有關(guān)結(jié)直腸癌防治中幾個問題

有關(guān)結(jié)直腸癌防治中幾個問題第一頁，共三十五頁。發(fā)病情況

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病地區(qū)差異很大。北美、大洋洲最高，歐洲居中，亞非地區(qū)較低。中國南方高于北方。近20多年來，世界上多數(shù)國家結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢，中國發(fā)病率上升也十分明顯。第二頁，共三十五頁。

結(jié)直腸癌大約有25%的患者初次就診時就已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。另外，高達50%的新診斷患者最終將進展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者能存活5年以上的不足5%。其最常見的轉(zhuǎn)移部位是附近的淋巴結(jié)，肝臟或肺臟。

第三頁，共三十五頁。結(jié)直腸癌的臨床危險因素年齡，大多在50歲以后；

高蛋白高脂低纖維素飲食、吸煙和飲酒；家族史；患過大腸息肉尤其是家族性；

膽囊切除10年以上；重癥潰瘍性結(jié)腸炎多年不愈；

接受過下腹部放射治療；

不明原因反復便血等等。第四頁，共三十五頁。

中國患者的發(fā)病年齡多在40-60歲，中位

發(fā)病年齡比歐美約提前10年，高峰在50歲左右，但30歲以下的結(jié)直腸癌患者也比歐美多見。由于結(jié)直腸癌起病隱匿，癥狀的公眾知曉度較低，許多患者在確診時已經(jīng)處于晚期。第五頁，共三十五頁。預防的依據(jù)與重要性結(jié)直腸癌需要經(jīng)歷10-15年的多個階段才能形成，這就有可能做到早期發(fā)現(xiàn)和預防，而進展期結(jié)直腸癌預后差，使得預防顯得更為重要。結(jié)直腸癌的篩查和切除腺瘤是有效的干預和預防措施。

第六頁，共三十五頁。如何早期預防化學預防（chemoprevention）是指長期口服多種藥物，達到延緩、預防甚至逆轉(zhuǎn)大腸腺瘤，從而干預了多階段中腺瘤向癌癥步驟。這對于家族易患性結(jié)直腸腫瘤和環(huán)境易感性結(jié)直腸癌患者尤為重要。第七頁，共三十五頁。結(jié)直腸癌的預防英國諾丁漢大學研究者進行了一項名為英國結(jié)直腸腺瘤預防(ukCAP)的多中心、隨機雙盲研究,評估了阿司匹林(300mg/d)和補充葉酸(0.5mg/d)對結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的預防作用。該研究采用2×2析因設計。腺瘤≥0.5cm的患者在入組前6個月內(nèi)接受腺瘤切除,之后每隔4個月隨訪1次,3年后接受二次結(jié)腸鏡檢查。[Gastroenterology2008,134(1):29]

第八頁，共三十五頁。阿司匹林可使腺瘤復發(fā)率降低21%,使進展期腺瘤復發(fā)率降低37%,令人遺憾的是,補充葉酸對腺瘤復發(fā)無預防作用(RR=1.07)。該研究結(jié)論是：阿司匹林(300mg/d)可降低結(jié)直腸腺瘤復發(fā)危險,但葉酸(0.5mg/d)無此作用。第九頁，共三十五頁。由美國哈佛醫(yī)學院馬薩諸塞總醫(yī)院Chan等進行的前瞻性研究不僅同樣肯定了阿司匹林對結(jié)直腸癌的預防作用,而且進一步發(fā)現(xiàn)了阿司匹林產(chǎn)生預防作用的服用年限以及多大劑量使結(jié)直腸癌發(fā)生危險降至最低規(guī)律長期服用阿司匹林可降低男性結(jié)直腸癌發(fā)生危險,前提是,至少持續(xù)服用6年,而且每周服用14片以上可最大限度地降低危險,但也須認真考慮長期服用該劑量的潛在危害。[Gastroenterology2008,134(1):21]

第十頁，共三十五頁。

未來之路:希望與挑戰(zhàn)并存

大約不到10%的結(jié)直腸腺瘤進展為結(jié)直腸

癌的危險最大,被稱之為進展期結(jié)直腸腺

瘤,結(jié)直腸癌和進展期結(jié)直腸腺瘤均是結(jié)

直腸篩查的主要目標。

亞利桑那癌癥中心Lance在對以上兩項研究的評論中指出：二十多年來,盡管做了很多努力,但沒有一項結(jié)直腸癌的化學預防措施真正用于常規(guī)臨床實踐。

[Gastroenterology2008,134(1):341]

第十一頁，共三十五頁。美國癌癥學會更新《結(jié)直腸癌早期篩查指南》第十二頁，共三十五頁。通過早期檢測并切除腺瘤性息肉,大部分結(jié)直腸癌可以預防。如能在局限期診斷結(jié)直腸癌,可顯著提高患者生存率。

目前還沒有完美的結(jié)直腸癌篩查方法,不管是檢測癌癥還是腺瘤。乙狀結(jié)腸鏡(FSIG)、結(jié)腸鏡、雙重對比鋇灌腸(DCBE)檢查以及CT結(jié)腸成像(CTC),能有效檢出結(jié)直腸癌和惡性腺瘤性息肉。

第十三頁，共三十五頁。具體方法建議50歲以上的人們應該接受下列任何一結(jié)直腸癌篩檢方式：年度糞便潛血反應（FOBT）；每五年一次的乙狀結(jié)腸鏡或是雙對比鋇劑灌腸；每十年一次結(jié)腸鏡檢查；第十四頁，共三十五頁。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療方案轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)治療方案的選擇

遵循以下原則:主要是延長患者生存時間、特別是無進展生存

期(PFS)和總生存期(OS),以及提高轉(zhuǎn)移瘤切除率;其次是注重用藥安全性和方便性,提高患者生活

質(zhì)量;再次簡化聯(lián)合方案,減少對靜脈輸注的依賴,最好還能帶來藥物經(jīng)濟學的優(yōu)勢。第十五頁，共三十五頁。①自然生存期（MST）：8個月；②5-FU/LV或卡培他濱治療（MST）：10～12個月；③5-FU/LV或卡培他濱治療/伊利替康或奧沙利鉑（MST）：14～19個月；④化療聯(lián)合分子靶向治療藥物（MST）：20～24個月。第十六頁，共三十五頁。治療進展期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

的常用方案XELOX[卡培他濱(希羅達)+奧沙利鉑]方案FOLFOX(5-FU/LV+奧沙利鉑)方案FOLFIRI(5-FU/LV+伊立替康）方案第十七頁，共三十五頁。GERCOR試驗比較了奧沙利鉑和CPT-11聯(lián)合方案序貫應用的效果,以確定哪一種方案的優(yōu)先應用更有利。兩種化療藥物聯(lián)合方案的用藥順序并無定論。初始選擇取決于患者具體情況,對有基礎(chǔ)神經(jīng)病變者,選擇以CPT-11為主的聯(lián)合方案;對有基礎(chǔ)腸道功能障礙,特別是術(shù)后腸功能紊亂者,以奧沙利鉑為主的聯(lián)合方案更為安全。第十八頁，共三十五頁。

無效怎么辦？GONO研究比較了CPT-11、奧沙利鉑及5-FU/LV三藥聯(lián)合方案與CPT-11+5-FU/LV兩藥聯(lián)合方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的有效率及對生存的影響。結(jié)果表明,三藥方案能顯著提高有效率和轉(zhuǎn)移灶的根治性切除率,延長無進展生存時間及總生存期,并且毒性反應可以控制。對于體質(zhì)好、有希望通過接受強力化療縮小病灶后接受手術(shù)的患者可以推薦該方案。第十九頁，共三十五頁。西妥昔單抗

（cetuxiumab，C-225，Erbitux）與表達于正常細胞和多種腫瘤細胞表面的表皮生長因子受體（EGFR）特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGF和TGF。它與表皮生長因子受體的結(jié)合會刺激后者的降解，使得表皮生長因子受體的表達下調(diào)，使其阻斷酪氨酸激酶磷酸化以及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，從而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡，減少金屬蛋白激酶和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的產(chǎn)生，抑制血管生長及轉(zhuǎn)移。第二十頁，共三十五頁。2008ASCO會上報告了多個西妥昔單抗與聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床試驗結(jié)果。CECOG報告了西妥昔單抗/FOLFIRI與西妥昔單抗/FOLFOX對晚期結(jié)直腸癌的一線治療的療效也很好，而且耐受性良好；其結(jié)果為，兩組總緩解率分別為45%和43%，9個月的PFS率分別為30%和45%。

第二十一頁，共三十五頁。貝伐單抗

（bevacizumab，Avastin）是一重組的人源化IgG1單抗。貝伐單抗可與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細胞表面相互作用?？蓽p少微血管的生長并抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

2004年《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了抗/CPT-11/5-FU/LV對晚期結(jié)直腸癌的一線治療結(jié)果顯示有效率達45%貝伐單，中位生存時間達20.3個月后，根據(jù)這一結(jié)果，F(xiàn)DA批準其聯(lián)合治療方案可作為晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案。第二十二頁，共三十五頁。

2008ASCO會上也報告了多個貝伐單抗與聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌一線治療的臨床試驗結(jié)果。AVIRI和FirstBEAT臨床研究證實了FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性和安全性。AVIRI試驗的中位無進展生存期

PFS為11.1個月，中位OS為22.2個月，不良反應，尤其是出血性事件較少，患者的耐受性較好。

第二十三頁，共三十五頁。2009年NCCN指南關(guān)于靶向藥物一線化療聯(lián)合貝伐單抗可以進一步提高有效性及延長生存期一線化療聯(lián)合西妥昔單抗也可以進一步提高有效率及延長生存期通過不同組合進行聯(lián)合化療，可延長患者生存期二線三線應用，幫助克服耐藥性，延長生存期第二十四頁，共三十五頁。有關(guān)替加氟（Tegafur，F(xiàn)T-207）

1966年，前蘇聯(lián)的專家合成了第一個氟尿嘧啶類口服藥物，它是5-FU的前體藥物，口服后由P450酶代謝轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮作用，藥物的有效濃度出現(xiàn)于血液、腫瘤、胃、腸、肺、乳腺、膽管等組織中，5-氟尿嘧啶在腫瘤內(nèi)的濃度高于周圍正常組織的濃度，在腸癌組織中的濃度為血藥濃度的8.2倍，為正常腸壁的3.2倍第二十五頁，共三十五頁。

希羅達(Xeloda)

替吉奧S-1（TS-1，Taiho）

第二十六頁，共三十五頁?；煏r間多長法國Avicenne醫(yī)院的DesGuetz等對比較結(jié)直腸癌患者輔助化療持續(xù)時間的試驗進行了薈萃分析。結(jié)果顯示,化療持續(xù)時間應為3---6個月。

打打停停------持續(xù)治療第二十七頁，共三十五頁。有關(guān)新輔助化療新輔助化療方面，西妥昔單抗/FOLFIRI和FOLFOX聯(lián)合治療已有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，能使手術(shù)切除率提高到50%，OS和PFS也可達到20個月和13個月。

第二十八頁，共三十五頁。PET對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的預后價值

18F-FDGPET掃描已被證實對結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌的分期極具價值。注意：PET檢查也出現(xiàn)假陽性結(jié)果,導致不必要的額外治療與假陰性結(jié)果，對腹腔淋巴結(jié)陽性率較低。JNuclMed2007,48(5):771BrJCancer2008,98(5):875

第二十九頁，共三十五頁。中醫(yī)治療的定位中西醫(yī)結(jié)合有肯定療效主要時間窗：治療間隙期減少放化療的副作用減少復發(fā)改善癥狀，提高生活質(zhì)量第三十頁，共三十五頁。加味黃芪桂枝五物湯預防草酸鉑

的神經(jīng)毒性作用加味半夏瀉心湯預防伊立替康

的遲發(fā)性腹瀉第三十一頁，共三十五頁。惡性腸梗阻的治療

惡性腸梗阻(MBO)是指原發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤造成的腸道梗阻,是晚期結(jié)直腸癌患者的常見并發(fā)癥。近年來國內(nèi)外研究顯示,對于不能手術(shù)解除的惡性腸梗阻,采用合理的治療措施可有效緩解癥狀,改善患者的生活質(zhì)量。

第三十二頁，共三十五頁。不完全性腸梗阻中藥治療是首選.注意：少用苦寒藥，少用攻下藥：大黃與番瀉葉。溫中散寒，行氣止痛是大法。

阿片類藥物

不是絕對禁止。

生長抑素有一定療效

第三十三頁，共三十五頁。

謝謝第三十四頁，共三十五頁。內(nèi)容梗概有關(guān)結(jié)直腸癌防治中幾個問題。其最常見的轉(zhuǎn)移部位是附近的淋巴結(jié)，肝臟或肺臟。大約不到10%的結(jié)直腸腺瘤進展為結(jié)直腸。瘤,結(jié)直腸癌和進展期結(jié)直腸腺瘤均是結(jié)。GERCOR試驗比較了奧沙利鉑和CPT-11聯(lián)合方案序貫應用的效果,以確定哪一種方案的優(yōu)先應用更有利。對有基礎(chǔ)腸道功能障礙,特別是術(shù)后腸功能紊亂者,以奧沙利鉑為主的聯(lián)合方案更為安全。對于體質(zhì)好、有希望通過接受強力化療縮小病灶后接受手術(shù)的患者可以推薦該方案。與表達于正常細胞和多種腫瘤細胞表面的表皮生長因子受體（EGFR）特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGF和TGF。貝伐單抗可與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其受體