苯丙氨酸羥化酶缺乏癥飲食治療與營(yíng)養(yǎng)管理共識(shí)

苯丙氨酸羥化酶缺乏癥飲食治療與營(yíng)養(yǎng)管理共識(shí)(完整版)高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)是一組最常見(jiàn)的氨基酸代謝異常，由于苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase，PAH)或其輔酶四氫生物蝶吟(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏，引起血苯丙氨酸濃度升高，導(dǎo)致腦損傷［1,2］，其中約90%是由于PAH缺陷所致［3,4］。自20世紀(jì)50年代低苯丙氨酸飲食治療應(yīng)用于PAH缺乏癥以來(lái)，極大改善了患者的預(yù)后，仍為PAH缺乏癥的首選治療方法［5］。PAH缺乏癥是可防可治的遺傳代謝病，需終生堅(jiān)持低苯丙氨酸飲食，其特殊的營(yíng)養(yǎng)需求隨年齡而變化。為進(jìn)一步規(guī)范PAH缺乏癥的飲食治療與營(yíng)養(yǎng)管理，有效控制患者血苯丙氨酸濃度，提高患者的健康水平和生活質(zhì)量，依據(jù)"苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥診治技術(shù)規(guī)范"［4］，參考國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)、指南和共識(shí)［3,5,6,7,8,9］，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)新生兒篩查學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會(huì)臨床生化遺傳專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)臨床遺傳學(xué)組就PAH缺乏癥的低苯丙氨酸飲食治療與營(yíng)養(yǎng)管理的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行討論，提出以下共識(shí)。飲食治療前評(píng)估對(duì)新生兒篩查或臨床高危篩查血苯丙氨酸升高者，血苯丙氨酸持續(xù)z120pmol/L或血苯丙氨酸持續(xù)＞120pmol/L且苯丙氨酸/酪氨酸＞2.0可確診為HPA。進(jìn)一步根據(jù)尿蝶吟譜、紅細(xì)胞二氫蝶吟還原酶活性、BH4負(fù)荷試驗(yàn)及PAH基因檢測(cè)結(jié)果，排除BH4缺乏癥和繼發(fā)性HPA，診斷為PAH缺乏癥［5］。根據(jù)血苯丙氨酸濃度將PAH缺乏癥分為：輕度HPA(120~360pmol/L)、輕度苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)(360~1200pmol/L)、經(jīng)典型PKU(＞1200pmol/L)。輕度PKU和經(jīng)典型PKU均需低苯丙氨酸飲食治療。二、飲食治療與營(yíng)養(yǎng)管理低苯丙氨酸飲食是PAH缺乏癥治療和營(yíng)養(yǎng)管理的核心。通過(guò)限制天然蛋白的攝入，控制血苯丙氨酸濃度在推薦范圍，同時(shí)保證營(yíng)養(yǎng)全面以滿足患者生長(zhǎng)發(fā)育的需要。適應(yīng)證正常蛋白質(zhì)攝入情況下對(duì)于12歲及以下血苯丙氨酸＞360pmol/L,以及12歲以上血苯丙氨酸＞600pmol/L的PAH缺乏癥患者均應(yīng)飲食治療［4,5,6,7］（二）開(kāi)始治療時(shí)間建議早診斷早治療，以減少早期的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。血苯丙氨酸＞360pmol/L的患者，在進(jìn)行鑒別診斷的同時(shí)即可開(kāi)始治療。研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始治療時(shí)間延遲會(huì)導(dǎo)致患兒發(fā)育商/智商下降［10］。強(qiáng)調(diào)終生治療，延遲診斷的患者無(wú)論何時(shí)開(kāi)始治療均有助于改善其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（三）營(yíng)養(yǎng)需求PAH缺乏癥患者的營(yíng)養(yǎng)需求除苯丙氨酸、酪氨酸和蛋白質(zhì)需要量有特殊需求外，能量、脂肪、維生素和礦物質(zhì)的需求與正常人群基本無(wú)差異［3］。苯丙氨酸、酪氨酸和蛋白質(zhì)的推薦攝入量：通過(guò)限制苯丙氨酸的攝入量將血苯丙氨酸控制在推薦范圍，同時(shí)苯丙氨酸是一種必需氨基酸，在組織更新修復(fù)、生長(zhǎng)發(fā)育中必不可少，故苯丙氨酸應(yīng)滿足最低攝入量要求［11］。由于PAH缺乏癥患者無(wú)法將苯丙氨酸羥化為酪氨酸，故建議監(jiān)測(cè)酪氨酸濃度。PAH缺乏癥患者不同年齡階段苯丙氨酸、酪氨酸及蛋白質(zhì)的推薦攝入量見(jiàn)表1。PAH缺乏癥患者總蛋白質(zhì)的推薦攝入量應(yīng)高于相應(yīng)年齡段正常人的推薦攝入量［12］,原因在于低苯丙

氨酸飲食中50%?85%的蛋白質(zhì)來(lái)源于無(wú)苯丙氨酸特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品中的L-氨基酸，L-氨基酸比天然蛋白質(zhì)的吸收和氧化速率快，體內(nèi)生物利用率較低［13］,故需額外補(bǔ)充20%?40%的蛋白量，以彌補(bǔ)由于氧化吸收率快等因素帶來(lái)的損失［3,6,7,8,9］。另夕卜蛋白質(zhì)攝入不足會(huì)限速蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解，從而造成血苯丙氨酸濃度增高。建議參照表1中所推薦的蛋白質(zhì)攝入量來(lái)計(jì)算和安排患者的每日食譜。表1苯丙唾役化酶既芝癥房者辛有寡5L酷籍博蚩白禺礙范圈j奉丙naegww瓶自成LW02CUI5地J口醐335-330WSWT碩且＜873歡必1.H.1扇洋#叭1埋；匕挨毆匕的砧衲明尹PJ0700-2275沏7M-227557D*能量和其他營(yíng)養(yǎng)素的推薦攝入量:PAH缺乏癥患兒的能量需求與正常兒童接近，但能量不足可能引起生長(zhǎng)緩慢［14］,同時(shí)還需要?jiǎng)訂T內(nèi)源性蛋白質(zhì)（如肌肉）分解供能，從而導(dǎo)致血苯丙氨酸濃度升高。因此保證充足的碳水化合物和脂肪及其供能比，可避免內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解，有利于患者的正常生長(zhǎng)發(fā)育和血苯丙氨酸濃度的控制。PAH缺乏癥患兒的必需脂肪酸、維生素和礦物質(zhì)的推薦攝入量與正常兒童無(wú)差異［6,8］,但由于低苯丙氨酸飲食限制了富含二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸等長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸和部分富含維生素和礦物質(zhì)的食物，因此膳食中需要注意補(bǔ)充［15］。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑：由于食物的限制，低苯丙氨酸飲食患者存在多種營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足的風(fēng)險(xiǎn)，需要定期評(píng)估患者的膳食攝入量并進(jìn)行生化檢查，及時(shí)添加營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑［7］。由于PKU患者飲食中缺乏畜禽肉類、魚(yú)蝦類、堅(jiān)果和乳制品等，故長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸、左卡尼汀、維生素B12、維生素B6、維生素A、維生素D、葉酸及鐵、鋅和硒等微量元素的攝入量容易不足［7,8,15,16,17］。維生素B12和B6缺乏會(huì)出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血。維生素B12或葉酸缺乏可導(dǎo)致患者尿甲基丙二酸伴血同型半胱氨酸升高，引起神經(jīng)精神損害［17］。PKU患者的25羥維生素D3降低和骨密度減少的發(fā)生率比一般人群略高［18］。（四）營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略PAH缺乏癥飲食治療需根據(jù)患者苯丙氨酸耐受量來(lái)限制天然蛋白攝入量，同時(shí)補(bǔ)充無(wú)苯丙氨酸特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品和低苯丙氨酸食物［5］。苯丙氨酸耐受量指血苯丙氨酸濃度維持在推薦范圍時(shí)，PAH缺乏癥患者每日膳食中苯丙氨酸的總攝入量［6］。苯丙氨酸耐受量在快速生長(zhǎng)期或生活方式改變時(shí)會(huì)變化，隨年齡增長(zhǎng)有增加，通常在2~5歲時(shí)達(dá)到穩(wěn)定，通過(guò)監(jiān)測(cè)膳食中苯丙氨酸攝入量和血苯丙氨酸濃度進(jìn)行評(píng)估［19］。限制天然蛋白質(zhì)：低苯丙氨酸飲食治療需嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)，但仍需提供一定量的來(lái)自天然食物的苯丙氨酸。需要嚴(yán)格限制肉、蛋、奶、海鮮、豆制品等高蛋白食物，部分限制堅(jiān)果、谷類制品以及一些特殊蔬菜，如扁豆、毛豆、菌菇等中等蛋白含量的食物，需回避人造甜味劑阿斯巴甜（含50%的苯丙氨酸）。常見(jiàn)食物（100g）中的蛋白質(zhì)和苯丙氨酸含量見(jiàn)表2。常見(jiàn)食物］joogj平的蛋白眉.羊丙氨家再岫E口｝堀KES*湖■ME1(L3S2S座方?'頊底4307J2W720Q.0494■a.機(jī)20醐F將.B1.4胡謳■■152測(cè)0-920曲點(diǎn)12S5B3oj17510117ta1.4書(shū)S!L1..3U03推薦特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品:（1）全面營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品。以L-氨基酸為基礎(chǔ)的無(wú)苯丙氨酸配方粉可提供足夠的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、維生素和礦物質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素，通常添加了充足的酪氨酸和長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，攝入量足夠的情況下患者不容易出現(xiàn)酪氨酸和必需脂肪酸的缺乏［6,7,8］，但注意需要根據(jù)年齡段選擇適宜的類型。（2）單一營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品。主要指以L-氨基酸為基礎(chǔ)的無(wú)苯丙氨酸的蛋白粉，未添加脂肪、碳水化合物、維生素和礦物質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素，不能作為唯一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，但可用于大年齡患者的部分蛋白質(zhì)來(lái)源。應(yīng)用低苯丙氨酸食物：低苯丙氨酸食物是指每100g食物所含苯丙氨酸低于50mg的食物，相當(dāng)于所含蛋白質(zhì)低于1g的食物［8］,可提供能量而幾乎不影響患者的血苯丙氨酸水平［20］,包括幾乎所有水果和大部分蔬菜（不包括豆類）、糖、脂肪以及由低蛋白米、面制成的主食等。營(yíng)養(yǎng)處方的制定：根據(jù)患者的年齡、性別和體重，評(píng)估蛋白質(zhì)和能量的需要量，同時(shí)結(jié)合苯丙氨酸耐受量制定營(yíng)養(yǎng)處方。對(duì)于經(jīng)典型PKU患者，利用表1找到該年齡段總蛋白質(zhì)推薦攝入量，按特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品提供50%?85%蛋白質(zhì)比例的原則，計(jì)算每日特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品攝入量和所提供的熱量，即［相應(yīng)年齡段總蛋白質(zhì)推薦攝入量x（0.50?0.85）］?特殊醫(yī)學(xué)用途食品蛋白質(zhì)含量（蛋白質(zhì)/g）=特殊醫(yī)學(xué)用途食品克數(shù)?；颊呙咳账枋Ｓ嗟?5%?50%的蛋白質(zhì)及熱量，均來(lái)自天然食物和低苯丙氨酸食物。為保證血苯丙氨酸濃度平穩(wěn)，每日所需特殊醫(yī)學(xué)用途食品及苯丙氨酸含量較高的天然食物應(yīng)至少分3次攝入。（五）PAH缺乏癥各年齡階段的營(yíng)養(yǎng)管理要點(diǎn)1.0-<12月齡:經(jīng)典型PKU患兒在確診后需盡快治療，可先全部給予無(wú)苯丙氨酸特殊醫(yī)學(xué)用途配方粉以快速降低血苯丙氨酸濃度，暫停母乳或普通配方奶粉。治療3~5d后隨著血苯丙氨酸濃度降至接近正常后重新添加母乳或普通配方奶粉。例如人工喂養(yǎng)的經(jīng)典型PKU嬰兒可按特殊醫(yī)學(xué)用途配方奶粉與普通奶粉的比例為4：1?6：1配制，每日總奶量為800ml時(shí)，按4:1配比，無(wú)苯丙氨酸特殊醫(yī)學(xué)用途配方奶粉640ml，普通奶粉160ml,并平均分配到各餐中。在調(diào)整奶粉喂養(yǎng)比例的過(guò)程中，需要定期監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸的濃度。建議滿6月齡開(kāi)始添加低苯丙氨酸輔食，如強(qiáng)化鐵的低蛋白嬰兒米粉及低苯丙氨酸的蔬菜和水果。添加輔食的同時(shí)，繼續(xù)保證特殊醫(yī)學(xué)用途配方奶粉的攝入量。輔食過(guò)渡與調(diào)味品的喂養(yǎng)等原則與正常嬰兒相同。2.1~<4歲：兒童對(duì)各種營(yíng)養(yǎng)素需要量仍較高，食物種類和膳食結(jié)構(gòu)接近成人，低蛋白米、面等主食量增加，搭配低苯丙氨酸的水果、蔬菜和少量含優(yōu)質(zhì)天然蛋白質(zhì)食物。注意更換適宜年齡段類型的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品。3.4~18歲：4歲以上推薦每日蛋白質(zhì)的攝入量是同年齡段推薦攝入量的120%?140%。由于天然蛋白食物的限制，可能出現(xiàn)維生素B12、維生素B6和微量元素缺乏以及骨密度降低，注意監(jiān)測(cè)并及時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)素。學(xué)齡兒童應(yīng)積極學(xué)習(xí)營(yíng)養(yǎng)知識(shí)和自我飲食管理，逐漸認(rèn)識(shí)高、中、低苯丙氨酸含量的食物，同時(shí)避免高熱量含糖飲料和過(guò)多脂肪的攝入。成人：患者應(yīng)終生堅(jiān)持低苯丙氨酸飲食治療，在補(bǔ)充特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的同時(shí)，注意預(yù)防部分素食者或僅使用單一營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品所導(dǎo)致的多種維生素及微量元素等營(yíng)養(yǎng)素的缺乏。特殊人群的營(yíng)養(yǎng)管理：（1）PAH缺乏癥女性的妊娠期飲食治療。建議PAH缺乏癥的女性在妊娠前半年至整個(gè)妊娠期需嚴(yán)格執(zhí)行低苯丙氨酸飲食，血苯丙氨酸濃度應(yīng)保持在120?360pmol/L［7］。孕期血苯丙氨酸控制不佳可導(dǎo)致胎兒腦發(fā)育不良、先天性心臟病等先天畸形［21］。建議孕期PAH缺乏癥女性每日補(bǔ)充復(fù)合維生素和DHA200~300mg，產(chǎn)后繼續(xù)低苯丙氨酸飲食，并鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)［3］。（2）患病期間飲食治療。PAH缺乏癥患者在發(fā)熱、感染、炎癥、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下，可誘發(fā)內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解導(dǎo)致血苯丙氨酸濃度升高，常需要更嚴(yán)格地限制天然蛋白質(zhì)食物，并額外補(bǔ)充熱量，如碳水化合物、脂肪、無(wú)苯丙氨酸特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品或葡萄糖溶液等。對(duì)于不能耐受口服者，可補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)液來(lái)滿足電解質(zhì)和必需氨基酸的需求［3,6］。三、隨訪與評(píng)估（一）生化檢查PAH缺乏癥患者需要定期評(píng)估膳食攝入、生化指標(biāo)及臨床表現(xiàn)。妊娠期為預(yù)防孕婦血苯丙氨酸濃度升高對(duì)胎兒的不良影響，需增加監(jiān)測(cè)頻率。監(jiān)測(cè)項(xiàng)目與頻率見(jiàn)表3。KS停峨H藏青曲Ufa］般力⑶皿甬白西色臼防的，至■費(fèi)什瓦war白一邊屋加生素刃用；毒茬蝸■屋｝部管更,月mu伯a(chǎn)1*<51.3L3■恥g屋臥A暗*5月*司之骨?嗯者理三巴日暗伺理西酣!￡-SA號(hào)月月*?SBrm尊1T左：,霞無(wú)赤11；3菖■壬，苴ifi：：.再瑁，|虹審治衛(wèi)G-tiB￡*A惟址元摒1擊戲怖1.血苯丙氨酸濃度：各年齡段血苯丙氨酸濃度控制的理想范圍［5］:1歲以下120?240pmol/L;1~12歲120?360pmol/L;12歲以上120?600pmol/L;孕婦120?360pmol/L。宜在早晨空腹或餐后2~3h—天中的固定時(shí)間采血監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度。2.其他生化檢查：監(jiān)測(cè)血前白蛋白、白蛋白、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵蛋白和25羥維生素D3水平，必要時(shí)監(jiān)測(cè)酪氨酸、維生素B12、維生素B6、葉酸、維生素A、微量元素等水平［3］。由于患者飲食中天然含鈣的乳制品攝入量低，建議定期監(jiān)測(cè)骨密度［3,6,7,8］。（二）生長(zhǎng)發(fā)育的隨訪和評(píng)估1.體格發(fā)育評(píng)估：每3~6個(gè)月進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估，預(yù)防生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、營(yíng)養(yǎng)不良和肥胖［5］。評(píng)估項(xiàng)目包括體重、身長(zhǎng)或身高、頭圍（3歲以內(nèi)）、身長(zhǎng)別體重（2歲以下）、體質(zhì)指數(shù)（2歲以上），可參考2006世界衛(wèi)生組織的生長(zhǎng)曲線圖作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［22］。2.神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知能力評(píng)估：PAH缺乏癥患者血苯丙氨酸控制水平與認(rèn)知水平呈負(fù)相關(guān)［23］。對(duì)發(fā)育商/智商的評(píng)估不僅有助于監(jiān)測(cè)認(rèn)知發(fā)育情況，也有助于評(píng)估患兒治療的效果。建議1、2、3、6歲時(shí)進(jìn)行智力發(fā)育評(píng)估，學(xué)齡兒童可參照學(xué)習(xí)成績(jī)［5］。四、其他治療30%?50%的PAH缺乏癥患者口服BH4后血苯丙氨酸濃度可降低超過(guò)30%以上，為BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥[24],尤其在血苯丙氨酸介于360~1200pmol/L的患者中比例更高。BH4可提高這些患者苯丙氨酸的耐受量，改善其生活質(zhì)量。此外，PAH缺乏癥的治療還包括大分子中性氨基酸、糖巨肽、苯丙氨酸解氨酶等，這些治療方法臨床使用經(jīng)驗(yàn)有限。補(bǔ)充大分子中性氨基酸建議應(yīng)用于不能嚴(yán)格飲食控制的12歲以上患者，孕期和嬰幼兒不推薦使用[8]；糖巨肽是從乳清蛋白中提取出的一種天然的低苯丙氨酸蛋白質(zhì)，與傳統(tǒng)的低苯丙氨酸飲食比較，其口感和飽腹感更好，可提高患兒治療的依從性；美國(guó)上市批準(zhǔn)的苯丙氨酸解氨酶可用于血苯丙氨酸難于控制的成人患者。五、健康教育與社