醫(yī)學科研設(shè)計的內(nèi)容與原則教學課件

醫(yī)學科研設(shè)計的內(nèi)容與原則1醫(yī)學科研設(shè)計的內(nèi)容與原則1第一節(jié)醫(yī)學科研設(shè)計的目的和意義

醫(yī)學科研設(shè)計就是科學研究具體內(nèi)容方法的設(shè)想和計劃安排。亦即在科學研究之前，由在學術(shù)方面有一定專業(yè)水平的人員，對科學研究工作全面計劃和具體方案的設(shè)計和制訂。2第一節(jié)醫(yī)學科研設(shè)計的目的和意義醫(yī)學科研設(shè)計就是科醫(yī)學科研設(shè)計的意義：①增強科研過程中的科學性，將誤差控制到最低限度，保證科研結(jié)果準確可靠；②保證科研結(jié)果能切實回答科研題目所提出來的問題，避免“文不對題”或“跑題”情況的發(fā)生；③使科研工作能多快好省地進行，少走彎路，避免不必要的工作或多余性的重復工作；④保證實驗數(shù)據(jù)的可統(tǒng)計性。3醫(yī)學科研設(shè)計的意義：①增強科研過程中的科學性，將誤差控制到最第二節(jié)醫(yī)學科研設(shè)計的主要內(nèi)容一、醫(yī)學科研題目的確立

1．題目要明確具體；

2．立題要有依據(jù)；

3．題目的性質(zhì)要明確；

4．要注意科研題目結(jié)果的預見性。4第二節(jié)醫(yī)學科研設(shè)計的主要內(nèi)容一、醫(yī)學科研題目的確立

二、醫(yī)學科研構(gòu)思

醫(yī)學科研構(gòu)思指的是針對題意或與題意密切相關(guān)的假設(shè)和設(shè)想，構(gòu)思出解決題意或驗證假說和設(shè)想的基本思路和方法。

5

二、醫(yī)學科研構(gòu)思醫(yī)學科研構(gòu)思指的是針對題意或與題意

三、醫(yī)學科研構(gòu)思的三要素1．受試對象⒉處理因素⒊試驗效應6

三、醫(yī)學科研構(gòu)思的三要素1．受試對象6一、實驗研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對象實驗效應三要素：1.處理因素；2.受試對象；3.實驗效應其他因素其他效應7一、實驗研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對象㈠處理因素(studyfactor，treatment)

例：藥劑、手術(shù)方法、毒物抓住主要處理因素區(qū)分處理與非處理因素處理因素必須標準化8㈠處理因素(studyfactor，treatment)

處理因素1.研究因素的性質(zhì)：生物化學和物理因素，研究對象本身所具有的某些特征，如性別、年齡、遺傳、心理因素2.單因素、多因素及不同水平99單因素設(shè)計：每次臨床研究只觀察一個研究因素的效應優(yōu)點：目的明確，易執(zhí)行和控制缺點：能說明的問題較少，效率低單因素多水平：有的臨床試驗研究因素雖是單一的，但可有不同水平（或稱等級），即觀察一種藥物及其不同劑量的療效，不同藥物劑量就是不同的水平10單因素設(shè)計：每次臨床研究只觀察一個研究因素的效應10多因素多水平：在一次實驗中同時觀察多種因素的效應，例如正交設(shè)計，析因設(shè)計，拉丁方設(shè)計

３、研究因素的強度任何性質(zhì)的因素都有一個量的問題，在臨床科研中謂之因素的強度研究因素的使用強度應適度11多因素多水平：在一次實驗中同時觀察多種因素的效應，例如正交設(shè)４．研究因素實施方法的標準化經(jīng)過閱讀文獻和開展預試驗，研究人員就可找出使用研究因素的最適強度，并訂出常規(guī)和制度，在正式試驗中要加以貫徹，不允許輕易更動在設(shè)計中應將研究因素的使用方法規(guī)定得具體、細致，以化學藥物為例12４．研究因素實施方法的標準化12㈡

受試對象(studysubjects)

動物的選擇：種類、品系、年齡、體重、窩別、營養(yǎng)……

病例的選擇：納入標準、剔除標準13㈡

受試對象(studysubjects)動物受試對象1.規(guī)定明確的診斷標準來選擇病例應根據(jù)國際疾病分類和全國性學術(shù)會議規(guī)定的診斷標準尚無公認的診斷標準,研究人員可自行擬定,包括疾病病型、分期、病情輕重和急慢性進程的判定標準以及定標準的證明。診斷標準應盡量采用客觀指標14受試對象142.要有明確的入選標準與排除標準確診的患者也不一定滿足臨床科研工作的需要，應根據(jù)研究工作的目的制訂選入的標準入選標準要規(guī)定恰當，一經(jīng)確定，堅決執(zhí)行，不得改變除規(guī)定選入標準外，還應規(guī)定排除標準152.要有明確的入選標準與排除標準153.確定入選對象的人數(shù)，即樣本量估計樣本量時要考慮下述幾方面（1）該研究因素的有效率高低，有效率越高，觀察人數(shù)就可少些，反之就要多些（2）科研設(shè)計要求的精確度，要求的精確度越高，觀察人數(shù)就要多，反之可少些163.確定入選對象的人數(shù)，即樣本量16（3）顯著性水平或稱第一類（）錯誤出現(xiàn)的概率。一般水平定為０.０５或０.０１，要求的顯著性水平越高，觀察人數(shù)就越多（4）第二類（）錯誤出現(xiàn)的概率。一般定為０.２、０.１或０.０５。１－稱把握度，即有８０％、９０％、９５％的把握度，若將把握度定得高些，觀察人數(shù)就應多些17（3）顯著性水平或稱第一類（）錯誤出現(xiàn)的概率。一般水樣本量的估計方法應根據(jù)設(shè)計方案而定，需要事先確定：（1）檢驗水準概率（2）檢驗效能1-（3）確定是單側(cè)檢驗還是雙側(cè)檢驗（4）容許誤差或差值δ（5）總體標準差σ或總體率π18樣本量的估計方法應根據(jù)設(shè)計方案而定，需要事先確定：18

α、1-β和δ需要根據(jù)專業(yè)要求由確定者規(guī)定，σ或π可根據(jù)經(jīng)驗或預試驗用標本標準差或樣本率來估計4、研究對象的代表性和均衡性5、選擇研究對象時應注意的事項19α、1-β和δ需要根據(jù)專業(yè)要求由確定者規(guī)定，σ或π可根㈢

實驗效應(experimentaleffect)

處理因素作用于受試對象的結(jié)果，通過觀察指標表達。觀察指標應客觀、精確、靈敏、特異。1.客觀性：主觀指標和客觀指標。2.精確性：

準確度(accuracy)或真實性（validity）：觀察值與真值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響(如靈敏度、特異度)。精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復性（repeatability）：重復觀察時觀察值與其均值的接近程度，受隨機誤差的影響（如一致百分率、Kappa值）。20㈢

實驗效應(experimentaleffect)試驗效應

試驗效應是通過具體的指標觀察、檢測出來的，可以把指標看作是鑒定效應的尺度。

1．指標的性質(zhì)

（1）計數(shù)指標：

（2）計量指標：

21試驗效應試驗效應是通過具體的指標觀察、檢測出來的，可2．指標的數(shù)目

根據(jù)研究題目不同，所采用指標的數(shù)目可多可少。指標過多，抓不住主要矛盾，指標過少，又會遺漏重要的研究信息。

222．指標的數(shù)目根據(jù)研究題目不同，所采用指標的數(shù)目可多

3．指標應具備的條件

（1）指標的有效性。指選用的指標必須與科研題意有本質(zhì)上的聯(lián)系并能確切地反映出處理因素的效應。

（2）指標的客觀性?？陀^指標能客觀記錄，如心電圖、血管造影、超聲檢查、體重測量、病理切片和大多數(shù)化驗數(shù)據(jù)等；而主觀指標靠受試者回答和研究人員自己判斷，極易受主觀因素的影響，如受心理狀態(tài)（醫(yī)、患雙方）、啟發(fā)暗示或感官誤差的影響，很不確切，科研中應盡量少用。233．指標應具備的條件（1）指標的有效性。指選用的指標必須

（3）指標的精確性。精確性有兩層含義，一為指標的正確性，亦即能否如實地反映客觀情況；二是指標的精密性，亦即所得數(shù)據(jù)的精密程度。既正確又精密的指標最好；正確而不精密者其次；精密而不正確或既不正確又不精密者不可取。

（4）指標的靈敏性。提高指標的靈敏性是檢出效應微量變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提高的手段主要靠檢測方法和儀器的改進。

（5）指標的特異性。特異性高的指標易于揭示出事物的本質(zhì)，且不易受其它因素的干擾。24

（3）指標的精確性。精確性有兩層含義，一為指標的正確性，亦五、研究步驟及順序1．一般原則。研究步驟或?qū)嶒烅樞蚝虾踹壿?，由淺入深，由表及里?？蓺w納為七先七后，即先現(xiàn)象后本質(zhì)，先事實后機理，先結(jié)果后原因，先大致后細節(jié)，先粗制品后純品，先極端量后適量，先輕癥后重癥。

25五、研究步驟及順序1．一般原則。研究步驟或?qū)嶒烅樞蚝虾踹壿嫞?．一般步驟。科研的一般步驟或程序是：查閱文獻及立題→初步設(shè)計→預備實驗→修改并確定設(shè)計→正式實驗→數(shù)據(jù)整理→補充設(shè)計及實驗→結(jié)果統(tǒng)計分析→論文及成果。當然研究步驟不是千篇一律的，因科研性質(zhì)不同，每步可繁可簡，可增可刪。262．一般步驟。科研的一般步驟或程序是：查閱文獻及立題→初步在醫(yī)學研究中我們所得到的結(jié)果往往偏離客觀的真實性（validity）。由任何原因造成的這種偏離，就叫做誤差（error）。人們可能永遠也不可能消滅誤差，然而，我們則有可能將誤差控制在一定限度之內(nèi)，使所獲得結(jié)果仍基本上反映了客觀的真實性，這就是我們每個醫(yī)學研究者所必須把握的。誤差控制27在醫(yī)學研究中我們所得到的結(jié)果往往偏離客觀的真實性（valid一、醫(yī)學實驗中的誤差及其來源1.抽樣誤差(Samplingerror)在選擇受試對象和分組時，容易發(fā)生抽樣誤差。要求在抽樣時注意使得抽出的樣本能大體上代表總體的情況。否則，就是有抽樣誤差。28一、醫(yī)學實驗中的誤差及其來源282.條件誤差(Conditionalerror)：在實驗過程中由于組間或組內(nèi)不同個體間在實驗條件上有所不同而引起的誤差，稱條件誤差。嚴格控制實驗條件，一方面，使非處理因素的干擾降至最低限度，另一方面，使實驗組和對照組除選定的處理因素外，在其他方面條件完全相同，否則即可能發(fā)生誤差。292.條件誤差(Conditionalerror)：29除施加處理因素的操作本身之外，如季節(jié)、時間、溫度、光照、噪聲、營養(yǎng)、驚擾、言語、心理狀態(tài)等都可能引起條件誤差。另外，順序誤差（sequenceerror）也算作條件誤差之一。30除施加處理因素的操作本身之外，如季節(jié)、時間、溫度、光照、噪聲3.來自實驗者的誤差實驗者的生理狀態(tài)、心理狀態(tài)、知識水平、經(jīng)驗以及熟練程度，對效應指標的測量有影響，可能造成誤差。由儀器來測量的客觀指標，由實驗者操作的，如果樣品處理不當，儀器調(diào)試不當，仍可能出現(xiàn)相當大的誤差，如果用不同型號的儀器，其誤差就更大了。313.來自實驗者的誤差314.偏倚(Bias)在臨床實踐、臨床科研或推論過程中獲得的結(jié)果偏離真實值。偏倚分為三大類：選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚。324.偏倚(Bias)32（1）選擇偏倚(selectionbias)：選擇對象的方法不當而使研究的結(jié)果偏離真實的情況。例１，住院率偏倚：這是利用醫(yī)院資料進行病例對照研究探索病因，因病例組和對照組具備和不具備某因素而出現(xiàn)了不同的住院率，從而導致某因素與該病的虛假聯(lián)系。33（1）選擇偏倚(selectionbias)：選擇對象的

例２，檢出癥侯偏倚：一些人患某種疾病，處于早期階段尚無癥狀。某因素雖不是該病的病因，但人暴露于某因素后，卻能出現(xiàn)與上述疾病相似的癥狀和體征。因而具有這種癥狀和體征的人到醫(yī)院求醫(yī)以及接受檢查的機會就相對多些。34例２，檢出癥侯偏倚：一些人患某種疾病，處于早期階段尚無癥

其結(jié)果是在這部分人中上述疾病的檢出率被人為地提高了，甚至還能得出這種疾病與該因素有一定程度關(guān)聯(lián)的錯誤結(jié)論，這是由檢出征侯偏倚所致?，F(xiàn)以服用復方雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)來說明這種偏倚。35其結(jié)果是在這部分人中上述疾病的檢出率被人為地提高了，甚

例３，無應答偏倚：無應答者是指研究對象中那些不回答調(diào)查研究工作所提出問題的人，這種現(xiàn)象稱之無應答。36例３，無應答偏倚：無應答者是指研究對象中那些不回答調(diào)查（2）信息偏倚（觀察偏倚）系指在收集資料階段由于觀察和檢測方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。37（2）信息偏倚（觀察偏倚）37例１診斷懷疑偏倚：研究人員事先已經(jīng)知道研究對象的暴露史，懷疑他（她）們已患某種疾病，于是在作出診斷或判定治療效果時，主觀上作出對研究有利的判斷。38例１診斷懷疑偏倚：研究人員事先已經(jīng)知道研究對象的暴露史，懷例２暴露懷疑偏倚：研究人員事前就知道研究對象的患病情況，這就可能影響影響他（她）們采用不可比的方法在病例組和對照組中探索可疑的致病因素。39例２暴露懷疑偏倚：研究人員事前就知道研究對象的患病情況，這例３回憶偏倚：系指各比較組回憶以前發(fā)生的事或歷史，在準確性和完整性上存在著系統(tǒng)差異。例４臨床資料遺漏偏倚：由于臨床資料正常、陰性、未測量或測量未作記錄所造成的臨床資料遺漏，與臨床完整的資料產(chǎn)生系統(tǒng)的差異。40例３回憶偏倚：系指各比較組回憶以前發(fā)生的事或歷史，在準確性（3）混雜偏倚在慢性病因研究中，當研究暴露于某一因素與疾病之間的聯(lián)系時，由于一個或多個既與疾病有制約關(guān)系，又與暴露因素密切相關(guān)的外來因素的影響，從而掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，這些影響稱作混雜偏倚或混雜。41（3）混雜偏倚41二、控制實驗誤差的方法1.樣本數(shù)要適當。2.要設(shè)置對照組，并嚴格按隨機化原則抽樣與分組。3.嚴格控制非處理因素，保持組間均衡。4.實驗方法要盡量標準化。5.平行或重復實驗。42二、控制實驗誤差的方法426.偏倚的控制（1）選擇偏倚的控制采用隨機抽樣方法將研究對象分組，盡量使兩比較組除所觀察因素外，其它條件保持均衡。在病例對照研究中常使用兩個或兩個以上的對照組，其中之一是取自一般人群。436.偏倚的控制43在群組研究中，如果能隨訪全部的研究對象或獲得盡可能高的應答率，就可以在分析階段之前預防或縮小選擇偏倚。44在群組研究中，如果能隨訪全部的研究對象或獲得盡可能高的應答率（2）信息偏倚的控制采用“盲法”收集資料盡量收集客觀指標的資料收集資料的范圍可以適當?shù)赜幸庾R地廣泛些。要求調(diào)查人員具備科學的態(tài)度，研究工作開始后應嚴格按照調(diào)查工作手冊來收集資料。45（2）信息偏倚的控制45（3）混雜偏倚的控制在研究設(shè)計和資料收集階段限制：暴露組和非暴露組人員的條件加以限制。配比隨機化46（3）混雜偏倚的控制46

在資料整理分析階段研究人員可先將資料按已知的或可能的混雜因素的不同水平進行分層，然后加以分析。還可采用標準化，多元分析，Logistic

回歸分析技術(shù)等。47在資料整理分析階段47二、實驗設(shè)計的基本原則（一）對照（control）（二）隨機化（randomization）分組（三）重復（replication）48二、實驗設(shè)計的基本原則（一）對照（control）48（一）

對照(control)的原則

對照的意義：①區(qū)分處理因素與非處理因素的效應，是比較的必要基礎(chǔ)

藥物治療例:老年性慢性支氣管炎氣候轉(zhuǎn)暖,自然緩解②消除和減少實驗誤差處理組：對照組：比較結(jié)果處理因素非處理因素+處理效應+非處理效應非處理因素非處理效應處理因素處理效應49（一）

對照(control)的原則對照的意義：①區(qū)分對照的形式

㈠空白對照(blankcontrol)：對照組不加任何處理因素。

例如：①實驗組兒童接種疫苗，對照組兒童不接種疫苗。②試劑空白、血樣空白、無酶解空白、底物空白等。特點：簡單易行，但容易引起心理差異，從而影響實驗效應的測定。

——安慰劑對照(placebocontrol)包括：空白對照、實驗對照、標準對照、自身對照、相互對照、歷史對照50對照的形式㈠空白對照(blankcontrol)：對照對照的形式

㈡實驗對照(experimentalcontrol)：施加基礎(chǔ)實驗條件（非處理因素）。含賴氨酸面包+非處理因素→賴氨酸效應

+面包效應+非處理因素效應

面包+非處理因素→面包效應+非處理因素效應賴氨酸賴氨酸效應51對照的形式㈡實驗對照(experimental對照的形式

㈢

標準對照(standardcontrol)：以現(xiàn)有的標準或正常值作對照。

例①某種新的方法能否代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究；②某病患者與正常人的某生理、生化指標是否相同。

——實驗室應用較多52對照的形式㈢標準對照(standardco對照的形式

㈣

自身對照：實驗在同一受試對象上進行特點：簡單易行，使用廣泛。但若試驗前后某些環(huán)境或自身因素發(fā)生改變，并且會影響試驗結(jié)果，就難以說明問題。

53對照的形式㈣自身對照：實驗在同一受試對象上進對照的形式

㈤

相互對照：幾個實驗組互相對照例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效54對照的形式㈤相互對照：幾個實驗組互相對照例如：比較幾種對照的形式

㈥

歷史對照：以過去的研究結(jié)果作對照。與本人或他人過去的研究結(jié)果作比較——不好?。。。。?！55對照的形式㈥歷史對照：以過去的研究結(jié)果作對照。與本人或（二）隨機化(randomization)

分組的原則

隨機化原則：隨機≠“隨便”,指每個受試對象以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組。目的是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的影響。56（二）隨機化(randomization)

分組的原則隨機化分組方法1.

抽簽等2.隨機數(shù)字表3.

計算器或計算機57隨機化分組方法1.

抽簽等57隨機數(shù)字表分組例試將10頭動物應用隨機數(shù)字表分配到甲、乙兩組。⑴按動物體重編號⑵從隨機數(shù)字表的第21行，第21列往上查10個隨機數(shù)⑶規(guī)定雙號為甲組，單號為乙組⑷調(diào)整：再接著查一個“6”以內(nèi)的隨機數(shù)，以決定甲組中哪一號撥到乙組。本例查得隨機數(shù)為4，將甲組第4個（5號）調(diào)到乙組。58隨機數(shù)字表分組例試將10頭動物應用隨機數(shù)字表分配到甲、乙計算(器)機隨機化分組59計算(器)機隨機化分組59(三)重復的原則

重復(replication)是指各處理組與對照組要有一定樣本含量(samplesizes)。

無限地增加樣本含量，將加大實驗規(guī)模，延長實驗時間，浪費人力物力，反而增加系統(tǒng)誤差出現(xiàn)的可能性。樣本含量不足，檢驗效能（Power，1－β）偏低，導致總體中本來具有的差異無法檢驗出來。60(三)重復的原則重復(replicatio

㈠完全隨機設(shè)計

㈡配對設(shè)計

㈢隨機單位組設(shè)計

㈣交叉設(shè)計

㈤盲法設(shè)計三、幾種常見隨機化分組設(shè)計61㈠完全隨機設(shè)計㈡配對設(shè)計㈠完全隨機設(shè)計(completelyrandomdesign)62㈠完全隨機設(shè)計(completelyrandomdesi㈡配對設(shè)計(paireddesign)

63㈡配對設(shè)計(paireddesign) 63四、均衡原則

1．均衡的意義。均衡是指實驗組與對照組的非處理因素的條件均衡一致。例如，為達到均衡的目的，在動物實驗中，分配到各處理組的動物要在種屬、窩別、性別、體重等方面保持基本一致。在臨床試驗中，要求各治療組的患者在年齡、性別、病情等非實驗因素上保持基本一致。64四、均衡原則1．均衡的意義。均衡是指實驗組與對照組的非處理2．均衡化方法最常用的有效方法有：（1）交叉均衡。此法是在實驗單元中設(shè)立實驗組和對照組，以使兩組的非處理因素均衡。

（2）分層均衡。此法是用分層方法使各處理組中的非處理因素得到均衡。它是將非處理因素按不同水平劃分為若干單位組，然后在每個單位組內(nèi)安排處理因素。652．均衡化方法最常用的有效方法有：（1）交叉均衡。此法是在實2．樣本含量大小的估計影響樣本大小的因素影響樣本大小的因素很多，主要有：①資料的性質(zhì)：一般說來，計量資料的樣本可以比計數(shù)資料少些，若誤差控制較好，設(shè)計均衡，10～20例即可，（有人認為不得少于10例）；計數(shù)資料樣本要大得多，即使誤差控制較好也要有30～100例左右；②誤差的大?。赫`差大的所需樣本要多些，誤差小的樣本例數(shù)可以少些；③樣本的均衡性：樣本的個性特征較均衡時所需樣本例數(shù)可少些，否則就多些；④處理因素效應的強弱：實驗組數(shù)據(jù)與對照組數(shù)據(jù)差值大則所需樣本例數(shù)少，反之宜多。662．樣本含量大小的估計影響樣本大小的因素影響樣本大小的因素很四個主要因素：、1－、、⑴第一類錯誤的概率，即檢驗水準。

越小，所需樣本含量越多。一般取=0.05，還應明確單雙側(cè)。⑵檢驗效能1?。

為第二類錯誤的概率，1?表示在特定的水準下，H1為真時檢驗能正確發(fā)現(xiàn)的能力。

1?越大，所需樣本含量越多。通常取=0.1或0.2，一般1?不能低于0.75。樣本含量的估計67四個主要因素：、1－、、⑴第一類錯誤的概率樣本含量估計

⑷總體變異度

越大，所需樣本含量越多。通常根據(jù)預實驗、查閱文獻和專業(yè)知識判斷值。⑶允許誤差

希望發(fā)現(xiàn)或需控制的樣本和總體間或兩個樣本間某統(tǒng)計量的差別大小。如=μ1?μ2，或=π1?π2。越小，所需樣本含量越多。可作預實驗或用專業(yè)上有意義的差值代替。68樣本含量估計⑷總體變異度⑶允許誤差681.樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較1.

樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較（或配對比較）計算：有單側(cè)和雙側(cè)之分，只取單側(cè)值。先采用自由度＝∞；然后利用算出的n查t值表，再計算n，直至n值穩(wěn)定為止。691.樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較1.樣本均數(shù)與總常用估計方法：

70常用估計方法：70常用估計方法：

71常用估計方法：712.兩樣本均數(shù)比較722.兩樣本均數(shù)比較722.兩樣本均數(shù)比較732.兩樣本均數(shù)比較733.樣本率與總體率的比較(大樣本)743.樣本率與總體率的比較(大樣本)744.兩組樣本率比較754.兩組樣本率比較755.多個樣本率比較765.多個樣本率比較766.直線相關(guān)776.直線相關(guān)77科學研究旨在引領(lǐng)人們探索新路

謝謝大家！78科學研究旨在引領(lǐng)人們探索新路謝謝大家！78醫(yī)學科研設(shè)計的內(nèi)容與原則79醫(yī)學科研設(shè)計的內(nèi)容與原則1第一節(jié)醫(yī)學科研設(shè)計的目的和意義

醫(yī)學科研設(shè)計就是科學研究具體內(nèi)容方法的設(shè)想和計劃安排。亦即在科學研究之前，由在學術(shù)方面有一定專業(yè)水平的人員，對科學研究工作全面計劃和具體方案的設(shè)計和制訂。80第一節(jié)醫(yī)學科研設(shè)計的目的和意義醫(yī)學科研設(shè)計就是科醫(yī)學科研設(shè)計的意義：①增強科研過程中的科學性，將誤差控制到最低限度，保證科研結(jié)果準確可靠；②保證科研結(jié)果能切實回答科研題目所提出來的問題，避免“文不對題”或“跑題”情況的發(fā)生；③使科研工作能多快好省地進行，少走彎路，避免不必要的工作或多余性的重復工作；④保證實驗數(shù)據(jù)的可統(tǒng)計性。81醫(yī)學科研設(shè)計的意義：①增強科研過程中的科學性，將誤差控制到最第二節(jié)醫(yī)學科研設(shè)計的主要內(nèi)容一、醫(yī)學科研題目的確立

1．題目要明確具體；

2．立題要有依據(jù)；

3．題目的性質(zhì)要明確；

4．要注意科研題目結(jié)果的預見性。82第二節(jié)醫(yī)學科研設(shè)計的主要內(nèi)容一、醫(yī)學科研題目的確立

二、醫(yī)學科研構(gòu)思

醫(yī)學科研構(gòu)思指的是針對題意或與題意密切相關(guān)的假設(shè)和設(shè)想，構(gòu)思出解決題意或驗證假說和設(shè)想的基本思路和方法。

83

二、醫(yī)學科研構(gòu)思醫(yī)學科研構(gòu)思指的是針對題意或與題意

三、醫(yī)學科研構(gòu)思的三要素1．受試對象⒉處理因素⒊試驗效應84

三、醫(yī)學科研構(gòu)思的三要素1．受試對象6一、實驗研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對象實驗效應三要素：1.處理因素；2.受試對象；3.實驗效應其他因素其他效應85一、實驗研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對象㈠處理因素(studyfactor，treatment)

例：藥劑、手術(shù)方法、毒物抓住主要處理因素區(qū)分處理與非處理因素處理因素必須標準化86㈠處理因素(studyfactor，treatment)

處理因素1.研究因素的性質(zhì)：生物化學和物理因素，研究對象本身所具有的某些特征，如性別、年齡、遺傳、心理因素2.單因素、多因素及不同水平879單因素設(shè)計：每次臨床研究只觀察一個研究因素的效應優(yōu)點：目的明確，易執(zhí)行和控制缺點：能說明的問題較少，效率低單因素多水平：有的臨床試驗研究因素雖是單一的，但可有不同水平（或稱等級），即觀察一種藥物及其不同劑量的療效，不同藥物劑量就是不同的水平88單因素設(shè)計：每次臨床研究只觀察一個研究因素的效應10多因素多水平：在一次實驗中同時觀察多種因素的效應，例如正交設(shè)計，析因設(shè)計，拉丁方設(shè)計

３、研究因素的強度任何性質(zhì)的因素都有一個量的問題，在臨床科研中謂之因素的強度研究因素的使用強度應適度89多因素多水平：在一次實驗中同時觀察多種因素的效應，例如正交設(shè)４．研究因素實施方法的標準化經(jīng)過閱讀文獻和開展預試驗，研究人員就可找出使用研究因素的最適強度，并訂出常規(guī)和制度，在正式試驗中要加以貫徹，不允許輕易更動在設(shè)計中應將研究因素的使用方法規(guī)定得具體、細致，以化學藥物為例90４．研究因素實施方法的標準化12㈡

受試對象(studysubjects)

動物的選擇：種類、品系、年齡、體重、窩別、營養(yǎng)……

病例的選擇：納入標準、剔除標準91㈡

受試對象(studysubjects)動物受試對象1.規(guī)定明確的診斷標準來選擇病例應根據(jù)國際疾病分類和全國性學術(shù)會議規(guī)定的診斷標準尚無公認的診斷標準,研究人員可自行擬定,包括疾病病型、分期、病情輕重和急慢性進程的判定標準以及定標準的證明。診斷標準應盡量采用客觀指標92受試對象142.要有明確的入選標準與排除標準確診的患者也不一定滿足臨床科研工作的需要，應根據(jù)研究工作的目的制訂選入的標準入選標準要規(guī)定恰當，一經(jīng)確定，堅決執(zhí)行，不得改變除規(guī)定選入標準外，還應規(guī)定排除標準932.要有明確的入選標準與排除標準153.確定入選對象的人數(shù)，即樣本量估計樣本量時要考慮下述幾方面（1）該研究因素的有效率高低，有效率越高，觀察人數(shù)就可少些，反之就要多些（2）科研設(shè)計要求的精確度，要求的精確度越高，觀察人數(shù)就要多，反之可少些943.確定入選對象的人數(shù)，即樣本量16（3）顯著性水平或稱第一類（）錯誤出現(xiàn)的概率。一般水平定為０.０５或０.０１，要求的顯著性水平越高，觀察人數(shù)就越多（4）第二類（）錯誤出現(xiàn)的概率。一般定為０.２、０.１或０.０５。１－稱把握度，即有８０％、９０％、９５％的把握度，若將把握度定得高些，觀察人數(shù)就應多些95（3）顯著性水平或稱第一類（）錯誤出現(xiàn)的概率。一般水樣本量的估計方法應根據(jù)設(shè)計方案而定，需要事先確定：（1）檢驗水準概率（2）檢驗效能1-（3）確定是單側(cè)檢驗還是雙側(cè)檢驗（4）容許誤差或差值δ（5）總體標準差σ或總體率π96樣本量的估計方法應根據(jù)設(shè)計方案而定，需要事先確定：18

α、1-β和δ需要根據(jù)專業(yè)要求由確定者規(guī)定，σ或π可根據(jù)經(jīng)驗或預試驗用標本標準差或樣本率來估計4、研究對象的代表性和均衡性5、選擇研究對象時應注意的事項97α、1-β和δ需要根據(jù)專業(yè)要求由確定者規(guī)定，σ或π可根㈢

實驗效應(experimentaleffect)

處理因素作用于受試對象的結(jié)果，通過觀察指標表達。觀察指標應客觀、精確、靈敏、特異。1.客觀性：主觀指標和客觀指標。2.精確性：

準確度(accuracy)或真實性（validity）：觀察值與真值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響(如靈敏度、特異度)。精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復性（repeatability）：重復觀察時觀察值與其均值的接近程度，受隨機誤差的影響（如一致百分率、Kappa值）。98㈢

實驗效應(experimentaleffect)試驗效應

試驗效應是通過具體的指標觀察、檢測出來的，可以把指標看作是鑒定效應的尺度。

1．指標的性質(zhì)

（1）計數(shù)指標：

（2）計量指標：

99試驗效應試驗效應是通過具體的指標觀察、檢測出來的，可2．指標的數(shù)目

根據(jù)研究題目不同，所采用指標的數(shù)目可多可少。指標過多，抓不住主要矛盾，指標過少，又會遺漏重要的研究信息。

1002．指標的數(shù)目根據(jù)研究題目不同，所采用指標的數(shù)目可多

3．指標應具備的條件

（1）指標的有效性。指選用的指標必須與科研題意有本質(zhì)上的聯(lián)系并能確切地反映出處理因素的效應。

（2）指標的客觀性?？陀^指標能客觀記錄，如心電圖、血管造影、超聲檢查、體重測量、病理切片和大多數(shù)化驗數(shù)據(jù)等；而主觀指標靠受試者回答和研究人員自己判斷，極易受主觀因素的影響，如受心理狀態(tài)（醫(yī)、患雙方）、啟發(fā)暗示或感官誤差的影響，很不確切，科研中應盡量少用。1013．指標應具備的條件（1）指標的有效性。指選用的指標必須

（3）指標的精確性。精確性有兩層含義，一為指標的正確性，亦即能否如實地反映客觀情況；二是指標的精密性，亦即所得數(shù)據(jù)的精密程度。既正確又精密的指標最好；正確而不精密者其次；精密而不正確或既不正確又不精密者不可取。

（4）指標的靈敏性。提高指標的靈敏性是檢出效應微量變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提高的手段主要靠檢測方法和儀器的改進。

（5）指標的特異性。特異性高的指標易于揭示出事物的本質(zhì)，且不易受其它因素的干擾。102

（3）指標的精確性。精確性有兩層含義，一為指標的正確性，亦五、研究步驟及順序1．一般原則。研究步驟或?qū)嶒烅樞蚝虾踹壿?，由淺入深，由表及里。可歸納為七先七后，即先現(xiàn)象后本質(zhì)，先事實后機理，先結(jié)果后原因，先大致后細節(jié)，先粗制品后純品，先極端量后適量，先輕癥后重癥。

103五、研究步驟及順序1．一般原則。研究步驟或?qū)嶒烅樞蚝虾踹壿嫞?．一般步驟。科研的一般步驟或程序是：查閱文獻及立題→初步設(shè)計→預備實驗→修改并確定設(shè)計→正式實驗→數(shù)據(jù)整理→補充設(shè)計及實驗→結(jié)果統(tǒng)計分析→論文及成果。當然研究步驟不是千篇一律的，因科研性質(zhì)不同，每步可繁可簡，可增可刪。1042．一般步驟?？蒲械囊话悴襟E或程序是：查閱文獻及立題→初步在醫(yī)學研究中我們所得到的結(jié)果往往偏離客觀的真實性（validity）。由任何原因造成的這種偏離，就叫做誤差（error）。人們可能永遠也不可能消滅誤差，然而，我們則有可能將誤差控制在一定限度之內(nèi)，使所獲得結(jié)果仍基本上反映了客觀的真實性，這就是我們每個醫(yī)學研究者所必須把握的。誤差控制105在醫(yī)學研究中我們所得到的結(jié)果往往偏離客觀的真實性（valid一、醫(yī)學實驗中的誤差及其來源1.抽樣誤差(Samplingerror)在選擇受試對象和分組時，容易發(fā)生抽樣誤差。要求在抽樣時注意使得抽出的樣本能大體上代表總體的情況。否則，就是有抽樣誤差。106一、醫(yī)學實驗中的誤差及其來源282.條件誤差(Conditionalerror)：在實驗過程中由于組間或組內(nèi)不同個體間在實驗條件上有所不同而引起的誤差，稱條件誤差。嚴格控制實驗條件，一方面，使非處理因素的干擾降至最低限度，另一方面，使實驗組和對照組除選定的處理因素外，在其他方面條件完全相同，否則即可能發(fā)生誤差。1072.條件誤差(Conditionalerror)：29除施加處理因素的操作本身之外，如季節(jié)、時間、溫度、光照、噪聲、營養(yǎng)、驚擾、言語、心理狀態(tài)等都可能引起條件誤差。另外，順序誤差（sequenceerror）也算作條件誤差之一。108除施加處理因素的操作本身之外，如季節(jié)、時間、溫度、光照、噪聲3.來自實驗者的誤差實驗者的生理狀態(tài)、心理狀態(tài)、知識水平、經(jīng)驗以及熟練程度，對效應指標的測量有影響，可能造成誤差。由儀器來測量的客觀指標，由實驗者操作的，如果樣品處理不當，儀器調(diào)試不當，仍可能出現(xiàn)相當大的誤差，如果用不同型號的儀器，其誤差就更大了。1093.來自實驗者的誤差314.偏倚(Bias)在臨床實踐、臨床科研或推論過程中獲得的結(jié)果偏離真實值。偏倚分為三大類：選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚。1104.偏倚(Bias)32（1）選擇偏倚(selectionbias)：選擇對象的方法不當而使研究的結(jié)果偏離真實的情況。例１，住院率偏倚：這是利用醫(yī)院資料進行病例對照研究探索病因，因病例組和對照組具備和不具備某因素而出現(xiàn)了不同的住院率，從而導致某因素與該病的虛假聯(lián)系。111（1）選擇偏倚(selectionbias)：選擇對象的

例２，檢出癥侯偏倚：一些人患某種疾病，處于早期階段尚無癥狀。某因素雖不是該病的病因，但人暴露于某因素后，卻能出現(xiàn)與上述疾病相似的癥狀和體征。因而具有這種癥狀和體征的人到醫(yī)院求醫(yī)以及接受檢查的機會就相對多些。112例２，檢出癥侯偏倚：一些人患某種疾病，處于早期階段尚無癥

其結(jié)果是在這部分人中上述疾病的檢出率被人為地提高了，甚至還能得出這種疾病與該因素有一定程度關(guān)聯(lián)的錯誤結(jié)論，這是由檢出征侯偏倚所致?，F(xiàn)以服用復方雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)來說明這種偏倚。113其結(jié)果是在這部分人中上述疾病的檢出率被人為地提高了，甚

例３，無應答偏倚：無應答者是指研究對象中那些不回答調(diào)查研究工作所提出問題的人，這種現(xiàn)象稱之無應答。114例３，無應答偏倚：無應答者是指研究對象中那些不回答調(diào)查（2）信息偏倚（觀察偏倚）系指在收集資料階段由于觀察和檢測方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。115（2）信息偏倚（觀察偏倚）37例１診斷懷疑偏倚：研究人員事先已經(jīng)知道研究對象的暴露史，懷疑他（她）們已患某種疾病，于是在作出診斷或判定治療效果時，主觀上作出對研究有利的判斷。116例１診斷懷疑偏倚：研究人員事先已經(jīng)知道研究對象的暴露史，懷例２暴露懷疑偏倚：研究人員事前就知道研究對象的患病情況，這就可能影響影響他（她）們采用不可比的方法在病例組和對照組中探索可疑的致病因素。117例２暴露懷疑偏倚：研究人員事前就知道研究對象的患病情況，這例３回憶偏倚：系指各比較組回憶以前發(fā)生的事或歷史，在準確性和完整性上存在著系統(tǒng)差異。例４臨床資料遺漏偏倚：由于臨床資料正常、陰性、未測量或測量未作記錄所造成的臨床資料遺漏，與臨床完整的資料產(chǎn)生系統(tǒng)的差異。118例３回憶偏倚：系指各比較組回憶以前發(fā)生的事或歷史，在準確性（3）混雜偏倚在慢性病因研究中，當研究暴露于某一因素與疾病之間的聯(lián)系時，由于一個或多個既與疾病有制約關(guān)系，又與暴露因素密切相關(guān)的外來因素的影響，從而掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，這些影響稱作混雜偏倚或混雜。119（3）混雜偏倚41二、控制實驗誤差的方法1.樣本數(shù)要適當。2.要設(shè)置對照組，并嚴格按隨機化原則抽樣與分組。3.嚴格控制非處理因素，保持組間均衡。4.實驗方法要盡量標準化。5.平行或重復實驗。120二、控制實驗誤差的方法426.偏倚的控制（1）選擇偏倚的控制采用隨機抽樣方法將研究對象分組，盡量使兩比較組除所觀察因素外，其它條件保持均衡。在病例對照研究中常使用兩個或兩個以上的對照組，其中之一是取自一般人群。1216.偏倚的控制43在群組研究中，如果能隨訪全部的研究對象或獲得盡可能高的應答率，就可以在分析階段之前預防或縮小選擇偏倚。122在群組研究中，如果能隨訪全部的研究對象或獲得盡可能高的應答率（2）信息偏倚的控制采用“盲法”收集資料盡量收集客觀指標的資料收集資料的范圍可以適當?shù)赜幸庾R地廣泛些。要求調(diào)查人員具備科學的態(tài)度，研究工作開始后應嚴格按照調(diào)查工作手冊來收集資料。123（2）信息偏倚的控制45（3）混雜偏倚的控制在研究設(shè)計和資料收集階段限制：暴露組和非暴露組人員的條件加以限制。配比隨機化124（3）混雜偏倚的控制46

在資料整理分析階段研究人員可先將資料按已知的或可能的混雜因素的不同水平進行分層，然后加以分析。還可采用標準化，多元分析，Logistic

回歸分析技術(shù)等。125在資料整理分析階段47二、實驗設(shè)計的基本原則（一）對照（control）（二）隨機化（randomization）分組（三）重復（replication）126二、實驗設(shè)計的基本原則（一）對照（control）48（一）

對照(control)的原則

對照的意義：①區(qū)分處理因素與非處理因素的效應，是比較的必要基礎(chǔ)

藥物治療例:老年性慢性支氣管炎氣候轉(zhuǎn)暖,自然緩解②消除和減少實驗誤差處理組：對照組：比較結(jié)果處理因素非處理因素+處理效應+非處理效應非處理因素非處理效應處理因素處理效應127（一）

對照(control)的原則對照的意義：①區(qū)分對照的形式

㈠空白對照(blankcontrol)：對照組不加任何處理因素。

例如：①實驗組兒童接種疫苗，對照組兒童不接種疫苗。②試劑空白、血樣空白、無酶解空白、底物空白等。特點：簡單易行，但容易引起心理差異，從而影響實驗效應的測定。

——安慰劑對照(placebocontrol)包括：空白對照、實驗對照、標準對照、自身對照、相互對照、歷史對照128對照的形式㈠空白對照(blankcontrol)：對照對照的形式

㈡實驗對照(experimentalcontrol)：施加基礎(chǔ)實驗條件（非處理因素）。含賴氨酸面包+非處理因素→賴氨酸效應

+面包效應+非處理因素效應

面包+非處理因素→面包效應+非處理因素效應賴氨酸賴氨酸效應129對照的形式㈡實驗對照(experimental對照的形式

㈢

標準對照(standardcontrol)：以現(xiàn)有的標準或正常值作對照。

例①某種新的方法能否代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究；②某病患者與正常人的某生理、生化指標是否相同。

——實驗室應用較多130對照的形式㈢標準對照(standardco對照的形式

㈣

自身對照：實驗在同一受試對象上進行特點：簡單易行，使用廣泛。但若試驗前后某些環(huán)境或自身因素發(fā)生改變，并且會影響試驗結(jié)果，就難以說明問題。

131對照的形式㈣自身對照：實驗在同一受試對象上進對照的形式

㈤

相互對照：幾個實驗組互相對照例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效132對照的形式㈤相互對照：幾個實驗組互相對照例如：比較幾種對照的形式

㈥

歷史對照：以過去的研究結(jié)果作對照。與本人或他人過去的研究結(jié)果作比較——不好?。。。。。?33對照的形式㈥歷史對照：以過去的研究結(jié)果作對照。與本人或（二）隨機化(randomization)

分組的原則

隨機化原則：隨機≠“隨便”,指每個受試對象以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組。目的是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的影響。134（二）隨機化(randomization)

分組的原則隨機化分組方法1.

抽簽等2.隨機數(shù)字表3.

計算器或計算機135隨機化分組方法1.

抽簽等57隨機數(shù)字表分組例試將10頭動物應用隨機數(shù)字表分配到甲、乙兩組。⑴按動物體重編號⑵從隨機數(shù)字表的第21行，第21列往上查10個隨機數(shù)⑶規(guī)定雙號為甲組，單號為乙組⑷調(diào)整：再接著查一個“6”以內(nèi)的隨機數(shù)，以決定甲組中哪一號撥到乙組。本例查得隨機數(shù)為4，將甲組第4個（5號）調(diào)到乙組。136隨機數(shù)字表分組例試將10頭動物應用隨機數(shù)字表分配到甲、乙計算(器)機隨機化分組137計算(器)機隨機化分組59(三)重復的原則