分子靶向抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展資料分享引言自1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個(gè)此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個(gè)。目前FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項(xiàng)近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2000s靶向治療、診療個(gè)體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介三、分子靶向藥物面臨的問題一、靶向治療藥物概述什么是靶向治療？

在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯1234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點(diǎn)靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶理想的靶向向抗腫瘤藥藥物與靶分子高高特異性結(jié)結(jié)合與靶分子結(jié)結(jié)合時(shí)呈高高親合力分子量小的的靶向分子子更容易在在瘤組織內(nèi)內(nèi)通透穩(wěn)定的分子子化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)，有利用用于延長(zhǎng)藥藥物在體內(nèi)內(nèi)的半衰期期與治療對(duì)象象有生物同同源性，最最大限度地地避免宿主主的異種蛋蛋白反應(yīng)腫瘤治療的的新靶點(diǎn)具有生物相相關(guān)性在重要的器器官和組織織中無明顯顯表達(dá)是一種對(duì)惡惡性表型非非常重要的的大分子能在臨床標(biāo)標(biāo)本中重復(fù)復(fù)檢測(cè)與臨床結(jié)果果具有明顯顯相關(guān)性12345理想的腫瘤瘤靶點(diǎn)FDA批準(zhǔn)準(zhǔn)上市的靶靶向藥物目前美國后后期開發(fā)中中的抗腫瘤瘤靶向藥物物二、靶向藥藥物分類及及代表藥物物簡(jiǎn)介（一）分子子靶向治療療藥物分類類目前尚無統(tǒng)統(tǒng)一分類標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小小分類1)小分分子化合物物：如厄洛洛替尼、吉吉非替尼等等2)大分分子藥物：：如利妥昔昔單抗、曲曲妥珠單抗抗等根據(jù)作用機(jī)制分類：1)單克隆隆抗體：如如利妥昔單單抗2)酪氨酸激抑抑制劑：如厄洛替替尼、索拉拉菲尼3)血管生生成抑制劑劑：如貝伐伐單抗、恩恩度4)其他：：硼替佐米（二）各類概概述及代表表藥物簡(jiǎn)介介1、單克隆隆抗體1986年年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第第一個(gè)治療療性單克隆隆抗體目羅羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于于預(yù)防器官官移植術(shù)后后急性排異異反應(yīng)。從此，單克克隆抗體在在抗腫瘤、、類風(fēng)濕性性關(guān)節(jié)炎和和自身免疫疫系統(tǒng)缺陷陷治療領(lǐng)域域，得到了了有力的推推廣。因能能選擇性殺殺傷癌細(xì)胞胞，具有高高效、低毒毒等特點(diǎn)，，在腫瘤治治療中發(fā)揮揮越來越大大的作用。。20余年來來，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了了近20個(gè)個(gè)單克隆抗抗體類藥物物，其中有有9種藥品品已用于腫腫瘤治療。。FDA已批批準(zhǔn)上市的的抗腫瘤單單克隆抗體體單克隆抗體體的組成成成分早期單克隆隆抗體全由由鼠源性蛋蛋白組成，，對(duì)人潛在在高度抗原原性，在輸輸注期間存存在引起超超敏反應(yīng)的的風(fēng)險(xiǎn)。另另外，患者者使用此類類單克隆抗抗體治療也也常會(huì)形成成抗鼠蛋白白抗體，由由此抵消單單克隆抗體體的治療效效應(yīng)。近年年來來開開發(fā)發(fā)的的單單克克隆隆抗抗體體已已含含有有或或含含有有更更高高比比例例的的人人組組分分蛋蛋白白，，其其中中，，嵌嵌合合型型抗抗體體含含65％％，，人人源源化化抗抗體體含含95％％，，人人型型抗抗體體含含100％％的的人人蛋蛋白白。?？贵w體分分屬屬類類型型亦亦能能從從其其藥藥名名的的后后綴綴上上加加以以識(shí)識(shí)別別，，即即～～莫莫單單抗抗(-momab)為為鼠鼠源源性性、、～～昔昔單單抗抗(-ximab)為為嵌嵌合合型型、、～～珠珠單單抗抗(-zumab)為為人人源源化化、、～～目目單單抗抗(-mumab)為為人人型型單單克克隆隆抗抗體體。。單克克隆隆抗抗體體的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)單克克隆隆抗抗體體分分類類抗腫腫瘤瘤單單抗抗分分兩兩類類：：1））抗抗腫腫瘤瘤單單抗抗藥藥物物，，這這類類藥藥物物能能結(jié)結(jié)合合到到腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞，，通通過過直直接接的的抗抗原原-抗抗體體反反應(yīng)應(yīng)導(dǎo)導(dǎo)致致細(xì)細(xì)胞胞死死亡亡，，如如抗抗CD20嵌嵌合合性性抗抗體體利利妥妥昔昔單單抗抗(Rituxan)、、抗抗血血管管內(nèi)內(nèi)皮皮生生長(zhǎng)長(zhǎng)因因子子(VEGF)的的貝貝伐伐單單抗抗(Bevacizumab)等等；；2））抗抗腫腫瘤瘤單單抗抗耦耦聯(lián)聯(lián)物物，，以以單單抗抗為為載載體體，，與與放放射射性性核核素素、、免免疫疫毒毒素素或或細(xì)細(xì)胞胞毒毒素素耦耦聯(lián)聯(lián)，，構(gòu)構(gòu)成成單單抗抗耦耦聯(lián)聯(lián)物物，，通通過過單單抗抗結(jié)結(jié)合合到到腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞上上，，利利用用放放射射性性核核素素、、免免疫疫毒毒素素或或細(xì)細(xì)胞胞毒毒素素來來殺殺傷傷細(xì)細(xì)胞胞，，如如抗抗CD20抗抗體體和和131I耦耦聯(lián)聯(lián)物物托托西西莫莫單單抗抗(Tositumomab，，商商品品名名：：Bexxar)、、抗抗CD33重重組組人人源源化化單單抗抗和和抗抗生生素素刺刺孢孢霉霉素素(Calichemicin)耦耦聯(lián)聯(lián)物物等等。。單抗抗的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點(diǎn)點(diǎn)體積積小小，，穿穿透透性性好好，，能能更更有有效效地地透透入入腫腫瘤瘤；；分子子小小、、消消除除快快，，半半衰衰期期短短，，累累積積毒毒性性小??；；所攜攜帶帶的的彈彈頭頭脫脫離離后后，，可可較較快快被被清清除除；；循環(huán)環(huán)中中免免疫疫靶靶向向結(jié)結(jié)合合物物對(duì)對(duì)靶靶細(xì)細(xì)胞胞的的競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)爭(zhēng)作作用用小小；；能穿穿過過血血腦腦屏屏障障，，因因而而使使用用單單抗抗偶偶聯(lián)聯(lián)物物能能更更好好地地達(dá)達(dá)到到治治療療目目的的。。單抗抗治治療療腫腫瘤瘤的的生物物學(xué)學(xué)基基礎(chǔ)礎(chǔ)1）與靶細(xì)胞胞的特異性結(jié)結(jié)合：用免疫疫電鏡和放射射性同位素檢檢測(cè)表明，抗抗體藥物對(duì)腫腫瘤靶細(xì)胞顯顯示特異性結(jié)結(jié)合與內(nèi)化。。----治療基礎(chǔ)2）對(duì)靶細(xì)胞胞的選擇性殺殺傷：體外試試驗(yàn)，顯示對(duì)對(duì)腫瘤靶細(xì)胞胞選擇性殺傷傷。----治療依據(jù)。3）特異性分分布：放射自自顯影表明，，藥物在活瘤瘤細(xì)胞區(qū)濃度度高，在腫瘤瘤內(nèi)部血管附附近呈灶性分分布。----靶向性治療4）提高療效效與降低毒性性：抗體偶聯(lián)聯(lián)物及未偶聯(lián)聯(lián)的抗體均可可在體內(nèi)顯示示抗腫瘤作用用。動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果也顯示示，各種偶聯(lián)聯(lián)物均在不同同程度上增強(qiáng)強(qiáng)療效和降低低毒性。----增效減毒單克隆抗體抗抗腫瘤機(jī)制單克隆抗體藥藥的合理應(yīng)用用原則1）對(duì)妊娠及及哺乳期婦女女、嚴(yán)重骨髓髓抑制者、過過敏或敏感體體質(zhì)者禁用。。2）在一些患患者中重復(fù)應(yīng)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致顯顯著的免疫球球蛋白水平下下降，甚至并并發(fā)肺部感染染。3）對(duì)肺疾患患者、充血性性心衰者、肝肝腎功能不全全者、高血壓壓、心臟病者者慎用。4）注意單克克隆抗體綜合合征。單克隆抗體藥藥的合理應(yīng)用用原則5）單克隆抗抗體首次輸液液反應(yīng)發(fā)生率率較高，為預(yù)預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重重的過敏反應(yīng)應(yīng)，可于給藥藥前先行口服服苯海拉明和和對(duì)乙酰氨基基酚。6）一旦發(fā)生生過敏性休克克，立即給予予腎上腺素、、腎上腺皮質(zhì)質(zhì)激素、苯海海拉明、支氣氣管擴(kuò)張劑和和吸氧。7）蛋白結(jié)構(gòu)構(gòu)會(huì)在胃腸道道中變性，所所以必須通過過靜脈給藥。。8）單克隆抗抗體不通過肝肝臟代謝，故故無明顯藥物物相互作用。。單克隆抗體治治療實(shí)體瘤存存在的難題1）嵌合型單單克隆抗體進(jìn)進(jìn)入人體后，，有可能引發(fā)發(fā)種屬排斥反反應(yīng)，導(dǎo)致人人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引引起嚴(yán)重過敏敏反應(yīng)和其他他不良反應(yīng)；；2）實(shí)體瘤的的細(xì)胞有一層層致密的基質(zhì)質(zhì)包裹，單克克隆抗體難以以穿透此屏障障；3）單克隆抗抗體生產(chǎn)成本本及價(jià)格均非非常昂貴；4）腫瘤細(xì)胞胞具有異質(zhì)性性，單一清除除含有某種受受體的腫瘤細(xì)細(xì)胞并不代表表著治愈腫瘤瘤。代表藥物臨床床應(yīng)用利妥昔單抗(Rituximab、、美羅華)-抗CD20單克隆抗抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變變區(qū)人源к恒定區(qū)區(qū)人源IgG1的Fc片斷斷利妥昔單抗1997年11月上市，，是第1個(gè)應(yīng)應(yīng)用于臨床的的腫瘤靶向治治療藥物，與與CD20抗抗原特異性結(jié)結(jié)合，誘導(dǎo)抗抗體依賴性細(xì)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)細(xì)胞毒作用（（ADCC））和補(bǔ)體介導(dǎo)導(dǎo)的溶細(xì)胞作作用殺傷靶細(xì)細(xì)胞，從而抑抑制B細(xì)胞增增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，，提高腫瘤細(xì)細(xì)胞對(duì)化療的的敏感性。復(fù)發(fā)或耐藥的的濾泡性中央央型淋巴瘤（（國際工作分分類B、C和和D亞型型的B細(xì)胞非非霍奇金淋巴巴瘤）的治療療。CD20陽陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍霍奇金淋巴瘤瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)環(huán)磷酰胺、阿阿霉素、長(zhǎng)春春新堿、強(qiáng)的的松）8個(gè)個(gè)周期聯(lián)合治治療。臨床適應(yīng)癥用法用量成人單藥治療療，推薦劑量量為375mg/m2，，靜脈給藥，，每周1次，，共4次。滴滴注本藥60分鐘前可給給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥藥(如鹽酸苯苯海拉明)。。初次滴注：推推薦起始滴注注速度為50mg/h；；最初60分分鐘過后，可可每30分鐘鐘增加50mg/h，直直至最大速度度400mg/h。以后滴注：利利妥昔單抗滴滴注的開始速速度可為100mg/h，每30分分鐘增加100mg/h，直至最大大速度400mg/h。。如果發(fā)生過敏敏反應(yīng)或與輸輸液有關(guān)的反反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)時(shí)減慢或停止止輸入。如病病人的癥狀改改善，則可將將輸入速度提提高一半。用藥注意事項(xiàng)項(xiàng)利妥昔單抗的的最佳輸液濃濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕絕不能未稀釋釋就靜脈滴注注，制備好的的注射液也不不能用于靜脈脈推注。利妥昔單抗治治療后最常見見的不良反應(yīng)應(yīng)是輸注相關(guān)關(guān)反應(yīng)，治療療前靜脈給予予糖皮質(zhì)激素素明顯降低了了這些事件的的發(fā)生率和嚴(yán)嚴(yán)重性。滴注利妥昔單單抗前開始滴滴注前30到到60分鐘應(yīng)應(yīng)預(yù)先使用止止痛劑和抗組組胺藥。如果所使用的的治療方案不不包括皮質(zhì)激激素，那么還還應(yīng)該預(yù)先使使用糖皮質(zhì)激激素。1998年9月25日上上市，是一種種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)對(duì)HER-2胞外區(qū)的鼠源源單抗的抗原原決定簇嵌合合在一起的人人源化抗-P185單克隆隆抗體體。作用機(jī)機(jī)制：：干擾擾HER-2的自身身磷酸酸化及及阻礙礙異源源二聚聚體形形成，，抑制制信號(hào)號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)系統(tǒng)統(tǒng)的激激活，，抑制制腫瘤瘤細(xì)胞胞的增增殖。。曲妥珠珠單抗抗（Trastuzumab、赫賽汀?。?抗抗HER-2單克克隆抗抗體1）適適用于于HER2過度度表達(dá)達(dá)的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性性乳腺腺癌；；2）單單藥物物治療療已接接受過過1個(gè)個(gè)或多多個(gè)化化療方方案的的HER2過度度表達(dá)達(dá)的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性性乳腺腺癌；；3）與與紫杉杉醇或或者多多西他他賽聯(lián)聯(lián)合，，用于于未接接受過過化療療的HER2過過度表表達(dá)的的轉(zhuǎn)移移性乳乳腺癌癌患者者。臨床適適應(yīng)癥癥用法用用量初次負(fù)負(fù)荷劑劑量：：建建議本本品的的初次次負(fù)荷荷量為為4mg/kg，靜靜脈輸輸注90分分鐘以以上。。維持劑劑量：：建建議本本品每每周用用量為為2mg/kg。如如初次次負(fù)荷荷量可可耐受受，則則此劑劑量可可靜脈脈輸注注30分鐘鐘。維維持治治療直直至疾疾病進(jìn)進(jìn)展。。乳腺癌癌輔助助治療療：在在完成成所有有化療療后開開始曲曲妥珠珠單抗抗治療療。曲曲妥珠珠單抗抗的給給藥方方案為為8mg/kg初始始負(fù)荷荷量后后接著著每3周6mg/kg維維持量量，靜靜脈滴滴注約約90分鐘鐘。共共使用用17劑（（療程程52周））。用藥注注意事事項(xiàng)（（1））治療前前檢測(cè)測(cè)HER-2是是否過過度表表達(dá)。。不能使使用5%的的葡萄萄糖溶溶液，，因其其可使使蛋白白聚集集。使用滅菌注注射用用水溶解配配制本本藥，，配制制后的的濃度度為21mg/ml，使使用時(shí)時(shí)再用用生理理鹽水水稀釋釋。滅菌注注射水水中含含有苯苯乙醇醇作為為防腐腐劑，，它對(duì)對(duì)新生生兒和和3歲歲以下下的兒兒童有有毒性性。本品不能能用于靜靜脈注射射。用藥注意意事項(xiàng)（（2）用藥中出出現(xiàn)左心心功能不不全時(shí)應(yīng)應(yīng)停藥。。曲妥珠單單抗治療療相關(guān)的的充血性性心衰可可能相當(dāng)當(dāng)嚴(yán)重，，特別在在與蒽環(huán)環(huán)類藥物物和環(huán)磷磷酰胺合合用時(shí)，，但大多多數(shù)治療療后癥狀狀好轉(zhuǎn)。。治療藥物物通常包包括利尿尿藥，強(qiáng)強(qiáng)心苷類類藥和或或ACEI類。。在10％％的患者者中可出出現(xiàn)急性性超敏性性反應(yīng)，，抗組胺胺藥、抗抗炎藥物物及皮質(zhì)質(zhì)激素類類藥物可可預(yù)防。。2004年2月月26日日上市，，是一種種表皮生生長(zhǎng)因子子受體（（EGFR）IgG1單克克隆抗體體,為人人和鼠EGFR單克隆隆抗體的的嵌合體體，由鼠鼠抗EGFR抗抗體和人人IgG1的的重鏈和和輕鏈的的恒定區(qū)區(qū)域組成成。作用機(jī)制制：與EGFR有很強(qiáng)強(qiáng)的親和和力，能能封閉生生長(zhǎng)因子子的結(jié)合合位點(diǎn)，，阻止配配體誘導(dǎo)導(dǎo)的受體體活化和和磷酸化化，抑制制酪氨酸酸激酶活活化，阻阻斷與腫腫瘤細(xì)胞胞增殖有有關(guān)的信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)通路，，抑制細(xì)細(xì)胞增殖殖，抗血血管生成成和轉(zhuǎn)移移，促進(jìn)進(jìn)細(xì)胞凋凋亡。西妥昔單單抗（Cetuximab，，愛必妥)-抗EGFR單單克隆抗抗體（1）2004年2月月26日日，美國國FDA批準(zhǔn)西妥昔單單抗與伊立替替康聯(lián)合合應(yīng)用于于EGFR陽性性、伊立立替康治治療失敗敗或耐藥藥的復(fù)發(fā)發(fā)或轉(zhuǎn)移移性直腸腸癌，，或單藥藥用于不不能耐受受化療的的結(jié)直腸腸癌。（2）美美國FDA也批批準(zhǔn)將西西妥昔單單抗聯(lián)合合放療作作為局部部晚期頭頭頸部鱗鱗癌的一一線治療療方案。。（3）2007年愛必必妥在中中國成功功上市，，用于治治療上述述兩種疾疾病。西妥昔單單抗是目前發(fā)發(fā)現(xiàn)唯一一可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化療耐耐藥的靶靶向藥物物臨床適應(yīng)應(yīng)癥用法用量量推薦起始始劑量為為400mg/m2，，滴注時(shí)時(shí)間120分鐘鐘，滴速速應(yīng)控制制在5ml/min以以內(nèi)。維持劑量量為一周周250mg/m2，，滴注時(shí)時(shí)間不少少于60分鐘。。首次注滴滴本品之之前，患患者必須須接受抗抗組胺藥藥物治療療，建議議在隨后后每次使使用本品品之前都都對(duì)患者者進(jìn)行這這種治療療使用前勿勿振蕩、、稀釋。。應(yīng)用注意意事項(xiàng)使用前應(yīng)應(yīng)進(jìn)行過過敏試驗(yàn)驗(yàn)，結(jié)果果呈陽性性者慎用用，但陰陰性者并并不能完完全排除除嚴(yán)重過過敏反應(yīng)應(yīng)的發(fā)生生。本藥不得得靜脈推推注，不不得振蕩蕩或稀釋釋。輸液液必須使使用0.2um或0.22um微孔徑徑過濾器器進(jìn)行過過濾。。輸注結(jié)結(jié)束時(shí)必必須用0.9%氯化鈉鈉注射液液沖洗輸輸液管路路。此類患者者用藥期期間應(yīng)注注意避光光。輕至至中度皮皮膚毒性性反應(yīng)無無需調(diào)整整劑量，，發(fā)生重重度皮膚膚毒性反反應(yīng)者，，應(yīng)酌情情減量。。發(fā)生輕至至中度輸輸液反應(yīng)應(yīng)時(shí)，可可減慢輸輸液速度度或服用用抗組胺胺藥物，，若發(fā)生生嚴(yán)重的的輸液反反應(yīng)需立立即停止止輸液，，靜脈注注射腎上上腺素、、糖皮質(zhì)質(zhì)激素、、抗組胺胺藥物并并給予支支氣管擴(kuò)擴(kuò)張劑及及輸氧等等治療。。（二）各類類概述及及代表藥藥物簡(jiǎn)介介2、小分分子酪氨氨酸激抑抑制劑1980年，Hunter等等首次發(fā)發(fā)現(xiàn)并鑒鑒定一種種RNA腫瘤病病毒(RSV)感染的的細(xì)胞轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化基因因產(chǎn)物，，即酪氨氨酸激酶酶（TK）。酪氨酸激激酶與腫腫瘤發(fā)生生、發(fā)展展的關(guān)系系密切。。超過50％的的原癌基基因和癌癌基因產(chǎn)產(chǎn)物都具具有蛋白白酪氨酸酸激酶活活性。它它們的異異常表達(dá)達(dá)可直接接導(dǎo)致腫腫瘤的發(fā)發(fā)生。此外，該該酶還與與腫瘤的的轉(zhuǎn)移、、血管生生成及腫腫瘤對(duì)化化療的耐耐藥性有有關(guān)。對(duì)酪氨酸酸激酶抑抑制劑的的研究，，是目前前抗腫瘤瘤藥物研研發(fā)的熱熱點(diǎn)。蛋白酪氨氨酸激酶酶是信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中中的關(guān)鍵鍵酶之一一，可催催化三磷磷酸腺苷苷（ATP）的的磷酸基基轉(zhuǎn)移到到底物蛋蛋白的酪酪氨酸殘殘基上并并使其磷磷酸化，，經(jīng)磷酸酸化的蛋蛋白質(zhì)可可通過復(fù)復(fù)雜的信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)途徑作作用于一一系列底底物蛋白白，并產(chǎn)產(chǎn)生多種種生物學(xué)學(xué)效應(yīng)，，調(diào)節(jié)細(xì)細(xì)胞的生生長(zhǎng)、分分化、黏黏附、運(yùn)運(yùn)動(dòng)和死死亡，與與包括腫腫瘤在內(nèi)內(nèi)的許多多人類疾疾病相關(guān)關(guān)。人類基因因組中，，PTK家族含含90種種不同的的TK分分屬30個(gè)亞家家族，其其中20個(gè)亞家家族共58種為為受體型型，10個(gè)亞家家族共32種為為非受體體型。表皮生長(zhǎng)長(zhǎng)因子受受體（EGFR）簡(jiǎn)介介EGFR-TK是RTK家族族的成員員，其介介導(dǎo)的細(xì)細(xì)胞信號(hào)號(hào)通路在在腫瘤的的形成和和發(fā)展過過程中起起重要作作用。EGFR-TK在許多多不同的的實(shí)體瘤瘤患者中中過度表表達(dá)，使使細(xì)胞生生長(zhǎng)失控控，常與與預(yù)后不不良、放放化療抗抗性、腫腫瘤血管管形成和和腫瘤轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移有關(guān)關(guān)，已成成為腫瘤瘤治療的的理想靶靶點(diǎn)。2002至2009年年美國和和歐洲共共批準(zhǔn)上上市了10個(gè)抗抗腫瘤激激酶抑制制劑，占占同時(shí)批批準(zhǔn)30個(gè)抗腫腫瘤新藥藥的三分分之一。。抑制劑的的化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)不同同，抑制制細(xì)胞內(nèi)內(nèi)信號(hào)通通路靶激激酶也不不相同。。第一代酪酪氨酸激激酶抑制制劑，如如厄洛替替尼，其其抗表皮皮生長(zhǎng)因因子酪氨氨酸激酶酶抑制作作用已獲獲得臨床床研究支支持。但但臨床應(yīng)應(yīng)用中發(fā)發(fā)現(xiàn)，此此類藥物物有效率率僅為9％-18％，，而且且會(huì)引起起腫瘤細(xì)細(xì)胞的耐耐藥。因此，單單一靶點(diǎn)點(diǎn)的抑制制往往達(dá)達(dá)不到理理想的治治療效果果細(xì)胞中信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)是一個(gè)個(gè)復(fù)雜的的、多因因素交叉叉的蛋白白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)絡(luò)系統(tǒng)，，上游的的信號(hào)因因子與下下游的生生物效應(yīng)應(yīng)之間的的聯(lián)系存存在多種種途徑。?；谶@這一原因因，目前前研發(fā)熱熱點(diǎn)主要要集中在在多靶點(diǎn)點(diǎn)酪氨酸酸激酶抑抑制劑。。多靶點(diǎn)藥藥物可以以抑制多多個(gè)信號(hào)號(hào)通路或或一條通通路中的的多個(gè)分分子，大大量臨床床研究證證實(shí)，該該類藥物物對(duì)單靶靶點(diǎn)抑制制劑耐藥藥的腫瘤瘤有效。。近年來，，美國FDA先先后批準(zhǔn)準(zhǔn)了伊馬馬替尼(imatinib)、索拉拉非尼(sorafenib)、蘇蘇尼替尼尼(SUnitinib)、、拉帕替替尼(1apatinib)和達(dá)沙沙替尼(dasatinib)5個(gè)個(gè)低分子子多靶點(diǎn)點(diǎn)酪氨酸酸激酶抑抑制劑上上市。目前已上上市的PTKIs及其其結(jié)構(gòu)DNAEGFR抑制劑作作用機(jī)制制MembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKI??SignallingProliferationCellsurvival(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasis?R,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibody代表藥物物臨床應(yīng)應(yīng)用2001年5月月10日日，美國國FDA批準(zhǔn)伊伊馬替尼尼治療Bcr-Abl基因因錯(cuò)位位的慢性性粒細(xì)胞胞白血病?。–ML）。。2002年2月，美美國FDA批準(zhǔn)準(zhǔn)伊馬替替尼治療療胃腸道道間質(zhì)瘤瘤（GIST））。該藥藥是靶向向治療最最成功的的范例。。伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))伊馬替尼可能能作用機(jī)制細(xì)胞核信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應(yīng)用用前伊馬替尼阻斷ATP結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑抑制細(xì)胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分分臨床適應(yīng)癥1）用于不能能手術(shù)切除和和/或轉(zhuǎn)移的的惡性胃腸道道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性性粒細(xì)胞白血血病(CML)急變期,加加速期或α-干擾素治療療失敗后的慢慢性期患者。。用法用量開始劑量：：對(duì)慢性粒細(xì)細(xì)胞白血病急急變期和加速速期患者，甲甲磺酸伊馬替替尼的推薦劑劑量為600mg/日日；對(duì)干擾素治療療失敗的慢性性期患者，以以及不能手術(shù)術(shù)切除或發(fā)生生轉(zhuǎn)移的惡性性胃腸道間質(zhì)質(zhì)腫瘤（GIST）患者者，推薦劑量量為400mg/日，，均為每日1次口服。宜在進(jìn)餐時(shí)服服藥，只要有有效，就應(yīng)持持續(xù)服用。劑量調(diào)整如果血象許可可，沒有嚴(yán)重重藥物不良反反應(yīng)，在下列列情況下劑量量可考慮從400mg/日增加到到600mg/日，或或從600mg/日增增加到800mg/日日（400mg，分2次服用）：：疾病進(jìn)展、、治療至少3個(gè)月后未能能獲得滿意的的血液學(xué)反應(yīng)應(yīng)，已取得的的血液學(xué)反應(yīng)應(yīng)重新消。下列情況中必必須調(diào)整劑量量：如治療療過程中出現(xiàn)現(xiàn)嚴(yán)重非血液液學(xué)不良反應(yīng)應(yīng)（如嚴(yán)重水水潴留），宜宜停藥，直到到不良反應(yīng)消消失，隨后再再根據(jù)該不良良反應(yīng)的嚴(yán)重重程度調(diào)整劑劑量。嚴(yán)重肝臟毒副副作用時(shí)劑量量的調(diào)整：：如膽紅素升升高超過正常常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶酶升高超過正正常范圍上限限5倍，宜停停藥，直到上上述指標(biāo)分別別降到正常范范圍上限的1.5或2.5倍以下。。中性粒細(xì)胞或或血小板減少少時(shí)劑量調(diào)整整1）加速期或急變變期：如果果出現(xiàn)嚴(yán)重中中性粒細(xì)胞和和血小板減少少，建議劑量量減少到400mg/日。如果血血細(xì)胞持續(xù)減減少2周，則則進(jìn)一步減少少劑量到300mg/日，如血細(xì)細(xì)胞持續(xù)減少少4周，宜停停藥，直到中中性粒細(xì)胞≥≥1.0××109/L和血小板≥≥20×109/L。。再用時(shí)劑量量為300mg/日。。2）α-干擾擾素治療失敗敗后慢性期患患者：當(dāng)中中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和和/或血小板板<50×109/L時(shí)時(shí)宜停藥，僅僅在中性粒細(xì)細(xì)胞≥1.5×109/L和血小小板≥75×109/L時(shí)再恢復(fù)復(fù)用藥，劑量量為400mg/日，，如中性粒細(xì)細(xì)胞或血小板板重新減少到到上述數(shù)值時(shí)時(shí)，再恢復(fù)用用藥時(shí)劑量減減至300mg/日。。用藥注意事項(xiàng)項(xiàng)大約有1-2%服用伊馬馬替尼的患者者發(fā)生嚴(yán)重水水潴留，因此此建議定期監(jiān)監(jiān)測(cè)體重。水潴留可以加加重或?qū)е滦男乃?，?duì)這些些患者用本藥藥要謹(jǐn)慎。肝功能衰竭患患者伊馬替尼尼的量可能會(huì)會(huì)增加，有肝肝功損害者慎慎用本藥。伊馬替尼治療療第1個(gè)月宜宜每周查1次次全血象，第第2個(gè)月每2周查1次，，以后每2－－3個(gè)月查1次。開始治療前應(yīng)應(yīng)檢查肝功能能，隨后每月月查1次。2002年7月，美國FDA批準(zhǔn)吉吉非替尼單藥藥治療鉑類和和多西紫杉醇醇治療失敗的的局部晚期或或轉(zhuǎn)移性非小小細(xì)胞肺癌（（NSCLC）作用機(jī)制：苯苯胺喹唑啉化化合物，是一一種表皮生長(zhǎng)長(zhǎng)因子受體（（EGFR））小分子酪氨氨酸激酶抑制制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與與EGFR的的ATP激酶酶結(jié)合位點(diǎn)上上的三磷酸腺腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻阻斷其酪氨酸酸激酶活性，，進(jìn)而阻斷EGFR的信信號(hào)傳導(dǎo)通路路。吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）臨床適應(yīng)癥1）既往接受過化化學(xué)治療的局局部晚期或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)細(xì)胞肺癌（NSCLC））。既往化學(xué)學(xué)治療主要是是指鉑劑和多多西紫杉醇治治療。2）本品用于于非小細(xì)胞肺肺癌二線治療療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)據(jù)僅基于非對(duì)對(duì)照的臨床研研究，尚待設(shè)設(shè)計(jì)良好的對(duì)對(duì)照的臨床試試驗(yàn)進(jìn)一步證證實(shí)。3）吉非替尼尼不適用于非非小細(xì)胞肺癌癌的一線治療療?；阢K劑劑的二聯(lián)化療療方案合用本本品的兩個(gè)大大型的隨機(jī)對(duì)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)表明，治療療后未顯示任任何受益。對(duì)東方人、女女性、腺癌（（尤其是細(xì)支支氣管-肺泡泡癌）、不吸吸煙者療效較較好用法用量本品的推薦劑劑量為250mg（1片片），一日1次，口服，，空腹或與食食物同服。無需因下述情情況不同調(diào)整整給藥劑量：：年齡，體重重，性別，種種族，腎功能能，因肝轉(zhuǎn)移移而引起的中中至重度肝功功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)當(dāng)患者出現(xiàn)不不能耐受的腹腹瀉或皮膚不不良反應(yīng)時(shí)，，可通過短期期暫停治療（（最多14天天）解決，隨隨后恢復(fù)每天天250mg的劑量。注意事項(xiàng)升高胃pH值值的藥物：在在健康志愿者者中進(jìn)行臨床床研究，表明明與能明顯持持續(xù)升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的藥物合合用，可使吉吉非替尼的平平均AUC降降低47％，，這可能降低低吉非替尼療療效。吉非替尼主要要通過肝細(xì)胞胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以以吉非替尼可可能會(huì)與誘導(dǎo)導(dǎo)、抑制或?yàn)闉橥桓蚊复x的藥物發(fā)發(fā)生相互作用用。最常見（發(fā)生生率20%以以上）的藥物物不良反應(yīng)為為腹瀉、皮疹疹、瘙癢、皮皮膚干燥和痤痤瘡，一般見見于服藥后的的第1個(gè)月內(nèi)內(nèi)，通常是可可逆性的。索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日日，美國FDA快速批準(zhǔn)準(zhǔn)索拉非尼作作為晚期腎癌癌的治療藥物物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的的第一個(gè)治療療腎癌的藥物物。是目前世世界上第一個(gè)個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用用于臨床的一一個(gè)多靶點(diǎn)的的靶向治療藥藥物作用機(jī)制：是是一種多重激激酶抑制劑，，能抑制絲氨氨酸/蘇氨酸酸激酶Raf-1及VEGFR、、PDGFR、Kit、、Flt-3等多種受體體的酪氨酸激激酶，（1））抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)號(hào)傳導(dǎo)通路直直接抑制腫瘤瘤生長(zhǎng)；（2）通過抑制制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤瘤新生血管的的形成，間接接地抑制腫瘤瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)長(zhǎng)。治療不能手術(shù)術(shù)的晚期腎細(xì)細(xì)胞癌。治療無法手術(shù)術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移移的原發(fā)肝細(xì)細(xì)胞癌。臨床適應(yīng)癥用法用量推薦劑量：推推薦服用索拉拉非尼為每次次0.4g，每日兩次次，空腹或伴伴低脂、中脂脂飲食服用。。治療時(shí)間：應(yīng)應(yīng)持續(xù)治療直直至患者不能能臨床受益或或不能耐受的的毒性反應(yīng)索拉非尼的最最高劑量為0.8g每每日兩次，在在此劑量下所所觀察導(dǎo)的主主要不良反應(yīng)應(yīng)為腹瀉和皮皮膚毒副反應(yīng)應(yīng)。用藥注意事項(xiàng)項(xiàng)高脂飲食可使使索拉非尼生生物利用度降降低29%。。告知患者最好好空腹服藥。。若患者忘記記服藥，下一一次服藥時(shí)也也無需加大劑劑量。手足綜合征和和皮疹是服用用索拉非尼最最常見的不良良反應(yīng)，多多為1到2級(jí)級(jí)，且多于服服藥6周內(nèi)出出現(xiàn)。索拉非尼主要要是經(jīng)肝臟消消除，其在肝肝功能嚴(yán)重受受損的患者中中的暴露量會(huì)會(huì)升高。（二）各類概述述及代表藥物物簡(jiǎn)介3、抗腫瘤血血管生成藥上世紀(jì)70年年代初，F(xiàn)olkman首先提出““腫瘤生長(zhǎng)和和轉(zhuǎn)移都依賴賴于新生血管管形成”的概概念。從此靶向血管管生成的制劑劑在很多疾病病，尤其是腫腫瘤中受到廣廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形形成為靶點(diǎn)的的抗腫瘤治療療已成為近年年來研究的熱熱點(diǎn)。目前已已有超過30種抗腫瘤血血管生成藥物物正在進(jìn)行臨臨床研究。經(jīng)過幾十年的的發(fā)展，2004年2月月，美國食品品藥品管理局局(FDA)批準(zhǔn)了第一一個(gè)抗血管生生長(zhǎng)藥物阿瓦瓦斯丁(avastin))用于結(jié)結(jié)直腸癌的一一線治療。該該藥通過靶向向作用于血管管生長(zhǎng)的關(guān)鍵鍵介質(zhì)——血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)長(zhǎng)因子（VEGF），治治療轉(zhuǎn)移性結(jié)結(jié)直腸癌。2005年恩恩度獲中國新新藥證書，是是我國自主研研發(fā)的全球唯唯一的重組人人血管內(nèi)皮抑抑制素。血管發(fā)生中內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞的激激活、分裂及及遷移內(nèi)皮細(xì)胞血管腔外膜細(xì)胞基底膜遷移中的內(nèi)皮細(xì)分裂中的內(nèi)皮細(xì)胞目前認(rèn)為，血血管生成是腫腫瘤生長(zhǎng)的前前提，許多腫腫瘤的微血管管密度(MVD)變化是是一項(xiàng)獨(dú)立的的預(yù)后因素，，而在成人，，血管內(nèi)皮生生長(zhǎng)因子(VEGF)是是血管通透性性和內(nèi)皮細(xì)胞胞存活與分裂裂的潛在誘導(dǎo)導(dǎo)者，被認(rèn)為為是目前作用用最強(qiáng)的促血血管內(nèi)皮細(xì)胞胞分裂原形成成因子，其表表達(dá)水平增加加提示患者預(yù)預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血血管形成這一一腫瘤發(fā)展和和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵鍵過程而限制制腫瘤生長(zhǎng)。。如果沒有新新血管形成，，腫瘤就不能能生長(zhǎng)至超出出其已存在的的脈管系統(tǒng)2～3mm外大小。血管生成的““開關(guān)”抗血管生成治治療的理論基基礎(chǔ)作用機(jī)制抗血管生成機(jī)機(jī)制有待于進(jìn)進(jìn)一步澄清，，目前研究認(rèn)認(rèn)為：1）其消除促促血管形成因因子作用；2）抑制內(nèi)皮皮細(xì)胞的生成成、遷移；3）抑制基底底膜降解。4）另外，抗抗VEGF治治療可能改變變腫瘤血管網(wǎng)網(wǎng)，使腫瘤血血管趨于正常?；Ｒ豁?xiàng)關(guān)于晚期期直腸癌的研研究表明貝伐伐單抗能降低低50％左右右的腫瘤血管管密度，導(dǎo)致致了腫瘤細(xì)胞胞凋亡增加。。據(jù)報(bào)告，在貝貝伐單抗治療療后，腫瘤間間質(zhì)壓持續(xù)降降低，使瘤細(xì)細(xì)胞對(duì)后續(xù)的的細(xì)胞毒治療療變得更敏感感?？寡苌伤幩幏诸?)抗血管內(nèi)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子子，如與內(nèi)源源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGF受體體細(xì)胞外區(qū)的的單抗；對(duì)抗抗細(xì)胞外VEGFR的抗抗體IMC——ICII和和針對(duì)VEGFR細(xì)胞內(nèi)內(nèi)的酪氨酸激激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。。2)抑制內(nèi)皮皮細(xì)胞增殖和和遷移，如TNP470和國產(chǎn)重組組人內(nèi)皮抑素素，商品名恩恩度。3)針對(duì)血管管基底膜和細(xì)細(xì)胞外基質(zhì)，，主要是基質(zhì)質(zhì)金屬蛋白酶酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。。此外，還有通通過其它機(jī)制制抗血管生成成的藥物．如如沙利度胺。。骨髓毒副作用用輕抗血管生成藥藥臨床優(yōu)勢(shì)針對(duì)性強(qiáng)不易產(chǎn)生耐藥藥抗瘤譜較廣抗血管生成藥藥的缺點(diǎn)難以達(dá)到徹底底消滅或根除除腫瘤的效果果；易出現(xiàn)血栓形形成、出血、、生殖功能障障礙、傷口愈愈合延遲等不不良反應(yīng)；最佳用藥時(shí)間間和劑量尚未未確定；治療獲益時(shí)間間短暫；有時(shí)臨床前動(dòng)動(dòng)物研究療效效顯著但臨床床試驗(yàn)效果不不佳。代表藥物臨床床應(yīng)用貝伐單抗是第第一個(gè)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨臨床的抗血管管生成靶向制制劑。與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)聯(lián)用作為結(jié)腸腸直腸癌的一一線和二線用用藥以及肺癌癌聯(lián)合治療的的一線用藥。。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸腸直腸癌、肺肺癌等治療時(shí)時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)化療療聯(lián)用已顯示示可改善患者者生存率日。。貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。┛膳cVEGF特異結(jié)合的鼠源可變變區(qū)人源IgG1的Fc片斷斷貝伐單抗作用用機(jī)制1）2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝貝伐單抗聯(lián)合合以5-FU為基礎(chǔ)的化化療方案一線線治療晚期結(jié)結(jié)直腸癌,使使其成為世界界上第1個(gè)批批準(zhǔn)上市的VEGFR抑抑制劑。2）2005年，美國NCCN治療療指南將貝伐伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為為晚期NSCLC的一線線治療方案。。3）2006年10月11日，美國國FDA批準(zhǔn)準(zhǔn)將貝伐單抗抗聯(lián)合紫杉醇醇+卡鉑方案案作為局部進(jìn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)或或轉(zhuǎn)移的非鱗鱗型的NSCLC的一線線治療方案。。臨床適應(yīng)癥有人在探索貝貝伐單抗應(yīng)用用的新適應(yīng)證證。新近完成成的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果表明，，貝伐單抗聯(lián)聯(lián)合卡鉑、紫紫杉醉治療晚晚期卵巢癌安安全、可耐受受，有良好的的應(yīng)勝前景，，值得進(jìn)一步步研究。另有報(bào)道表明明，貝伐單抗抗有可能為治治療腦部腫瘤瘤的有效藥物物。針對(duì)星狀狀細(xì)胞癌的藥藥物臨床試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果也提示示，常規(guī)化療療藥物聯(lián)用貝貝伐單抗可獲獲得較好的療療效，但建義義需進(jìn)行一步步試驗(yàn)，以確確定最終的療療效。用法用量?jī)H供靜脈內(nèi)使使用.推薦劑劑量為5mg/kg，，每2周靜脈脈注射1次直直至疾病進(jìn)展展。貝伐單抗不能能靜脈推注，，第一次靜脈脈滴注應(yīng)在化化療后，滴注注時(shí)間應(yīng)超過過90分鐘。。第一次滴注注耐受性好，，第二次靜脈脈滴注時(shí)間應(yīng)應(yīng)超過60分分鐘，仍然耐耐受好，以后后滴注時(shí)間超超過30分鐘鐘即可。無需因因?yàn)榛蓟颊叩牡哪挲g齡或性性別做做劑量量調(diào)整整。用藥注注意事事項(xiàng)最嚴(yán)重重的不不良反反應(yīng)為為胃腸腸穿孔孔/傷傷口并并發(fā)癥癥、出出血、、高血血壓危危象、、腎病病綜合合癥、、充血血性心心力衰衰竭。。最常見見的嚴(yán)嚴(yán)重不不良反反應(yīng)(NCI-CTC3-4級(jí)級(jí))為：：無力力、疼疼痛、、高血血壓、、腹瀉瀉、白白細(xì)胞胞減少少。貝伐單單抗應(yīng)應(yīng)在術(shù)術(shù)后28天天以后后使用用，且且傷口口完全全愈合合。貝伐單單抗需需用100ml0.9%的的生理理鹽水水稀釋釋，不不能用用葡萄萄糖溶溶解。。恩度是是我國國新近近自行行研發(fā)發(fā)的全全球唯唯一的的重組組人血血管內(nèi)內(nèi)皮抑抑制素素，2005年年獲中中國新新藥證證書。。作用機(jī)機(jī)制：：重組組人血血管內(nèi)內(nèi)皮抑抑制素素為血血管生生成抑抑制類類新生生物制制品，，其作作用機(jī)機(jī)理是是通過過抑制制形成成血管管的內(nèi)內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞遷遷移來來達(dá)到到抑制制腫瘤瘤新生生血管管的生生成，，阻斷斷了腫腫瘤細(xì)細(xì)胞的的營養(yǎng)養(yǎng)供給給，從從而達(dá)達(dá)到抑抑制腫腫瘤增增殖或或轉(zhuǎn)移移目的的。與化療療藥物物聯(lián)用用還可可能通通過影影響VEGF介介導(dǎo)的的MDR，，提高高腫瘤瘤細(xì)胞胞對(duì)化化療藥藥物的的敏感感性。。重組人人血管管內(nèi)皮皮抑素素（rh-endostatin，，恩度）臨床適適應(yīng)癥癥聯(lián)合NP化化療方方案用用于治治療初初治或或復(fù)治治的ⅢⅢ／ⅣⅣ期非非小細(xì)細(xì)胞肺肺癌患患者。。臨床實(shí)實(shí)踐中中，還還應(yīng)用用于轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性性結(jié)直直腸癌癌、惡惡性膠膠質(zhì)瘤瘤、軟軟組織織肉瘤瘤等。。用法用用量重組人人內(nèi)皮皮抑素素的給給藥方方式為為靜脈脈給藥藥，使使用前前將恩恩度加加入250～500ml生理理鹽水水中，，勻速速靜脈脈滴注注3～～4小小時(shí)。。與NP化療療方案案聯(lián)合合給藥藥時(shí)，，通常常在治治療周周期的的第1～14日日，連連續(xù)給給藥14天天，每每天給給藥一一次，，每次次7.5mg/m2。停藥藥一周周后再再繼續(xù)續(xù)下一一周期期治療療。一一般治治療期期可進(jìn)進(jìn)行2～4個(gè)周周期。。如若患患者能能夠耐耐受的的情況況下，，臨床床推薦薦醫(yī)師師可考考慮適適當(dāng)延延長(zhǎng)使使用恩恩度的的用藥藥時(shí)間間。注意事事項(xiàng)在臨床床使用用時(shí)，，應(yīng)注注意勿勿與可可能影影響本本品酸酸堿度度的其其它藥藥物或或溶液液混合合使用用。過敏體體質(zhì)或或?qū)Φ暗鞍最愵惿镂镏破菲酚羞^過敏史史者慎慎用。。有嚴(yán)重重心臟臟病或或病史史者應(yīng)應(yīng)慎用用，使使用過過程中中應(yīng)定定期進(jìn)進(jìn)行心心電檢檢測(cè)。。常見的的藥物物不良良反應(yīng)應(yīng)主要要有心心臟不不良反反應(yīng)，，表現(xiàn)現(xiàn)為用用藥初初期少少數(shù)患患者可可出現(xiàn)現(xiàn)輕度度疲乏乏、胸胸悶、、心慌慌，絕絕大多多數(shù)不不良反反應(yīng)經(jīng)經(jīng)對(duì)癥癥處理理后可可以好好轉(zhuǎn)，，不影影響繼繼續(xù)用用藥。。過敏反反應(yīng)表表現(xiàn)為為全身身斑丘