腫瘤常規(guī)化療藥物個體化治療課件

全國第四屆個體化醫(yī)學培訓班，長沙，2011-6-13個體化醫(yī)學長沙論壇衛(wèi)生部臨床藥理國家培訓中心

腫瘤常規(guī)化療藥物個體化治療全國第四屆個體化醫(yī)學培訓班，長沙，2011-6-13個體化醫(yī)藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物快慢代謝,毒性/有效性差異藥物體內過程藥物靶點藥物轉運體藥物代謝酶藥物效應個體差異藥物體內過程藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物快慢代謝,毒性/有效性差異藥基因mRNA蛋白每個蛋白功能改變基因突變mRNA序列改變mRNA數(shù)量改變蛋白數(shù)量改變總體蛋白功能改變可遺傳突變體細胞突變BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker組織檢測，往往與療效相關可由血細胞分型反應，往往與藥物代謝相關中心法則基因mRNA蛋白每個蛋白功能改變基因突變mRNA序列改變mRBiomarker的優(yōu)缺點蛋白和mRNA：因為蛋白是直接效應蛋白，所以腫瘤靶向治療中，蛋白表達與否是跟療效有無直接相關的；而mRNA的檢測，因為比蛋白更靈敏，所以，對mRNA與蛋白成正比的蛋白而言，更易檢測；突變：比起蛋白而言，是定性檢測更穩(wěn)定，但是，要求突變與蛋白功能關系確切。我們也是致力于尋找能與表型直接對應的突變位點，以利于檢測。Biomarker的優(yōu)缺點蛋白和mRNA：因為蛋白是直接效應非靶向性，為減少毒副反應，往往為前藥。本次介紹中除鉑類；抗代謝型藥物，為了減少毒性反應，大部分藥物在肝臟代謝為無活性成分，而小部分在組織細胞內代謝為活性也是毒性成分；因為普通化療藥物的毒性成分也是活性成分，所以治療窗窄，特別應注意個體化用藥，使得活性也是毒性成分在體內濃度適當，方可減少副反應，而不犧牲療效。普通化療藥物的這一特點，所以以生存期為終點觀察指標的試驗，僅有少數(shù)結果得到很好的重復，我們這里報告所選擇的是，結論較確切。確認結論較確切的指標：試驗結果在各試驗中得到較好的重復、試驗設計合理性以及試驗中受試者人數(shù)。選擇設計合理，受試者人數(shù)多而且重復性較好的結果報告如下。普通化療藥物的特點非靶向性，為減少毒副反應，往往為前藥。本次介紹中除鉑類；普通腫瘤個體化藥物治療基因檢測目錄巰嘌呤、硫唑嘌呤伊立替康順鉑、奧沙利鉑吉西他濱5-氟尿嘧啶紫杉醇表柔比星腫瘤個體化藥物治療基因檢測目錄巰嘌呤、硫唑嘌呤腫瘤藥物個體化治療基因檢測之二：化療藥物巰嘌呤、硫唑嘌呤毒性預測腫瘤藥物個體化治療基因檢測之二：化療藥物巰嘌呤、硫唑嘌呤毒性巰嘌呤

Mercaptopurine藥理作用：細胞周期特異性藥物(S期敏感)，抑制嘌呤合成途徑適應癥：急性淋巴細胞白血病及急性非淋巴細胞白血病，慢性粒細胞白血病的急變；為兒童急淋一線藥物不良反應：較常見的為骨髓抑制；肝臟損害：可致膽汁郁積出現(xiàn)黃疸；可見于服藥量過大的患者：消化系統(tǒng)毒性、高尿酸血癥（多見于白血病治療初期，嚴重的可發(fā)生尿酸性腎?。?；少見：間質性肺炎及肺纖維化硫唑嘌呤

Azathioprine&Imuran藥理作用：細胞代謝抑制劑，是巰嘌呤的衍生物，在體內轉變?yōu)閹€嘌呤而發(fā)揮抗腫瘤作用適應癥：急性白血病、自身免疫性疾病等。現(xiàn)主要用于器官移植時抑制免疫排斥不良反應：較常見肝功能損害、造血系統(tǒng)毒性；少見斑丘疹，血管炎，關節(jié)痛，肌痛，結節(jié)性紅斑等。藥物簡介巰嘌呤Mercaptopurine藥理作用：細胞周期特異性6-MPTPMT6-Me-MP尿酸(排出體外)(無活性)巰基次黃嘌呤單磷酸鹽(TIMP)黃嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)巰基黃嘌呤單磷酸鹽(TXMP)鳥嘌呤磷酸合成酶巰基鳥嘌呤單磷酸鹽(TGMP)次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(活性)(無活性)二/三磷酸鹽(活性)TPMT參與6-MP的代謝TPMTTPMTXO6-MPTPMT6-Me-MP尿酸(排出體外)(無活性)巰基由兩個相同的亞單位組成245個氨基酸，34KD以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體催化雜環(huán)與芳香環(huán)上硫原子的甲基化紅細胞中活性可反應肝臟內TPMT活性，人群中TPMT活性呈三態(tài)分布TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)由兩個相同的亞單位組成TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TPMT活性與TGN濃度明顯負相關AnnInternMed.1997;126:608-614TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TPMT活性與TGN濃度明顯負相關AnnInternMe6p22.39introns,10exons全長3.4kb，編碼序列2.7kb；1號外顯子全長及3、4號外顯子部分不編碼假基因位于18q21.1，同源性達96%TPMT的活性在患者間個體差異明顯，人群中86.6％的TPMT活性較高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。80%-95%的低TPMT活性可由：TPMT*2，*3A，*3B，和*3C解釋，在東方人群中*3C占絕大多數(shù)TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)6p22.3TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TPMT(硫嘌呤甲基轉移酶)Leukemia(2000)14,567–572TPMT(硫嘌呤甲基轉移酶)Leukemia(2000)TPMT活性與TPMT突變呈基因劑量效應JournaloftheNationalCancerInstitute,1999,91(23)TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)MMWMWWTPMT活性與TPMT突變呈基因劑量效應JournalofTPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TherDrugMonit2004(26):186-191TGNTPMTWWWMMMWWWMMMMMWMWWMMWMWWTPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TherDrugMonitTPMT突變檢測臨床意義小結巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）參與巰嘌呤和咪唑硫嘌呤的甲基化作用，與其毒性關系密切。TPMT的活性受到遺傳多態(tài)性的影響，它可以通過TPMT改變巰嘌呤的代謝率。TPMT的活性在患者間個體差異明顯，人群中86.6％的TPMT活性較高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。TPMT活性高的為野生型TPMT*1，而突變型[TPMT*2(G238C)，*3A（A719G）和*3C(G460A)]占中等和低活性狀況的80-95％。TPMT*3A的患者TPMT活性完全喪失，TPMT*3B和TPMT*3C患者的TPMT催化活性分別降低9和1.4。TPMT*1/*3個體為中等代謝者），TPMT*3B/*3C個體為低代謝者。研究表明，TPMT中等活性和較低活性的患者只能接受10％～50％的平均巰嘌呤化療劑量。人群中約0.3％的TPMT活性缺失，11％的人群活性中等，都面臨著患骨髓抑制增加的風險。TPMT基因的遺傳變異對于急性淋巴細胞性白血病化療反應毒副作用具有重要意義。TPMT突變檢測臨床意義小結巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）參與TPMT*1/*1野生型基因攜帶者酶活性正常，使用正常劑量；TPMT*1/*2、*1/*3A、*1/*3C突變雜合子基因攜帶者酶活性很低，使用10～50％劑量，減少毒性反應并節(jié)省費用；TPMT*2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C突變純合子基因攜帶者酶活性極低，使用5～10％劑量，減少毒性反應并節(jié)省費用。用藥建議TPMT*1/*1野生型基因攜帶者酶活性正常，使用正常劑量；腫瘤藥物個體化治療基因檢測之二：化療藥物伊立替康藥物毒性預測腫瘤藥物個體化治療基因檢測之二：化療藥物伊立替康藥物毒性預測屬喜樹堿類化療藥物，前藥，活性成分：SN-38作用機制:抑制拓撲異構酶I，S期特異適應癥：晚期/轉移性結直腸癌，對于5-FU化療失敗的患者，本品可作為二線治療。同時對小細胞和非小細胞肺癌及宮頸癌和卵巢癌亦有療效。不良反應：較常見為血樣腹瀉、中性粒細胞減少癥(均為劑量依賴性)伊立替康UGT1A1羧酸酯酶屬喜樹堿類化療藥物，前藥，活性成分：SN-38伊立替康UGTCPT-11CPT-11SN-38GSN-38GSN-38SN-380-2級腹瀉3-4級腹瀉發(fā)生3-4級腹瀉的病人體內SN-38濃度明顯升高伊立替康CANCERRESEARCH,1994(54),15:3723-3725CPT-11CPT-11SN-38GSN-38GSN-380UGT1A1基因突變UGT1A1*28:

啟動子有6個TA重復,但*28突變?yōu)?,7,8個TATATA盒為6個TA重復,突變后變?yōu)?個TA重復UGT1A1基因突變UGT1A1*28:啟動子有6個TA重UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積UGT1A1基因突變功能意義YakugakuZasshi2008,128(4):575-584;PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功JOURNALOFCLINICALONCOLOGY,2004(22):1-7中性粒細胞計數(shù)UGT1A1*28使發(fā)生中性粒細胞減少的危險度明顯增加UGT1A1*28與伊立替康毒性JOURNALOFCLINICALONCOLOGY,UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國NIH的遺傳藥理學研究計劃中：N9741項目，收集524例使用伊立替康化療的結直腸癌病人，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28攜帶者造血系統(tǒng)毒性明顯升高UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國NIH的遺傳藥理學研究計118名服用伊立替康4級粒細胞減少4級血樣便腹瀉或脫水3級水樣便腹瀉。12人（46%）為UGT1A1*28（純合子4人；雜合子8人）純合子嚴重腹瀉的發(fā)生率為70％，而*28突變雜合子和野生型純合子中的發(fā)生率分別為33％和17％；92人無ADRs13人（14%）為UGT1A1*2826人發(fā)生嚴重ADRs（22％）UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性118名服用伊立替康根據(jù)UGT1A1*28基因型指導伊立替康臨床用藥10%40%50%所有相同診斷的病人10%ADR發(fā)生率7/7基因型ADR:50%減量或換藥7/6基因型ADR:12.5%減量或換藥6/6基因型ADR:0%常規(guī)劑量數(shù)據(jù)自CPT2004根據(jù)UGT1A1*28基因型指導伊立替康臨床用藥10%40%UGT1A1*28基因型指導伊立替康用藥的藥物經(jīng)濟學意義結論：應用UGT1A1基因型指導伊立替康臨床用藥，可以減少醫(yī)療開支Cancer2009Sep(1):3858-3867UGT1A1*28基因型指導伊立替康用藥的藥物經(jīng)濟學意義結論UGT1A1*6

降低SN-38代謝，引起嚴重造血系統(tǒng)毒性依立替康90-minIV輸注375

mg/m2，每3周一次(n

=

45).UGT1A1*6

純合子：SN-38血濃度升高(P

=

0.018),葡萄苷酸反應降低(P

=

0.006)，膽汁指數(shù)升高中性粒細胞計數(shù)低85%；4級中性粒細胞集落刺激因子減少發(fā)生率為27%嚴重4級中性粒細胞減少發(fā)生的機率為其他基因型的3倍JadaSR,etal,CancerSci2007;98:1461–1467UGT1A1*6降低SN-38代謝，引起嚴重造血系統(tǒng)毒性依PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504UGT1A1*6與伊立替康毒性PharmacogeneticsandGenomicsUGT1A1突變檢測臨床意義小結伊立替康（Irinotecan）是經(jīng)過化學修飾的天然喜樹堿的衍生物，是一種前藥。其活性代謝產物SN-38在肝細胞內通過葡萄糖醛酸轉移酶（UGT1A1）的作用與葡萄糖醛酸結合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性。UAT1A1*28或*6突變導致酶活性顯著降低，發(fā)生致命性腹瀉、嚴重粒細胞減少的風險顯著增高。美國FDA明確規(guī)定UAT1A1*28（*6未列入因其僅見于亞洲人）是預測伊立替康毒副反應的獨立遺傳標記。UGT1A1*1/*1野生型純合子基因攜帶者發(fā)生致命性腹瀉、嚴重粒細胞減少的風險低于5~10%；UGT1A1*28或*6突變純合子發(fā)生嚴重毒性反應的風險顯著增高為75%左右，應密切關注。UGT1A1突變檢測臨床意義小結伊立替康（Irinoteca對于UGT1A1*28/*28、*6/*6或*6/*28攜帶者有三種建議:用正常劑量治療，化療后予G-CSF預防血象下降；減少伊立替康劑量，密切觀察療效；轉用其他化療方案，不用伊立替康相關方案：在結腸癌患者中推薦改為5-FU/亞葉酸鈣/奧沙利鉑聯(lián)合化療方案。用藥建議對于UGT1A1*28/*28、*6/*6或*6/*28攜帶順鉑、奧沙利鉑藥物療效預測順鉑、奧沙利鉑藥物療效預測藥物介紹鉑類化療藥物包含：奧沙利鉑(oxaliplatin),順鉑(Cisplatin),卡鉑(Carboplatin)等藥理作用：直接作用于DNA，細胞周期非特異性

適應癥：化療譜較廣，奧沙利鉑用于經(jīng)氟脲嘧啶治療失敗

后的結直腸癌轉移的患者；可單獨或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。不良反應：造血系統(tǒng)毒性、消化道毒性、神經(jīng)毒性等。藥物介紹鉑類化療藥物包含：藥理作用：直接作用于DNA，細胞周GSTP1Ile105Val與化療病人存活率有關乳腺癌化療患者的5年生存率與Ile105Val的關系

JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42Val/ValIle/ValIle/IleGSTP1Ile105Val與化療病人存活率有關乳腺癌化療結腸直腸癌化療患者的2年生存率與Ile105Val的關系CancerRes2000Oct;60(20):5621-4GSTP1Ile105Val與化療病人存活率有關Val/ValIle/ValIle/Ile結腸直腸癌化療患者的2年生存率與Ile105Val的關系CFavourablegenotypes:XPD-751(Lys/Lys)ERCC1-118(C/C)

GSTP1-105(Val/Val)TS-30UTR(+6BP/+6BP)GSTP1105Val突變等位基因攜帶者,5FU/奧沙利鉑化療療效更好BritishJournalofCancer(2004)91,344–354Favourablegenotypes:GSTP1105GSTP1突變檢測臨床意義小結人類谷胱甘肽S轉移酶P1(GSTP1)是體內最重要的II相解毒酶，在鉑類藥物的解毒代謝中起重要作用。GSTP1(Ile105Val)突變導致酶活性顯著降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長了化療藥物對腫瘤的作用，因此患者化療后生存率顯著增加，但應關注藥物毒副作用。有研究報道奧沙利鉑治療的患者中，發(fā)生3級神經(jīng)毒性23%為Ile105Ile野生型純合子，77%為105Val突變攜帶者。經(jīng)正規(guī)治療的Val105Val突變純合子患者晚期結直腸癌患者的相同時間生存率約為75%；

Val105Val雜合子患者晚期結腸直腸癌患者的相同時間生存率約為40%；Ile105Ile野生型純合子相同時間生存率僅為5%。對于非突變純合子個體要注意定期復查。GSTP1突變檢測臨床意義小結人類谷胱甘肽S轉移酶P1(GSTPMT和COMT突變是鉑類藥物耳毒性的危險因子可能的機制是影響甲硫氨酸循環(huán)，從而改變細胞內SAM濃度所致NatureGenetic2009,41(12):1345-1350TPMT和COMT突變是鉑類藥物耳毒性的危險因子可能的機制是ERCC1表達是鉑類化療療效的獨立預測因子NEnglJMed2006,355;10高表達ERCC1的療效差，原理可能是ERCC1能使鉑類作用產生的DNA絡合物的清除增加ERCC1表達是鉑類化療療效的獨立預測因子NEnglJ根據(jù)ERCC1表達和RRM1表達選擇化療方案根據(jù)ERCC1表達和RRM1表達選擇化療方案ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關系ERCC1118C>T突變者腫瘤組織高表達ERCC1，所以奧沙利鉑化療效果差ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關系ERCC1118ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關系ClinCancerRes2005;11(17)與上述相反：ERCC1基因118號外顯子(AAC)到(AAT)的突變攜帶者，用奧沙利鉑/5-FU治療轉移性結直腸癌的療效更好。可能與降低ERCC1表達量或功能有關所以：ERCC1表達是鉑類化療療效預測因子，而118C>T突變尚不可作為預測因子因上述不一致情況，ERCC1表達水平是鉑類化療療效的獨立預測因子。但是，用ERCC1基因突變來指導用藥證據(jù)尚不足，需要進一步大規(guī)模臨床試驗驗證ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關系ClinCance吉西他濱骨髓抑制毒性反應預測吉西他濱骨髓抑制毒性反應預測吉西他濱

Gemcitabine,Gemzer

藥理作用：屬細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要殺傷處于S期(DNA合成)的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡的進程適應癥：非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤

吉西他濱可被肝臟胞苷脫氨酶(CDA)代謝為無活性代謝產物藥物簡介吉西他濱Gemcitabine,Gemzer藥理作用：ENT1CNT3平衡核苷酸轉運體(ENT1,equilibrativenucleosidetransporters)濃度巷轉運蛋白(CNT3,concentrativenucleosidetransporters)胞苷脫氨酶（CDA,Cytidinedeaminase)脫氧胞苷酸激酶(DCK,Deoxycytidinekinase)脫氧胞苷酸一磷酸脫氨基酶DCTD,deoxycytidinemonophosphatedeaminase)核苷酸還原酶(RRM1,ribonucleotidereductaseM1)ENT1SugiyamaE,etal,JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42吉西他濱吉西他濱治療指數(shù)小，肝內經(jīng)胞苷脫氨酶催化代謝。CDA基因多態(tài)性包括*3（208A>G，Ala70Thr），引起酶活性缺失，使吉西他濱的體內清除率降低，Cmax和AUC增高。SugiyamaE,etal,JOURNALOFCDA*3降低吉西他濱清除率,升高其AUCUenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151吉西他濱CDA*3降低吉西他濱清除率,升高其AUCUenoH,Nucleosides,Nucleotides,andNucleicAcids,27:720–725,2008CDA*3對吉西他濱的藥代學影響在各個研究間得到很好的重復吉西他濱Nucleosides,Nucleotides,and吉西他濱和卡鉑,順鉑,氟尿嘧啶合用時，中性白細胞減少(III/IV級)的發(fā)生率在有單倍體*3(208GA,Ala70Thr)病人中高于無此突變者,AUC顯著增高(無論單用或合用)JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42;BrJCancer.2009Mar24;100(6):870-3CDA*3與吉西他濱毒性關系242前列腺癌患者中，3名出現(xiàn)威脅生命不良反應（骨髓抑制），其中兩名為CDA*3（CDA208G>A,Ala70Thr）的突變純合子，而且體內吉西他濱清除率明顯降低，濃度明顯升高。CDA*3是吉西他濱導致不良反應的主要因素吉西他濱和卡鉑,順鉑,氟尿嘧啶合用時，中性白細胞減少(III

BritishJournalofCancer(2007)97,145–151與吉西他濱通路相關的基因多態(tài)性在不同種族中的發(fā)生頻率吉西他濱~4%BritishJournalofCancer(20CDA突變檢測臨床意義小結抗腫瘤藥物吉西他濱進入人體后轉化為三磷酸鹽活性產物并整合到DNA鏈中，通過阻斷DNA的合成并抑制核苷酸還原酶發(fā)揮抗腫瘤的作用。吉西他濱被肝臟胞苷脫氨基酶(CDA)迅速代謝為無活性代謝產物。CDA的2號外顯子區(qū)存在208G>A(CDA*3,Ala70Thr)突變，導致CDA對吉西他濱的脫氨基作用大大降低，CDA*3/*3和CDA*1/*3體內CDA的脫氨基活性分別為CDA*1/*1活性的12%和25%。CDA*3攜帶者約占人群的8～10%。當CDA*3/*3和CDA*1/*3突變攜帶者聯(lián)合鉑類化療時，發(fā)生骨髓抑制、3級或3級以上粒細胞減少癥等不良反應幾率增大，需嚴密關注血相。CDA突變檢測臨床意義小結抗腫瘤藥物吉西他濱進入人體后轉化為RRM1與吉西他濱治療關系RRM1高表達與吉西他濱耐藥相關；但是RRM1基因突變與吉西他濱的療效和毒性的關系在各研究間不能重復，尚不足以下確切性結論。WooSunKwona等發(fā)現(xiàn)RRM12464G>A的突變菌對吉西他濱反應性好

（PharmacogeneticsandGenomics16:429–438）SUNYOUNGRHA等的實驗未能重現(xiàn)，而他們同時還發(fā)現(xiàn)突變攜帶者的血液系統(tǒng)毒性反應輕。（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）RRM1與吉西他濱治療關系RRM1高表達與吉西他濱耐藥5-氟尿嘧啶毒性預測5-氟尿嘧啶毒性預測5-FU藥理作用：抗代謝類，抑制胸苷合成酶，S期更敏感適應癥：抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。腫瘤轉移患者，以5-FU為基礎的化療敏感性僅為22%藥物簡介卡培他濱，替加氟均為前藥，代謝為5-FU后，機制相同。5-FU藥理作用：抗代謝類，抑制胸苷合成酶，S期更敏感藥物簡5-FU及其前藥的代謝/效應通路二氫嘧啶脫氫酶替加氟卡培他濱脫氧胞苷脫氨酶乳清酸轉磷酸核糖酶

尿苷一磷酸激酶

胸苷合成酶

亞甲基四氫葉酸還原酶MTX亞葉酸鈣

5-FU及其前藥的代謝/效應通路二氫嘧啶脫氫酶替加氟卡培他1p22,23個外顯子，全長950kb,開放閱讀框3075bp圖中所未，綠色為N-末端Fe-S簇,黃色為(FAD結合區(qū)),橙色為(NAPDH結合區(qū)),紅色為(FMN/嘌呤結合區(qū)),C末端藍色區(qū)為C端Fe-S簇二氫嘧啶脫氫酶基因(DPYD)1p22,23個外顯子，全長950kb,開放閱讀框307目前已知可使5-FU毒性增強的DPYD突變EuropeanJournalofCancer40(2004)939–950JHumGenet(2007)52:804–819*2A二氫嘧啶脫氫酶基因(DPYD)0%3%2%0%1.5%0%0%27%0%0%1.5%0%0%NewSNPsfoundinJapanese:-609C>T,-477T>G,-266C>A,29C>A(Ala10Glu),325T>A(Tyr109Asn),451A>G(Asn151Asp),733A>T(Ile245Phe),793G>A(Glu265Lys),1543G>A(Val515Ile),1572T>G(Phe524Leu),1666A>C(Ser556Arg),and2678A>G(Asn893Ser),2303C>A(Thr768Lys)目前已知可使5-FU毒性增強的DPYD突變European直腸癌：腫瘤組織高表達TS對5-FU為基礎的化療反應性差；可作為復發(fā)和遠處轉移的獨立預測指標；胰腺癌：高表達TS卻與生存期長相關與TS啟動子區(qū)VNTR的多態(tài)性關系，報道不一致，不足以指導用藥。胸苷合成酶(TYMS)TYMS表達與5-FU療效有關，但不同癌癥中影響不同；而TYMS突變對5-FU療效影響報道不一。直腸癌：腫瘤組織高表達TS對5-FU為基礎的化療反應性差；可紫杉醇紫杉醇紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌有良好效果，對治療前列腺癌、上消化道癌、小細胞性和非小細胞性肺癌前景良好。G2晚期和M期敏感紫杉醇參與微管蛋白的聚合，生成微管相關蛋白,使微管蛋白亞單位的分子量增至60～76kDa。經(jīng)紫杉醇作用后的微管其形態(tài)發(fā)生改變，不與染色體連接，使細胞表面出現(xiàn)突起;并抑制有絲分裂紫杉醇(PAC)紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌有良好效果，對治療前列腺癌、上消化道紫杉醇(PAC)P-gpPAC85%15%紫杉醇(PAC)P-gpPAC85%15%MDR13435C/T突變個體更易發(fā)生周圍神經(jīng)病變，3435C/T與2677G/T聯(lián)合突變者易出現(xiàn)中性粒細胞減少癥3435C/T3435C/T&2677G/TEurJCancer.2006November;42(17):2893–2896.MDR1與紫杉醇MDR13435C/T突變個體更易發(fā)生周圍神經(jīng)病變，343攜帶MDR12677T/A突變的卵巢癌患者紫杉醇療效更好ClinCancerRes.2006Feb1;12(3Pt1):854-9.MDR1與紫杉醇攜帶MDR12677T/A突變的卵巢癌患者紫杉醇療效更好攜帶CYP1B1（Leu432Val）突變的乳腺癌患者，使用紫杉醇化療存活率更低,與激素代謝有關，不可推及其他癌癥患者。PharmacogenomicsJ.2007Jan16.CYP1B1與紫杉醇攜帶CYP1B1（Leu432Val）突變的乳腺癌患者，使用表柔比星表柔比星表柔比星與NQO1NatureGenetics.200840(7):844-853.表柔比星與NQO1NatureGenetics.2008不表達P53療效好，NQO1突變純合子療效差NatureGenetics.200840(7):844-853.不表達P53療效好，NQO1突變純合子療效差NatureG檢測方法突變：PCR-pyrosequencing

優(yōu)點：具有高靈敏度、準確性及高通量、操作簡便等特性。該方法可計算突變基因在基因組中比例，特別適用于組織標本。mRNA及蛋白：illuminx（液相芯片）優(yōu)點：具有高靈敏度、準確性及高通量、操作簡便等特性。檢測方法突變：PCR-pyrosequencing標本要求血液樣本：EDTA或枸櫞酸鹽抗凝的真空采集管，禁用肝素抗凝；采集血液標本2mL以上；血液標本采集后常溫24小時內送達，不能當日送達請4℃保存；新鮮腫瘤組織塊：要求提供25mg左右（大于米粒大小即可）的樣本(手術樣本或腸檢樣本)，將樣本放置于10％中性福爾馬林溶液中，常溫運輸。石蠟包埋腫瘤組織塊：要求提供石蠟包埋組織1塊，常溫保存、運輸。剩余蠟塊歸還。石蠟包埋腫瘤組織切片（從大塊組織切片）：切片厚度5-8μm；切片結束后，直接用干凈的鑷子將組織切片轉移至干凈的塑料離心管(1.5mL)中。每個離心管放面積約250mm2切片5張（成人拇指蓋大小）的腫瘤組織切片。如果腫瘤組織切片的面積較小，請適當增加切片的數(shù)量（不超過10張）。送樣時請?zhí)峁﹥晒艽郎y樣本。樣本常溫保存、運輸。石蠟包埋腫瘤組織切片（成片）：提供10張未經(jīng)染色的石蠟組織切片，不接收染色切片。穿刺標本：要求參照石蠟組織；胸水/腹水：10mL以上，當天送達；無法當天送達，請4℃保存。標本要求血液樣本：EDTA或枸櫞酸鹽抗凝的真空采集管，禁用肝Thankyou!腫瘤常規(guī)化療藥物個體化治療課件全國第四屆個體化醫(yī)學培訓班，長沙，2011-6-13個體化醫(yī)學長沙論壇衛(wèi)生部臨床藥理國家培訓中心

腫瘤常規(guī)化療藥物個體化治療全國第四屆個體化醫(yī)學培訓班，長沙，2011-6-13個體化醫(yī)藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物快慢代謝,毒性/有效性差異藥物體內過程藥物靶點藥物轉運體藥物代謝酶藥物效應個體差異藥物體內過程藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物快慢代謝,毒性/有效性差異藥基因mRNA蛋白每個蛋白功能改變基因突變mRNA序列改變mRNA數(shù)量改變蛋白數(shù)量改變總體蛋白功能改變可遺傳突變體細胞突變BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker組織檢測，往往與療效相關可由血細胞分型反應，往往與藥物代謝相關中心法則基因mRNA蛋白每個蛋白功能改變基因突變mRNA序列改變mRBiomarker的優(yōu)缺點蛋白和mRNA：因為蛋白是直接效應蛋白，所以腫瘤靶向治療中，蛋白表達與否是跟療效有無直接相關的；而mRNA的檢測，因為比蛋白更靈敏，所以，對mRNA與蛋白成正比的蛋白而言，更易檢測；突變：比起蛋白而言，是定性檢測更穩(wěn)定，但是，要求突變與蛋白功能關系確切。我們也是致力于尋找能與表型直接對應的突變位點，以利于檢測。Biomarker的優(yōu)缺點蛋白和mRNA：因為蛋白是直接效應非靶向性，為減少毒副反應，往往為前藥。本次介紹中除鉑類；抗代謝型藥物，為了減少毒性反應，大部分藥物在肝臟代謝為無活性成分，而小部分在組織細胞內代謝為活性也是毒性成分；因為普通化療藥物的毒性成分也是活性成分，所以治療窗窄，特別應注意個體化用藥，使得活性也是毒性成分在體內濃度適當，方可減少副反應，而不犧牲療效。普通化療藥物的這一特點，所以以生存期為終點觀察指標的試驗，僅有少數(shù)結果得到很好的重復，我們這里報告所選擇的是，結論較確切。確認結論較確切的指標：試驗結果在各試驗中得到較好的重復、試驗設計合理性以及試驗中受試者人數(shù)。選擇設計合理，受試者人數(shù)多而且重復性較好的結果報告如下。普通化療藥物的特點非靶向性，為減少毒副反應，往往為前藥。本次介紹中除鉑類；普通腫瘤個體化藥物治療基因檢測目錄巰嘌呤、硫唑嘌呤伊立替康順鉑、奧沙利鉑吉西他濱5-氟尿嘧啶紫杉醇表柔比星腫瘤個體化藥物治療基因檢測目錄巰嘌呤、硫唑嘌呤腫瘤藥物個體化治療基因檢測之二：化療藥物巰嘌呤、硫唑嘌呤毒性預測腫瘤藥物個體化治療基因檢測之二：化療藥物巰嘌呤、硫唑嘌呤毒性巰嘌呤

Mercaptopurine藥理作用：細胞周期特異性藥物(S期敏感)，抑制嘌呤合成途徑適應癥：急性淋巴細胞白血病及急性非淋巴細胞白血病，慢性粒細胞白血病的急變；為兒童急淋一線藥物不良反應：較常見的為骨髓抑制；肝臟損害：可致膽汁郁積出現(xiàn)黃疸；可見于服藥量過大的患者：消化系統(tǒng)毒性、高尿酸血癥（多見于白血病治療初期，嚴重的可發(fā)生尿酸性腎?。?；少見：間質性肺炎及肺纖維化硫唑嘌呤

Azathioprine&Imuran藥理作用：細胞代謝抑制劑，是巰嘌呤的衍生物，在體內轉變?yōu)閹€嘌呤而發(fā)揮抗腫瘤作用適應癥：急性白血病、自身免疫性疾病等?，F(xiàn)主要用于器官移植時抑制免疫排斥不良反應：較常見肝功能損害、造血系統(tǒng)毒性；少見斑丘疹，血管炎，關節(jié)痛，肌痛，結節(jié)性紅斑等。藥物簡介巰嘌呤Mercaptopurine藥理作用：細胞周期特異性6-MPTPMT6-Me-MP尿酸(排出體外)(無活性)巰基次黃嘌呤單磷酸鹽(TIMP)黃嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)巰基黃嘌呤單磷酸鹽(TXMP)鳥嘌呤磷酸合成酶巰基鳥嘌呤單磷酸鹽(TGMP)次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(活性)(無活性)二/三磷酸鹽(活性)TPMT參與6-MP的代謝TPMTTPMTXO6-MPTPMT6-Me-MP尿酸(排出體外)(無活性)巰基由兩個相同的亞單位組成245個氨基酸，34KD以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體催化雜環(huán)與芳香環(huán)上硫原子的甲基化紅細胞中活性可反應肝臟內TPMT活性，人群中TPMT活性呈三態(tài)分布TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)由兩個相同的亞單位組成TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TPMT活性與TGN濃度明顯負相關AnnInternMed.1997;126:608-614TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TPMT活性與TGN濃度明顯負相關AnnInternMe6p22.39introns,10exons全長3.4kb，編碼序列2.7kb；1號外顯子全長及3、4號外顯子部分不編碼假基因位于18q21.1，同源性達96%TPMT的活性在患者間個體差異明顯，人群中86.6％的TPMT活性較高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。80%-95%的低TPMT活性可由：TPMT*2，*3A，*3B，和*3C解釋，在東方人群中*3C占絕大多數(shù)TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)6p22.3TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TPMT(硫嘌呤甲基轉移酶)Leukemia(2000)14,567–572TPMT(硫嘌呤甲基轉移酶)Leukemia(2000)TPMT活性與TPMT突變呈基因劑量效應JournaloftheNationalCancerInstitute,1999,91(23)TPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)MMWMWWTPMT活性與TPMT突變呈基因劑量效應JournalofTPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TherDrugMonit2004(26):186-191TGNTPMTWWWMMMWWWMMMMMWMWWMMWMWWTPMT(巰嘌呤甲基轉移酶)TherDrugMonitTPMT突變檢測臨床意義小結巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）參與巰嘌呤和咪唑硫嘌呤的甲基化作用，與其毒性關系密切。TPMT的活性受到遺傳多態(tài)性的影響，它可以通過TPMT改變巰嘌呤的代謝率。TPMT的活性在患者間個體差異明顯，人群中86.6％的TPMT活性較高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。TPMT活性高的為野生型TPMT*1，而突變型[TPMT*2(G238C)，*3A（A719G）和*3C(G460A)]占中等和低活性狀況的80-95％。TPMT*3A的患者TPMT活性完全喪失，TPMT*3B和TPMT*3C患者的TPMT催化活性分別降低9和1.4。TPMT*1/*3個體為中等代謝者），TPMT*3B/*3C個體為低代謝者。研究表明，TPMT中等活性和較低活性的患者只能接受10％～50％的平均巰嘌呤化療劑量。人群中約0.3％的TPMT活性缺失，11％的人群活性中等，都面臨著患骨髓抑制增加的風險。TPMT基因的遺傳變異對于急性淋巴細胞性白血病化療反應毒副作用具有重要意義。TPMT突變檢測臨床意義小結巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）參與TPMT*1/*1野生型基因攜帶者酶活性正常，使用正常劑量；TPMT*1/*2、*1/*3A、*1/*3C突變雜合子基因攜帶者酶活性很低，使用10～50％劑量，減少毒性反應并節(jié)省費用；TPMT*2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C突變純合子基因攜帶者酶活性極低，使用5～10％劑量，減少毒性反應并節(jié)省費用。用藥建議TPMT*1/*1野生型基因攜帶者酶活性正常，使用正常劑量；腫瘤藥物個體化治療基因檢測之二：化療藥物伊立替康藥物毒性預測腫瘤藥物個體化治療基因檢測之二：化療藥物伊立替康藥物毒性預測屬喜樹堿類化療藥物，前藥，活性成分：SN-38作用機制:抑制拓撲異構酶I，S期特異適應癥：晚期/轉移性結直腸癌，對于5-FU化療失敗的患者，本品可作為二線治療。同時對小細胞和非小細胞肺癌及宮頸癌和卵巢癌亦有療效。不良反應：較常見為血樣腹瀉、中性粒細胞減少癥(均為劑量依賴性)伊立替康UGT1A1羧酸酯酶屬喜樹堿類化療藥物，前藥，活性成分：SN-38伊立替康UGTCPT-11CPT-11SN-38GSN-38GSN-38SN-380-2級腹瀉3-4級腹瀉發(fā)生3-4級腹瀉的病人體內SN-38濃度明顯升高伊立替康CANCERRESEARCH,1994(54),15:3723-3725CPT-11CPT-11SN-38GSN-38GSN-380UGT1A1基因突變UGT1A1*28:

啟動子有6個TA重復,但*28突變?yōu)?,7,8個TATATA盒為6個TA重復,突變后變?yōu)?個TA重復UGT1A1基因突變UGT1A1*28:啟動子有6個TA重UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積UGT1A1基因突變功能意義YakugakuZasshi2008,128(4):575-584;PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功JOURNALOFCLINICALONCOLOGY,2004(22):1-7中性粒細胞計數(shù)UGT1A1*28使發(fā)生中性粒細胞減少的危險度明顯增加UGT1A1*28與伊立替康毒性JOURNALOFCLINICALONCOLOGY,UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國NIH的遺傳藥理學研究計劃中：N9741項目，收集524例使用伊立替康化療的結直腸癌病人，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28攜帶者造血系統(tǒng)毒性明顯升高UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國NIH的遺傳藥理學研究計118名服用伊立替康4級粒細胞減少4級血樣便腹瀉或脫水3級水樣便腹瀉。12人（46%）為UGT1A1*28（純合子4人；雜合子8人）純合子嚴重腹瀉的發(fā)生率為70％，而*28突變雜合子和野生型純合子中的發(fā)生率分別為33％和17％；92人無ADRs13人（14%）為UGT1A1*2826人發(fā)生嚴重ADRs（22％）UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性118名服用伊立替康根據(jù)UGT1A1*28基因型指導伊立替康臨床用藥10%40%50%所有相同診斷的病人10%ADR發(fā)生率7/7基因型ADR:50%減量或換藥7/6基因型ADR:12.5%減量或換藥6/6基因型ADR:0%常規(guī)劑量數(shù)據(jù)自CPT2004根據(jù)UGT1A1*28基因型指導伊立替康臨床用藥10%40%UGT1A1*28基因型指導伊立替康用藥的藥物經(jīng)濟學意義結論：應用UGT1A1基因型指導伊立替康臨床用藥，可以減少醫(yī)療開支Cancer2009Sep(1):3858-3867UGT1A1*28基因型指導伊立替康用藥的藥物經(jīng)濟學意義結論UGT1A1*6

降低SN-38代謝，引起嚴重造血系統(tǒng)毒性依立替康90-minIV輸注375

mg/m2，每3周一次(n

=

45).UGT1A1*6

純合子：SN-38血濃度升高(P

=

0.018),葡萄苷酸反應降低(P

=

0.006)，膽汁指數(shù)升高中性粒細胞計數(shù)低85%；4級中性粒細胞集落刺激因子減少發(fā)生率為27%嚴重4級中性粒細胞減少發(fā)生的機率為其他基因型的3倍JadaSR,etal,CancerSci2007;98:1461–1467UGT1A1*6降低SN-38代謝，引起嚴重造血系統(tǒng)毒性依PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504UGT1A1*6與伊立替康毒性PharmacogeneticsandGenomicsUGT1A1突變檢測臨床意義小結伊立替康（Irinotecan）是經(jīng)過化學修飾的天然喜樹堿的衍生物，是一種前藥。其活性代謝產物SN-38在肝細胞內通過葡萄糖醛酸轉移酶（UGT1A1）的作用與葡萄糖醛酸結合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性。UAT1A1*28或*6突變導致酶活性顯著降低，發(fā)生致命性腹瀉、嚴重粒細胞減少的風險顯著增高。美國FDA明確規(guī)定UAT1A1*28（*6未列入因其僅見于亞洲人）是預測伊立替康毒副反應的獨立遺傳標記。UGT1A1*1/*1野生型純合子基因攜帶者發(fā)生致命性腹瀉、嚴重粒細胞減少的風險低于5~10%；UGT1A1*28或*6突變純合子發(fā)生嚴重毒性反應的風險顯著增高為75%左右，應密切關注。UGT1A1突變檢測臨床意義小結伊立替康（Irinoteca對于UGT1A1*28/*28、*6/*6或*6/*28攜帶者有三種建議:用正常劑量治療，化療后予G-CSF預防血象下降；減少伊立替康劑量，密切觀察療效；轉用其他化療方案，不用伊立替康相關方案：在結腸癌患者中推薦改為5-FU/亞葉酸鈣/奧沙利鉑聯(lián)合化療方案。用藥建議對于UGT1A1*28/*28、*6/*6或*6/*28攜帶順鉑、奧沙利鉑藥物療效預測順鉑、奧沙利鉑藥物療效預測藥物介紹鉑類化療藥物包含：奧沙利鉑(oxaliplatin),順鉑(Cisplatin),卡鉑(Carboplatin)等藥理作用：直接作用于DNA，細胞周期非特異性

適應癥：化療譜較廣，奧沙利鉑用于經(jīng)氟脲嘧啶治療失敗

后的結直腸癌轉移的患者；可單獨或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。不良反應：造血系統(tǒng)毒性、消化道毒性、神經(jīng)毒性等。藥物介紹鉑類化療藥物包含：藥理作用：直接作用于DNA，細胞周GSTP1Ile105Val與化療病人存活率有關乳腺癌化療患者的5年生存率與Ile105Val的關系

JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42Val/ValIle/ValIle/IleGSTP1Ile105Val與化療病人存活率有關乳腺癌化療結腸直腸癌化療患者的2年生存率與Ile105Val的關系CancerRes2000Oct;60(20):5621-4GSTP1Ile105Val與化療病人存活率有關Val/ValIle/ValIle/Ile結腸直腸癌化療患者的2年生存率與Ile105Val的關系CFavourablegenotypes:XPD-751(Lys/Lys)ERCC1-118(C/C)

GSTP1-105(Val/Val)TS-30UTR(+6BP/+6BP)GSTP1105Val突變等位基因攜帶者,5FU/奧沙利鉑化療療效更好BritishJournalofCancer(2004)91,344–354Favourablegenotypes:GSTP1105GSTP1突變檢測臨床意義小結人類谷胱甘肽S轉移酶P1(GSTP1)是體內最重要的II相解毒酶，在鉑類藥物的解毒代謝中起重要作用。GSTP1(Ile105Val)突變導致酶活性顯著降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長了化療藥物對腫瘤的作用，因此患者化療后生存率顯著增加，但應關注藥物毒副作用。有研究報道奧沙利鉑治療的患者中，發(fā)生3級神經(jīng)毒性23%為Ile105Ile野生型純合子，77%為105Val突變攜帶者。經(jīng)正規(guī)治療的Val105Val突變純合子患者晚期結直腸癌患者的相同時間生存率約為75%；

Val105Val雜合子患者晚期結腸直腸癌患者的相同時間生存率約為40%；Ile105Ile野生型純合子相同時間生存率僅為5%。對于非突變純合子個體要注意定期復查。GSTP1突變檢測臨床意義小結人類谷胱甘肽S轉移酶P1(GSTPMT和COMT突變是鉑類藥物耳毒性的危險因子可能的機制是影響甲硫氨酸循環(huán)，從而改變細胞內SAM濃度所致NatureGenetic2009,41(12):1345-1350TPMT和COMT突變是鉑類藥物耳毒性的危險因子可能的機制是ERCC1表達是鉑類化療療效的獨立預測因子NEnglJMed2006,355;10高表達ERCC1的療效差，原理可能是ERCC1能使鉑類作用產生的DNA絡合物的清除增加ERCC1表達是鉑類化療療效的獨立預測因子NEnglJ根據(jù)ERCC1表達和RRM1表達選擇化療方案根據(jù)ERCC1表達和RRM1表達選擇化療方案ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關系ERCC1118C>T突變者腫瘤組織高表達ERCC1，所以奧沙利鉑化療效果差ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關系ERCC1118ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關系ClinCancerRes2005;11(17)與上述相反：ERCC1基因118號外顯子(AAC)到(AAT)的突變攜帶者，用奧沙利鉑/5-FU治療轉移性結直腸癌的療效更好?？赡芘c降低ERCC1表達量或功能有關所以：ERCC1表達是鉑類化療療效預測因子，而118C>T突變尚不可作為預測因子因上述不一致情況，ERCC1表達水平是鉑類化療療效的獨立預測因子。但是，用ERCC1基因突變來指導用藥證據(jù)尚不足，需要進一步大規(guī)模臨床試驗驗證ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關系ClinCance吉西他濱骨髓抑制毒性反應預測吉西他濱骨髓抑制毒性反應預測吉西他濱

Gemcitabine,Gemzer

藥理作用：屬細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要殺傷處于S期(DNA合成)的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡的進程適應癥：非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤

吉西他濱可被肝臟胞苷脫氨酶(CDA)代謝為無活性代謝產物藥物簡介吉西他濱Gemcitabine,Gemzer藥理作用：ENT1CNT3平衡核苷酸轉運體(ENT1,equilibrativenucleosidetransporters)濃度巷轉運蛋白(CNT3,concentrativenucleosidetransporters)胞苷脫氨酶（CDA,Cytidinedeaminase)脫氧胞苷酸激酶(DCK,Deoxycytidinekinase)脫氧胞苷酸一磷酸脫氨基酶DCTD,deoxycytidinemonophosphatedeaminase)核苷酸還原酶(RRM1,ribonucleotidereductaseM1)ENT1SugiyamaE,etal,JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42吉西他濱吉西他濱治療指數(shù)小，肝內經(jīng)胞苷脫氨酶催化代謝。CDA基因多態(tài)性包括*3（208A>G，Ala70Thr），引起酶活性缺失，使吉西他濱的體內清除率降低，Cmax和AUC增高。SugiyamaE,etal,JOURNALOFCDA*3降低吉西他濱清除率,升高其AUCUenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151吉西他濱CDA*3降低吉西他濱清除率,升高其AUCUenoH,Nucleosides,Nucleotides,andNucleicAcids,27:720–725,2008CDA*3對吉西他濱的藥代學影響在各個研究間得到很好的重復吉西他濱Nucleosides,Nucleotides,and吉西他濱和卡鉑,順鉑,氟尿嘧啶合用時，中性白細胞減少(III/IV級)的發(fā)生率在有單倍體*3(208GA,Ala70Thr)病人中高于無此突變者,AUC顯著增高(無論單用或合用)JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42;BrJCancer.2009Mar24;100(6):870-3CDA*3與吉西他濱毒性關系242前列腺癌患者中，3名出現(xiàn)威脅生命不良反應（骨髓抑制），其中兩名為CDA*3（CDA208G>A,Ala70Thr）的突變純合子，而且體內吉西他濱清除率明顯降低，濃度明顯升高。CDA*3是吉西他濱導致不良反應的主要因素吉西他濱和卡鉑,順鉑,氟尿嘧啶合用時，中性白細胞減少(III

BritishJournalofCancer(2007)97,145–151與吉西他濱通路相關的基因多態(tài)性在不同種族中的發(fā)生頻率吉西他濱~4%BritishJournalofCancer(20CDA突變檢測臨床意義小結抗腫瘤藥物吉西他濱進入人體后轉化為三磷酸鹽活性產物并整合到DNA鏈中，通過阻斷DNA的合成并抑制核苷酸還原酶發(fā)揮抗腫瘤的作用。吉西他濱被肝臟胞苷脫氨基酶(CDA)迅速代謝為無活性代謝產物。CDA的2號外顯子區(qū)存在208G>A(CDA*3,Ala70Thr)突變，導致CDA對吉西他濱的脫氨基作用大大降低，CDA*3/*3和CDA*1/*3體內CDA的脫氨基活性分別為CDA*1/*1活性的12%和25%。CDA*3攜帶者約占人群的8～10%。當CDA*3/*3和CDA*1/*3突變攜帶者聯(lián)合鉑類化療時，發(fā)生骨髓抑制、3級或3級以上粒細胞減少癥等不良反應幾率增大，需嚴密關注血相。CDA突變檢測臨床意義小結抗腫瘤藥物吉西他濱進入人體后轉化為RRM1與吉西他濱治療關系RRM1高表達與吉西他濱耐藥相關；但是RRM1基因突變與吉西他濱的療效和毒性的關系在各研究間不能重復，尚不足以下確切性結論。WooSunKwona等發(fā)現(xiàn)RRM12464G>A的突變菌對吉西他濱反應性好

（PharmacogeneticsandGenomics16:429–438）SUNYOUNGRHA等的實驗未能重現(xiàn)，而他們同時還發(fā)現(xiàn)突變攜帶者的血液系統(tǒng)毒性反應輕。（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）RRM1與吉西他濱治療關系RRM1高表達與吉西他濱耐藥5-氟尿嘧啶毒性預測5-氟尿嘧啶毒性預測5-FU藥理作用：抗代謝類，抑制胸苷合成酶，S期更敏感適應癥：抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。腫瘤轉移患者，以5-FU為基礎的化療敏感性僅為22%藥物簡介卡培他濱，替加氟均為前藥，代謝為5-FU后，機制相同。5-FU藥理作用：抗代謝類，抑制胸苷合成酶，S期更敏感藥物簡5-FU及其前藥的代謝