新型降糖藥物的研發(fā)和展望-課件

新型降糖藥物的研發(fā)和展望

藥物研發(fā)的過程確認生物標記物與終點事件的關(guān)系流行病學動物研究離體研究篩選確認候選化合物經(jīng)過臨床前及1-2-3期臨床試驗，驗證藥物干預對生物標記物的有效性及其安全性驗證藥物干預能夠帶來終點事件的獲益（4期）臨床研究確認目標藥物對終點事件的影響（常規(guī)目標人群）臨床研究確認目標藥物/治療方案對不同人群終點事件的影響老年兒童、不同臨床合并情況等臨床研究確認不同治療組合對終點事件的影響確定目標篩選上市優(yōu)化方案從紛繁復雜的現(xiàn)象中找到干預靶點GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics新藥從確認化合物到中國需要20年時間5+Yrs中國SFDA批準試驗1-3期試驗新藥批準藥品招標進藥糖尿病研究的認識進展J.J.Nolan&K.F?rch,Diabetologia(2012)55:2863–2867糖尿病治療的現(xiàn)在和未來---P4MedicinePredictive

可預測Preventive

可預防Personalized

個體化Participatory

共同參與以達到Patientempowerment（患者賦能）!!糖尿病治療藥物的不斷進步1922年第一個人胰島素合成并應(yīng)用于臨床1955年第一個磺脲類藥物——磺胺丁脲應(yīng)用于臨床1990s第一個α-糖苷酶抑制劑上市2005年第一個GLP-1類似物上市1926年研制出第一個口服降糖藥物——癸烷雙胍1959年第一個雙胍類藥物——苯乙雙胍應(yīng)用于臨床1997年第一個格列酮類藥物——曲格列酮上市2007年第一個DPPIV抑制劑上市二十世紀二十一世紀RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32(Supplement_2):S223–S231.作用機制明確

在國內(nèi)已上市或接近上市腸促胰素為基礎(chǔ)的治療藥物DPP-IV抑制劑GLP-1類似物/受體激動劑新型胰島素類似物長效速效抑制腎小管對葡萄糖的重吸收SGLT-2抑制劑作用機制明確需進一步評估可能的心血管獲益/風險DPP-IV抑制劑西格列汀--TECOS維格列汀--？沙格列汀--SAVOR-TIMI利拉列汀--CAROLINA阿格列汀—EXAMINE等GLP-1類似物/受體激動劑艾塞那肽/緩釋--EXSCEL利拉魯肽--LEADERLixisenatide--ELIXADuraglutide--REWIND等JAMAInternMed.2013;():1-6.doi:10.1001/jamainternmed.2013.27202013年2月25日：incretin為基礎(chǔ)的治療藥物可能增加胰腺炎的風險2013年2月26日2013年2月27日以上證據(jù)來自回顧性研究目前有9項正在進行的前瞻性研究即將證實incretin為基礎(chǔ)的治療藥物的安全性Degludec與甘精胰島素的頭對頭對比Fullanalysisset;1Thepooledanalysiswastheprimaryendpoint;2From16weeksonwards;[]=95%confidenceintervals;Hypoglycaemiawasdefinedasratesofself-reportedconfirmedhypoglycaemia(plasmaglucose<3.1mmol/Lorseverehypoglycaemiarequiringassistance)andnocturnalconfirmedhypoglycaemia(00:01-05:59incl.).IDeg:insulindegludec,IGlar:insulinglargine,T2DM:type2diabetes,T1DM:type1diabetesSource:Ratneretal.ADA2012,Poster387低血糖標準：血漿糖水平低于3.1mmol/L或嚴重低血糖需要他人協(xié)助胰島素劑量滴定目標：早餐前血糖3.9-5.0mmol/LFDA報告：

Degludec對主要心血管終點事件的影響主要心血管事件的定義心血管死亡卒中心肌梗死FDA報告：

Degludec對主要心血管復合終點事件的影響主要心血管事件的定義心血管死亡卒中心肌梗死+不穩(wěn)定心絞痛即將上市的速效胰島素谷賴胰島素獨特的分子結(jié)構(gòu)RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.

B3位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴氨基酸B3位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴胰島素21谷賴胰島素以單體和二聚體形式迅速擴散有鋅胰島素（如賴脯胰島素、門冬胰島素等）無鋅胰島素（艾倍得?：谷賴胰島素）六聚體二聚體單體2324中國I期臨床研究顯示：谷賴胰島素比賴脯胰島素起效更快ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52一項在中國進行的隨機、開放、交叉對照研究，納入共20名健康男性，通過高胰島素正糖鉗夾試驗，評價谷賴胰島素與賴脯胰島素的PK/PD.（PI：寧光教授）69.2245.95賴脯胰島素艾倍得?AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時間（min）谷賴胰島素組葡萄糖輸注率率賴脯胰島素組葡萄糖輸注率60中國III期臨床研究顯示：谷賴胰島素和賴脯胰島素對糖尿病患者的血糖控制相似楊文英,等.中華糖尿病雜志,2012(4),1:28-32多中心、隨機、對照、開放研究，484例糖尿病患者(1型34例，2型450例)，按3:1隨機給予谷賴胰島素(363例)或賴脯胰島素(121例)每日3次聯(lián)合甘精胰島素每次1次治療，比較兩組治療12周后HbA1c、血糖變化、低血糖發(fā)生率等。(PI：楊文英）HbA1c（％）8.77.898.827.88治療12周后A1C的變化：兩組間比較無差異P<0.05P<0.05治療12周后FPG的變化：兩組間比較無差異8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P<0.05P<0.05治療12周后2hPG的變化：兩組間無差異10.6410.1910.9410.37標準餐后2小時血糖(mmol/L)P<0.05P>0.05谷賴胰島素組與賴脯胰島素組治療期間低血糖發(fā)生率相似（33.7%VS34.7%，P=NS）P=NSP=NSP=NS甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素的強化治療較預混胰島素能更好地控制血糖FritscheA,etal.GINGERStudy,DiabetesObesMetab2010;12:115-23.低血糖發(fā)生率在兩組間無統(tǒng)計學差異310例使用預混胰島素（每日2次）治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c7.5-11%），隨機接受甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素(basal-bolus)或預混胰島素（每日2次）治療52周甘精胰島素+3×谷賴胰島素預混胰島素甘精胰島素+3×谷賴胰島素預混胰島素HbA1c<7%患者比例月葡萄糖在腎臟的轉(zhuǎn)運（SGLT2）DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.FDA因安全性的擔憂

拒絕第一個SGLT2抑制劑Dapagliflozin新藥申請關(guān)注膀胱癌歐盟接受Dapagliflozin新藥申請BurkiTK.Lancet.2012Feb11;379(9815):507.正在開發(fā)中的治療手段GLP-1和胰高糖素雙重激動劑GIP受體拮抗劑FGF21激動劑FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)PEG-FGF21GPR家族激動劑11912040（即FFAR）等11β-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑肝臟特異性CPT-1抑制劑XmetA-胰島素受體變構(gòu)單克隆抗體更新的DPP-IV抑制劑/GLP-1類似物SGLT-2抑制劑葡萄糖激酶活化物葡萄糖激酶調(diào)節(jié)物（Glucokinasemodulator）水楊酸類似物Ranolazine胰高糖素受體拮抗劑果糖-1,6-雙磷酸酶抑制劑PTP1B抑制劑SIRT1活化物AMPK直接激動劑（Glimin類）雙PPAR激動劑正在驗證過程中的藥物過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）LehrkeM,etal.CurrOpinLipidol.2012Dec;23(6):569-75.正在研發(fā)中的雙重PPAR-α/γ激活劑HealdM,etal.HandbExpPharmacol.2011;(203):35-51.雙重PPAR-α/γ激活劑

可有效改善胰島素抵抗一項動物實驗，分別給予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或賦形劑（每組n=10）13周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對照，評估aleglitazar的療效。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.雙重PPAR-α/γ激活劑可有效改善血糖一項動物實驗，分別給予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或賦形劑（每組n=10）13周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對照，評估aleglitazar的療效。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.Aleglitazar的2b期試驗AleNephro設(shè)計多中心、雙盲IIb期隨機試驗，302例伴有中度腎功能不全的2型糖尿病患者觀察aleglitazar150ug/天對腎功能的影響（與吡格列酮45mg/天）進行比較治療52周，隨后停止治療并隨訪8周。主要終點評估治療開始到隨訪結(jié)束期間eGFR水平變化的百分比（如eGFR的可逆性變化）。首要終點aleglitazar治療組與piolitazone治療組腎功能（eGFR，評估腎小球濾過率水平）平均下降幅度相當（-2.7%vs-3.4%）aleglitazar治療組治療期間（on-treatment）eGFR平均變化為-15.0%，吡格列酮治療組為-5.4%aleglitazar治療組eGFR的作用與ACEI/ARBs的治療作用相當次要終點AleNephro研究結(jié)果同時印證aleglitazar可改善多種心臟代謝風險因素，包括血脂及血糖控制。AleNephro研究隨訪期結(jié)束時，在已經(jīng)接受ACEI或ARBs治療、且在研究開始時具有高水平尿蛋白的患者中，aleglitazar降低尿蛋白總量平均54%2012年美國腎臟病學會III期試驗進行中但是，長期使用的腫瘤安全性仍是最大的變數(shù)其他FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)ADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemia自由脂肪酸受體1激活劑（FFAR1）

激動劑促泌的機制BaileyCJ.Lancet.2012Apr14;379(9824):1370-1.FFAR1激動劑對胰島素分泌的影響一項2期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DM患者。隨機分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風險。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.FFAR1激動劑有效降低HbA1c一項2期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DM患者。隨機分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風險。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.在第4、8、12周時TAK-87525–200mg和格列美脲與安慰劑相比

：P≤0.0001在第4、8、12周時TAK-8756.25mg與安慰劑相比分別：0.001；<0.0001和0.001FFAR1激動劑對體重的影響*與安慰劑組相比：P值為0.046~0.0002BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.一項2期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DM患者。隨機分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風險。FFAR1激動劑未增加低血糖事件一項2期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DM患者。隨機分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風險。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.TINSAL-T2D研究

--抗炎藥物Salsalate雙水楊酸YuanMinsheng,etal.Science.2001Aug31;293(5535):1673-7.SimonA.Hawley,etal.Science.2012May18;336(6083):918–922AllisonB.Goldfine,etal.AnnInternMed.2010;152:346-357.2010年水楊酸類直接抑制炎癥通路中IKK?激酶2001“Science”直接活化AMPK激酶2012“Science”Salsalate雙水楊酸的降糖作用

未得到再次驗證2012年AllisonB.Goldfine,etal.Arandomisedtrialofsalsalateforinsulinresistanceandcardiovascularriskfactorsinpersonswithabnormalglucosetolerance.DiabetologiaSIRT1的理論背景限制熱量攝入帶來的壽命延長與SIRT1有關(guān)2040608010005001,00015000ControlCalorierestriction(40%fewercalories)McCayetal.,JofNutrition1935Bauretal.,Nature2006PercentageSurvivingAge(Days)0.20.40.60.81.0ProportionSurvivingStandarddiet50607080901001100.0Highcalorie+resveratrolHigh