā)病率雖低但危害性大，?？晌＜吧?。深部真菌感染治療藥物主要為兩性霉素B及咪唑類、三唑類抗真菌藥等。第27頁，共46頁。第28頁，共46頁。多烯類咪唑類兩性霉素B不良反應(yīng)臨床應(yīng)用嚴(yán)重深部真菌病的首選藥腎毒性、血液系統(tǒng)毒性、咪康唑達克寧藥名局部：皮膚粘膜真菌感染多酮康唑Po深\淺真菌感染胃腸反應(yīng)、肝毒性、內(nèi)分泌紊亂第29頁，共46頁。三唑類氟康唑不良反應(yīng)臨床應(yīng)用ADIS患者腦膜炎首選輕度消化道反應(yīng)、頭痛肝功能異常特比萘芬藥名體、股、手足癬病深部真菌病+兩性霉素B\唑類輕度消化道反應(yīng)、頭痛、偶有肝損害丙烯胺類念珠菌和隱球菌病，多與兩性霉素B合用肝毒性、胃腸反應(yīng)、皮疹、白細胞減少氟胞嘧啶伊曲康唑罕見真菌的首選第30頁，共46頁。

兩性霉素BamphotericinB多烯類全身抗真菌藥，由鏈霉菌屬的需氧型放線菌(streptomycesnodosus)培養(yǎng)液中提取而得。國產(chǎn)廬山霉素含相同成分。第31頁，共46頁。【藥動學(xué)】口服及肌注均難吸收，一次靜脈滴注，有效濃度可維持24小時以上，蛋白結(jié)合率大于90%，不易進入血腦屏障，血漿t1/2約24h，消除緩慢。給藥量的3%~5%在24h內(nèi)以原形經(jīng)尿排泄。7日內(nèi)排出40%，停藥2個月尿中仍可檢出微量藥物。第32頁，共46頁。【抗菌作用與用途】廣譜抗真菌藥，對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用，高濃度有殺菌作用，可首選用于治療由上述真菌引起的內(nèi)臟或全身感染。選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇結(jié)合，在細胞膜上形成孔道，增加細胞膜通透性，導(dǎo)致細胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏，造成細胞死亡。細菌的細胞膜不含固醇，故對細菌無作用。第33頁，共46頁。【不良反應(yīng)】靜脈滴注不良反應(yīng)較多，主要為發(fā)熱、寒顫，有時有呼吸困難，血壓下降。長期用藥約80%以上患者可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，為劑量依賴性及一過性。此外，還常見貧血，頭痛、惡心、嘔吐、全身不適、體重下降，注射局部靜脈炎等。偶見血小板減少或輕度白細胞減少。使用時，應(yīng)注意心電圖、肝腎功能及血象變化。第34頁，共46頁。酮康唑ketoconazole

咪唑類，為人工合成的廣譜抗真菌藥，對深部及淺部真菌病的致病菌均具抗菌活性。選擇性抑制真菌微粒體細胞色素P450依賴性的14-α-去甲基酶，使細胞膜麥角固醇合成受阻，真菌細胞膜缺乏麥角固醇時，膜的流動性降低，從而損害某些與膜結(jié)合的蛋白酶的功能，最終抑制真菌生長。第35頁，共46頁。體內(nèi)過程

口服吸收因人而異，由于其溶解要求酸性環(huán)境，同時服用H2受體阻斷劑和抗酸藥可降低其生物利用度，但飲食對血藥峰濃度影響不大，血漿蛋白結(jié)合率約84%，t1/2為7~8h，且隨劑量增加而延長。不易透過血腦屏障，但可有效到達角化細胞，陰道液濃度與血漿中相同。藥物在肝臟滅活，并隨膽汁和尿液排泄。第36頁，共46頁。臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

伊曲康唑?qū)χ委煼悄X膜炎性組織胞漿菌病優(yōu)于酮康唑。也用于不能耐受碘類的皮膚孢子絲菌病者，還可用于治療口咽部、食管或陰道念珠菌病，以及甲癬、灰黃霉素耐藥癬病及廣泛的雜色曲菌癬病。每天200mg耐受較好。不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，偶見肝毒性或皮疹而中斷服藥，大多數(shù)副作用可通過減少劑量而緩解。第37頁，共46頁。氟康唑fluconazole廣譜抗真菌藥?？咕V與酮康唑相似。體外抗真菌作用不及酮康唑，但其體內(nèi)抗真菌作用比酮康唑強10~20倍?？诜胀耆锢枚炔皇苁澄锛拔敢核岫鹊挠绊?。90%由腎排出，t1/2為25h。氟康唑在陰道組織、唾液、皮膚和甲板可達殺菌濃度，腦脊液中濃度為血漿濃度的50%~90%。第38頁，共46頁。臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)臨床用于治療念珠菌病(食管、口腔、陰道)。對多數(shù)真菌性腦膜炎可能為首選藥。氟康唑?qū)ηv膜組織胞漿菌病，皮炎芽生菌病、申克氏孢子絲菌病和癬病也有效，但療效看來低于伊曲康唑。對曲霉菌病無效，對毛霉菌病如象其他咪唑、三唑類一樣無效。第39頁，共46頁。（二）表淺部抗真菌藥灰黃霉素griseofulvin為淺表部抗真菌抗生素?？咕V窄?；尹S霉素脂溶性高，不溶于水?？诜锢枚鹊?，將藥物微粉化或進食脂肪餐可促進其吸收，易沉積于新生皮膚的角質(zhì)層及毛發(fā)、指(趾)甲新生的角質(zhì)部分，從而抵抗真菌的入侵，因此新長出的頭發(fā)、指甲即無癬菌。染有真菌的角質(zhì)蛋白代謝脫落后，即被新的正常的組織所取代。其大部分在肝內(nèi)代謝為6-甲基灰黃霉素。血漿t1/2為24h。第40頁，共46頁。灰黃霉素抗菌機制

灰黃霉素對各種皮膚癬菌如小孢子菌屬、皮癬菌屬和毛癬菌屬等具有較強的抑制作用，而對細菌及其它真菌無效。灰黃霉素阻止微管蛋白聚合而破壞有絲分裂時紡錘體的形成，從而抑制真菌有絲分裂。第41頁，共46頁。臨床應(yīng)用臨床主要用于治療由上述真菌引起的皮膚、頭發(fā)和指(趾)甲感染。治療頭癬有效率可達90%以上，復(fù)發(fā)者可再治。治療體癬、股癬、迭瓦癬等均有良好療效，但常復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)病例再治仍有效。對甲癬雖有效，但療程長，約6個月~1年，病人不易耐受。很高劑量的灰黃霉素對動物有致癌、致畸作用，故對局部一般性感染不應(yīng)使用本藥。灰黃霉素對皮下或深部真菌感染無效。第42頁，共46頁。不良反應(yīng)一般不嚴(yán)重，約15%有頭痛，其他如外周神經(jīng)炎、嗜睡、乏力、眩暈、共濟失調(diào)。消化系統(tǒng)反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉、心口灼熱、氣脹、口干等，對肝有一定毒性。血液系統(tǒng)如白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥等及蛋白尿、管型尿，但不影響腎功能。皮膚方面有冷、熱、蕁麻疹、光敏感、紅斑等。還可誘導(dǎo)肝藥酶，增加華法林及口服避孕藥的代謝速率。第43頁，共46頁。特比萘芬

丙烯胺類，能抑制真菌麥角甾醇合成過程中角鯊烯環(huán)氧化酶的作用。致使角鯊烯在