微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件

第七章微生物藥物制劑研究進(jìn)展微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件1

一、生物藥劑學(xué)的發(fā)展闡明藥物劑型，生物因素與藥效間的關(guān)系

近幾十年來(lái)，生物藥劑學(xué)的發(fā)展，闡明了藥物劑型，生物因素與藥效(包括療效、副作用)之間的關(guān)系。例如發(fā)揮全身作用的抗生素，藥理作用雖強(qiáng)，所提供的制劑應(yīng)用到機(jī)體后不吸收，則藥效等于零；但改變制劑劑型后，就有可能發(fā)揮其療效。

一、生物藥劑學(xué)的發(fā)展闡明藥物劑型，生物因素與藥效間的關(guān)系2影響抗生素療效的另一個(gè)重要因素是給藥劑型。所謂劑型就是指抗生素原料經(jīng)過(guò)組方加工以后，制成不同形狀的各種制劑。常規(guī)的劑型表7-1所示。有注射劑或注射用無(wú)菌粉針劑、混懸液(供靜脈、肌肉注射用)，片劑、膠囊(供口服用)，軟膏、藥水(供眼部用)，氣霧劑、吸入劑(供吸入肺部用)，軟膏、霜?jiǎng)⑾匆?、擦?供皮膚表面用)，霜?jiǎng)⑵瑒?、栓?供肛門、陰道用)等等。影響抗生素療效的另一個(gè)重要因素是給藥劑型。所謂劑型就是指抗生3各種劑型吸收過(guò)程示意圖各種劑型吸收過(guò)程示意圖4各種劑型給藥后兔的平均血藥濃度各種劑型給藥后兔的平均血藥濃度5例如，兩性霉素B(AmB)是抗深部真菌感染最有效的藥物，其靶分子是真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇，AmB與膽固醇結(jié)合力同樣較強(qiáng)，致使正常細(xì)胞也受到攻擊，毒性較大。人們從毒性產(chǎn)生的機(jī)理入手，將AmB制成脂質(zhì)體等靶向釋藥新制劑，改變了藥物在體內(nèi)組織分布和代謝，達(dá)到了較高的血濃，和生物利用度，顯著降低了毒性。目前國(guó)外已經(jīng)上市或正在開發(fā)的脂質(zhì)體藥物有：兩性霉素Ｂ、制霉菌素、阿米卡星、慶大霉素、阿霉素、柔紅霉素、環(huán)孢菌素A和長(zhǎng)春新堿等。例如，兩性霉素B(AmB)是抗深部真菌感染最有效的藥物，其靶6

報(bào)道的抗生素緩釋制劑有：慶大霉素胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片；克拉霉素緩釋片；羅紅霉素分散片；米諾環(huán)素緩釋藥條?？蒯屩苿┯校盒杭t霉素顆粒劑——微膠囊微粒薄膜衣控釋劑；兩性霉素Ｂ微?；鞈乙褐苿粌尚悦顾兀履z體懸液等。

報(bào)道的抗生素緩釋制劑有：慶大霉素胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片；克拉7微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件8微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件9微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件10微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件11微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件12抗生素的靶向給藥系統(tǒng)為了盡可能以最有效的方式達(dá)到靶向部位，這一目標(biāo)可以通過(guò)靶向給藥系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。靶向給藥系統(tǒng)可以將藥物選擇性地輸送到特定的病灶組織或器官，或難以進(jìn)入的靶目標(biāo)。這一載藥系統(tǒng)包括微乳、脂質(zhì)體、毫微粒、微球等。載藥粒子能夠顯著改變藥物的體內(nèi)組織分布，避免了普通制劑給藥后全身分布，療效降低而毒性增加，還可控制給速度和方式，減少用藥量，因而在國(guó)內(nèi)外受到廣泛關(guān)注?？股氐陌邢蚪o藥系統(tǒng)13報(bào)道的抗生素靶向釋藥新制劑有：靶向釋藥新制劑——肺靶向鏈霉素-明膠微球；

鏈霉素脂質(zhì)體；靶向釋藥新制劑——阿米卡星脂質(zhì)體；脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ；兩性霉素Ｂ脂質(zhì)復(fù)合體；制霉菌素脂質(zhì)體；

阿霉素靶向脂質(zhì)體釋藥系統(tǒng)；阿霉素毫微粒制劑(ADM-NP)；阿霉素磁性毫微球等。此外，還有化學(xué)免疫脂質(zhì)體、溫敏性脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體以及長(zhǎng)效脂質(zhì)體等。報(bào)道的抗生素靶向釋藥新制劑有：靶向釋藥新制劑——肺靶向鏈霉14脂質(zhì)體(liposome)——靶向給藥新劑型脂質(zhì)體是由具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子層構(gòu)成的小囊泡，它可將包封在其中的藥物遞送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)比較豐富的肝臟、脾臟、腎臟與肺等組織器官，同時(shí)被脂質(zhì)體所包藥物的半衰期較游離藥物有一定的延長(zhǎng)。由于脂質(zhì)體將脂溶性藥物包封在雙分子層的脂層中，增加了藥物的水溶性，水溶性藥物可分散在其中的水相中，通過(guò)脂質(zhì)體的攜帶，修飾脂質(zhì)體表面性質(zhì)來(lái)改變被包藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，具有提高靶向性的特點(diǎn)。目前脂質(zhì)體在遞藥系統(tǒng)(DrugDeliverySystem，DDS)中已被公認(rèn)為具有一定靶向的新劑型。脂質(zhì)體(liposome)——靶向給藥新劑型15脂質(zhì)體由磷脂分散在水中形成封閉的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層雙分子層小囊泡示意圖脂質(zhì)體由磷脂分散在水中形成封閉的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層雙分子層16脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似生物膜，在脂質(zhì)體的水相和脂質(zhì)雙分子層組成的膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì)。

脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)17脂質(zhì)體作為靶向藥物載體的特點(diǎn)1．

脂質(zhì)體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的天然成分，因此毒性很低，無(wú)免疫原性，能正常代謝和消除；2．

脂質(zhì)體的大小、成分、表面電荷有很大的選擇空間；3．

脂質(zhì)體能包裹親水性和親脂性的很多藥物，包括抗生素、維生素、酶、激素等；4．

脂質(zhì)體雙層脂膜是動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，允許表面結(jié)合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最優(yōu)構(gòu)型與靶部位受體結(jié)合；5．

制備簡(jiǎn)單；6．

在載藥脂質(zhì)體表面結(jié)合不同的配基如抗體、糖脂等可將藥物遞送到特定靶組織和靶細(xì)胞。脂質(zhì)體作為靶向藥物載體的特點(diǎn)18微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件19微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件20微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件21五、抗生素的微球給藥系統(tǒng)

微球制劑是近30年來(lái)發(fā)展的新型給藥體系，它既能保護(hù)藥物免遭破壞，又與某些細(xì)胞組織有特殊親和性，能被器官組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所內(nèi)吞（吞噬、胞飲）或被細(xì)胞融合，集中于靶區(qū)逐步擴(kuò)散釋出藥物或被溶酶體中的酶降解而釋出藥物，早期的微球制劑屬于被動(dòng)靶向制劑，為使微球給藥體系達(dá)到主動(dòng)靶向成為可能，將微球接上單克隆抗體，使與靶細(xì)胞的結(jié)合具有特異性而賦予主動(dòng)靶向能力。

五、抗生素的微球給藥系統(tǒng)22【例7-1】肺靶向鏈霉素-白蛋白微球?qū)㈡溍顾刂瞥砂椎鞍孜⑶蜢o脈注射后，絕大部分蓄積于肺，并按Higuchi方程緩慢釋放藥物，有效地殺傷結(jié)核菌，大大提高鏈霉素靶區(qū)療效，降低不良反應(yīng)?！纠?-2】靶向釋藥新制劑——肺靶向鏈霉素-明膠微球【例7-3】葡萄糖微球的制作簡(jiǎn)單，國(guó)內(nèi)已制成絲裂霉素、順鉑葡萄糖微球，用于肝癌的末梢動(dòng)脈栓塞效果較好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

【例7-1】肺靶向鏈霉素-白蛋白微球23

六、

抗生素的磁性微球制劑抗腫瘤藥物通常在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，或多或少地?fù)p害正常細(xì)胞，前述靶向劑型如脂質(zhì)體、微球等雖然對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向性，但注射給藥后，常常富集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，不可避免地被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所清除；而磁性藥物制劑則可因響應(yīng)外磁場(chǎng)作用而定位于預(yù)期的位置，猶如磁性導(dǎo)彈，濃集于靶（磁控）區(qū)域的組織表面，可把網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的干擾降到最低程度。

六、抗生素的磁性微球制劑24已報(bào)道的抗生素磁性微球制劑有：1．阿霉素磁性微球2．絲裂霉素C磁性微囊3．阿霉素磁性毫微球(ADM-magneticmicrospheres)已報(bào)道的抗生素磁性微球制劑有：25【例7-4】人血清白蛋白，125I標(biāo)記牛血清白蛋白,鹽酸多柔比星及極細(xì)的鐵粒子,制成磁性微球。多柔比星對(duì)惡性淋巴瘤、乳腺瘤等腫瘤為有療效的首選抗生素，但本品有較強(qiáng)的心臟毒性的抑制骨髓等毒副作用。以磁性微球給藥不僅能顯著增加多柔比星的化療指數(shù)，且能減少或消除不良反應(yīng)?！纠?-4】人血清白蛋白，125I標(biāo)記牛血清白蛋白,鹽酸多26【例7-5】乙基纖維素和聚乙烯用環(huán)己烷加熱溶解,隨后將絲裂霉素C粉末被乙基纖維素包封。將磁粉與正己烷混合,加到微囊混懸液中,制得磁性絲裂霉素C微囊。本品可用于血管系統(tǒng)、膀胱和胃腸道腫瘤化療。如將制劑直接灌注膀胱，在外磁場(chǎng)的引導(dǎo)下，微囊濃集于腫瘤的表面，而對(duì)正常膀胱黏膜的毒性很小?！纠?-5】乙基纖維素和聚乙烯用環(huán)己烷加熱溶解,隨后將絲27【例7-6】Widder等用磁性ADM微球?qū)蒠oshida肉瘤大鼠進(jìn)行了磁場(chǎng)導(dǎo)向治療，對(duì)照組為ADM溶液及生理鹽水組，結(jié)果表明，微球組抑瘤率100%，動(dòng)物體重增加，無(wú)1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ADM溶液組雖然腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，但動(dòng)物體重明顯下降，且100%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。磁性ADM微球比ADM溶液組在抑瘤方面大大增強(qiáng)?！纠?-6】Widder等用磁性ADM微球?qū)蒠oshida28新制劑、新劑型的市場(chǎng)分析及價(jià)值在科學(xué)發(fā)達(dá)的美、英和日，科研人員從5000～10000個(gè)新化合物中經(jīng)藥理篩選和初步毒性試驗(yàn)，可能有10個(gè)達(dá)到候選試用，進(jìn)入臨床前研究，經(jīng)多次篩選最后只有1個(gè)新藥可上市。世界每年首次上市的新藥不超過(guò)50個(gè)，98年上市新藥僅38個(gè)，而中國(guó)90年代上市新藥僅2個(gè)。從選題到研究出有利用價(jià)值的新藥，平均每個(gè)需長(zhǎng)達(dá)10年，耗資由80年代7000萬(wàn)美元增長(zhǎng)到90年代末2.5億美元以上。新制劑、新劑型的市場(chǎng)分析及價(jià)值29“九五”、“十五”期間，我國(guó)雖然已按國(guó)際GLP、GCP等規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)規(guī)劃建設(shè)研究中心（重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室），但尚處于起始階段，與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)還有較大差距。因此，即使創(chuàng)新出新藥也難得到國(guó)際認(rèn)可，這就促使藥物的研究重點(diǎn)從原料藥轉(zhuǎn)向藥物劑型系列化創(chuàng)新上來(lái)。“九五”、“十五”期間，我國(guó)雖然已按國(guó)際GLP、GCP等規(guī)范30一、未來(lái)新藥研究的重點(diǎn)發(fā)展方向——新制劑、新劑型的開發(fā)利用劑型的開發(fā)和利用在醫(yī)藥工業(yè)和衛(wèi)生實(shí)踐中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，尤其是近30年來(lái)開發(fā)的新劑型的新藥，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)理論和新材料、新技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)設(shè)計(jì)、科學(xué)研制、規(guī)范審批，為高效、安全、合理用藥提供了可靠的依據(jù)，受到社會(huì)的重視。未來(lái)新藥研究將向6大模式方向轉(zhuǎn)變（見第二章），其中現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)——發(fā)展制劑新產(chǎn)品已經(jīng)成為未來(lái)新藥研究的重點(diǎn)發(fā)展模式方向。一、未來(lái)新藥研究的重點(diǎn)發(fā)展方向——新制劑、新劑型的開發(fā)利用31國(guó)家自然科學(xué)基金委將劑型研究置于藥學(xué)科學(xué)發(fā)展的優(yōu)先資助領(lǐng)域，國(guó)家科技部、國(guó)家新藥基金委已把發(fā)展藥物制劑研究作為新藥開發(fā)和重點(diǎn)攻關(guān)的重要組成部分。新劑型研究已成為高科技多學(xué)科密集的系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科相互滲透，不僅是藥劑學(xué)界的事業(yè)，而是面向生物材料、電子和計(jì)算機(jī)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的大舞臺(tái)。新制劑、新劑型開發(fā)利用的動(dòng)力不僅來(lái)源于臨床用藥的需要，而且是科學(xué)技術(shù)發(fā)展的必然。國(guó)家自然科學(xué)基金委將劑型研究置于藥學(xué)科學(xué)發(fā)展的優(yōu)先資助領(lǐng)域，32（一）臨床用藥的需要1.療效低有些藥物因難溶解而必須大劑量給藥，方能達(dá)到有效血藥濃度，應(yīng)用固體分散劑可使藥物溶解速度提高幾倍至百倍。如羅紅霉素分散片與普通片劑相比，具有分散狀態(tài)佳，崩解時(shí)間短，藥物溶出迅速，吸收快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)；又如脂質(zhì)體兩性霉素B等靶向釋藥新制劑，改變了藥物在體內(nèi)的組織分布和代謝，達(dá)到了較高的血藥濃度，較大的生物利用度，并顯著降低了毒性。（一）臨床用藥的需要332.不良反應(yīng)大一些藥品在臨床上療效相當(dāng)好，但也充分暴露出致命的不良反應(yīng)，限制了應(yīng)用。如鏈霉素是治療結(jié)核病和肺炎的有效藥物，但對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的毒性，會(huì)引起聽神經(jīng)的損害。應(yīng)用靶向給藥系統(tǒng)得到了完美解決，不僅降低毒副作用，而且可以提高療效。癌癥嚴(yán)重地威脅著人類的生命，已引起全社會(huì)的重視。大部分抗癌藥既殺傷癌細(xì)胞又毒害正常細(xì)胞。靶向給藥系統(tǒng)的問(wèn)世，使患者和醫(yī)生都感到莫大高興。如世界上第一個(gè)抗癌藥物——阿霉素脂質(zhì)體，應(yīng)用于由人體免疫缺陷病毒（HIV）引起難醫(yī)治的卡巴氏瘤，獲得良好的治療效果。2.不良反應(yīng)大一些藥品在臨床上療效相當(dāng)好，但也343.長(zhǎng)期頻繁用藥的煩惱乙肝、破傷風(fēng)、狂犬病等疫苗必須定期注射2～3次，給預(yù)防接種帶來(lái)極大的不便。采用不同配比的丙交酯/乙交酯共聚物制備定時(shí)脈沖微囊，只需注射1次就能起到預(yù)防作用。糖尿病往往依賴胰島素治療，采用頻繁注射給患者造成了精神上和肉體上傷痛，體內(nèi)葡萄糖自調(diào)式給藥系統(tǒng)、吸入給藥系統(tǒng)等新劑型開發(fā)成功，給糖尿病人帶來(lái)了福音。3.長(zhǎng)期頻繁用藥的煩惱乙肝、破傷風(fēng)、狂犬病等疫354.服用和貯運(yùn)不便

有些藥物太苦或有異臭等不適氣味，病人不樂意服用；有些藥物不穩(wěn)定、易揮發(fā)不便貯存，微囊化、固體分散技術(shù)可使其得到妥善解決。如分散片、泡騰片（顆粒）臨用時(shí)，以水稍稍浸泡迅速分散或溶解，方便口服，或在口腔含片刻（<3min）分散，既味道好，又可速效。4.服用和貯運(yùn)不便36（二）科學(xué)技術(shù)的發(fā)展隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和各發(fā)展中學(xué)科間相互滲透，促使藥物劑型不斷創(chuàng)新、發(fā)展和完善。生物藥劑學(xué)使劑型與生物效應(yīng)關(guān)系明確?，F(xiàn)代劑型的設(shè)計(jì)和研制必須考慮制劑在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)行為和制劑中藥物在釋放、吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程的量變和質(zhì)變；免疫學(xué)特別是單克隆抗體技術(shù)的應(yīng)用，使免疫靶向給藥成為現(xiàn)實(shí)；基因治療對(duì)基因異?；蛉毕菪约膊。ò┌Y、遺傳病、糖尿病等）有重大價(jià)值；電磁學(xué)中磁場(chǎng)響應(yīng)原理的應(yīng)用，創(chuàng)造出磁性藥物制劑。計(jì)算機(jī)技術(shù)、納米技術(shù)、生物技術(shù)、系統(tǒng)工程以及精密分析儀器和分析方法，使給藥系統(tǒng)輸藥精密化、系統(tǒng)化、理想化。（二）科學(xué)技術(shù)的發(fā)展37二、新制劑、新劑型的市場(chǎng)分析在療效肯定的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥劑學(xué)研究與開發(fā)，如應(yīng)用制劑新技術(shù)，研究開發(fā)旨在提高療效，特別是提高生物利用度的新制劑產(chǎn)品，或設(shè)計(jì)、開發(fā)新劑型及復(fù)方制劑等，相對(duì)較容易被批準(zhǔn)，有的還有利于延長(zhǎng)原有產(chǎn)品的專利保護(hù)期，是一種投資相對(duì)較小，風(fēng)險(xiǎn)小而經(jīng)濟(jì)效益可能極佳的新制劑、新劑型研發(fā)工作，一直為各制藥公司所重視。這不僅各個(gè)制藥公司會(huì)從中獲益，而且消費(fèi)者也會(huì)因此節(jié)省很多開支。二、新制劑、新劑型的市場(chǎng)分析38（一）新制劑、新劑型的國(guó)際市場(chǎng)口服緩釋及控釋制劑由于開發(fā)周期短、投入少、風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量高等，愈來(lái)愈被制藥工業(yè)所看重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)在1987年緩釋及控釋制劑銷售額為11.3億美元，89年為16億美元，92年達(dá)22億美元，94年為46.5億美元。國(guó)外上市該制劑品種已達(dá)200余種，500多個(gè)規(guī)格，銷售額約占全部制劑的10%～15%。國(guó)內(nèi)緩釋、控釋制劑品種也在不斷增加，2000年版《中國(guó)藥典》及已獲批準(zhǔn)的口服緩釋及控釋制劑已有30余種。由于制劑技術(shù)的進(jìn)步，許多限制已被打破。按傳統(tǒng)的觀點(diǎn)，認(rèn)為抗生素的緩釋容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性，不主張制備成緩釋制劑。但目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)了慶大霉素緩釋片用于治療幽門桿菌引起的胃炎，國(guó)內(nèi)外均有頭孢類緩釋制劑的專利，如頭孢氨芐緩釋膠囊已經(jīng)上市。（一）新制劑、新劑型的國(guó)際市場(chǎng)392002年，全球注射劑市場(chǎng)銷售額達(dá)830億美元，較上一年增長(zhǎng)16.3%。據(jù)預(yù)測(cè)，2003～08年增長(zhǎng)率為10%。注射劑新技術(shù)涉及采用生物降解聚合物為儲(chǔ)庫(kù)型（depot）凝膠基質(zhì)或以其為載體將藥物制成微球、微囊或脂質(zhì)體等，預(yù)填充型注射劑等。譬如，聚乙二醇化干擾素α-2b2003年銷售額達(dá)3.83億美元，據(jù)預(yù)測(cè)，乙型肝炎治療藥市場(chǎng)將從11億美元增至2012年的28億美元，其中聚乙二醇化干擾素注射劑所占市場(chǎng)份額自小于1%增至12%，而干擾素普通注射劑則從18%減到1%。這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)聚乙二醇的處理可增加藥物的穩(wěn)定性，減少藥物的不良反應(yīng)，制成脂質(zhì)體可增加藥物對(duì)病灶作用部位靶向的準(zhǔn)確性和延長(zhǎng)藥物持續(xù)作用的時(shí)間，越來(lái)越受人們的關(guān)注。2002年，全球注射劑市場(chǎng)銷售額達(dá)830億美元，較上一年增長(zhǎng)401.聚乙二醇化干擾素α-2b預(yù)填充型注射劑先靈葆雅公司治療丙型肝炎的聚乙二醇化干擾素α-2b預(yù)填充筆型給藥器獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為PEG-IntronRedipen，于2004年初上市，是首個(gè)惟一批準(zhǔn)上市的聚乙二醇化干擾素筆型釋藥系統(tǒng)，產(chǎn)品已在全世界15個(gè)國(guó)家銷售。與競(jìng)爭(zhēng)者羅氏公司的Pegasys（聚乙二醇化干擾素α-2a）不同，產(chǎn)品由凍干粉和稀釋劑組成，與利巴韋林膠囊合用治療慢性丙型肝炎有效，系病人可自行操作的單劑給藥系統(tǒng)。用藥分3步：混合，撥號(hào)盤和注射?；旌鲜呛?jiǎn)單地推下筆內(nèi)儲(chǔ)存的聚乙二醇化干擾素凍干粉，使其與蒸餾水接觸；撥號(hào)盤即選擇個(gè)體化劑量；注射即將藥物釋入體內(nèi)。1.聚乙二醇化干擾素α-2b預(yù)填充型注射劑412．聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體加拿大先靈公司上市的聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體注射劑（商品名：Caelyx），用于治療抗癌藥有可能增加心臟病危險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可避免脫發(fā)和其他不良反應(yīng)。使用Caelyx更為方便（1月1次），而多柔比星普通制劑和其他化療藥物需1周3次給藥。Caelyx脂質(zhì)體不僅比普通制劑滯留時(shí)間長(zhǎng)，而且可較為精確地定位于腫瘤細(xì)胞避免損傷健康細(xì)胞。2．聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體42（二）我國(guó)頭孢菌素制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀頭孢氨芐，2001年國(guó)內(nèi)頭孢氨芐產(chǎn)量達(dá)到219噸，膠囊近年來(lái)銷售平穩(wěn)，基本穩(wěn)定在55億粒左右。頭孢羥氨芐，全國(guó)制劑市場(chǎng)需求量為1000~1200t，但2001年國(guó)內(nèi)產(chǎn)量?jī)H為68t左右，目前頭孢羥氨芐制劑企業(yè)約為25家左右。頭孢唑林，21世紀(jì)初期國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)幅度較大，1994年國(guó)內(nèi)產(chǎn)量為45噸，粉針劑銷售量約為了12億支。頭孢克洛，主要制劑生產(chǎn)企業(yè)有山東魯抗、蘇州三藥、廣州光華、海南三葉、連云港豪森、成都一藥等。頭孢拉定，粉劑產(chǎn)量達(dá)到10億支，膠囊量達(dá)到15億粒。頭孢噻肟，2003年粉針劑的產(chǎn)量為1.5億支以上。頭孢曲松，2003年粉針劑的產(chǎn)量達(dá)到2億支左右。頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉，本品為2藥（1：1）的復(fù)合制劑，國(guó)內(nèi)首先有大連輝瑞進(jìn)行生產(chǎn)，目前已有10多家企業(yè)生產(chǎn)該品種，主要有沈陽(yáng)藥業(yè)、上海先峰、深圳海濱、哈藥集團(tuán)等，2003年粉針劑的產(chǎn)量為1500萬(wàn)支。（二）我國(guó)頭孢菌素制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀43（三）我國(guó)碳青霉烯類制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀1．亞胺培南/西司他丁的復(fù)合制劑商品名"泰能"，是默克公司創(chuàng)制的第一個(gè)碳青霉烯類抗生素，國(guó)內(nèi)有杭州默沙東生產(chǎn)。2．帕尼培南/倍他米隆的復(fù)合制劑商品名“克倍寧”，是日本三共研究開發(fā)，1993年在日本上市。國(guó)內(nèi)上海三共生產(chǎn)。3．美羅培南由zeneca與住友聯(lián)合開發(fā)，1994年在意大利上市。我國(guó)于1998年12月批準(zhǔn)了美羅培南原料藥及其粉針劑的生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)已有海濱制藥、浙江海正生產(chǎn)。（三）我國(guó)碳青霉烯類制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀44（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀1．克拉維酸鉀/阿莫西林復(fù)合制劑由葛蘭素史克研究開發(fā)，84年獲FDA批準(zhǔn)上市，其劑型有片劑、針劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿、混懸劑等。若克拉維酸鉀鹽與阿莫西林鈉鹽以1：2復(fù)合，商品名奧格門?。╝ugmentin）。克拉維酸鉀鹽與替卡西林二鈉鹽以1：15或1：30復(fù)合的注射劑，商品名泰門汀(timentin)。國(guó)內(nèi)最早由華藥廠生產(chǎn)，商品名“安滅菌”，有注射粉針和片劑兩種劑型。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)我們的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是外國(guó)葛蘭素史克公司，他占有六成以上的份額，其次為華藥。國(guó)內(nèi)還有江西制藥廠(安克)，昆明抗生素廠、南京本原(安奇片顆粒)、山東魯抗(元欣粉針)、山東淄博新達(dá)(艾克兒咀嚼片)等眾多廠家。（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀452．舒巴坦/氨芐西林復(fù)合制劑1987年輝瑞開發(fā)，在日本以“優(yōu)立新”上市。國(guó)內(nèi)有大連輝瑞的“優(yōu)立新”，上海四藥的“舒氨新”，海濱藥廠的“舒氨西林”，哈藥廠的“凱蘭欣”，海南的“凱德林等。3．舒巴坦鈉/頭孢哌酮鈉復(fù)合制劑1998年開始投產(chǎn)，2001年制劑產(chǎn)量達(dá)1040萬(wàn)支，增長(zhǎng)52%，商品名稱舒普深。珠海麗珠研制成的該復(fù)合制劑，在1999年快速進(jìn)入市場(chǎng)后，顯示了國(guó)產(chǎn)品搶占合資品市場(chǎng)。主要生產(chǎn)廠家已有10多家企業(yè)。4．舒巴坦鈉/阿莫西林復(fù)合制劑阿根廷Bago公司以舒巴坦鈉和阿莫西林鈉（1：2）制得復(fù)方粉針劑，強(qiáng)化西林商品名為泰霸猛。把特戊氧舒巴坦和阿莫西林三水合物（1：1）混合則為口服用復(fù)合制劑泰霸猛。5．他唑巴坦/哌拉西林鈉的復(fù)方制劑1992年由日本大鵬開發(fā)，轉(zhuǎn)讓給美國(guó)李特爾(Lederle)生產(chǎn)，以tazocilline商品名在英國(guó)上市，93年獲FDA批準(zhǔn)上市。國(guó)內(nèi)有珠海聯(lián)邦制藥生產(chǎn)的“聯(lián)邦他唑仙”，深圳海濱制藥生產(chǎn)的"海他欣"等。2．舒巴坦/氨芐西林復(fù)合制劑1987年輝瑞開發(fā)，在日46（五）我國(guó)大環(huán)內(nèi)酯類制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀及新產(chǎn)品預(yù)測(cè)1．阿奇霉素國(guó)產(chǎn)阿奇有片劑、膠囊劑、顆粒劑等，已載入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品》，在醫(yī)院的市場(chǎng)中占有率逐步上升，并有少量出口。國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)廠家(商品名)：石藥集團(tuán)(維宏片)、大連輝瑞制藥(希舒美片和希舒美混懸劑)、北京大洋藥業(yè)(泰力特)、深圳制藥廠和克羅地亞普里瓦聯(lián)合公司(舒美特)等。2.克拉霉素有片劑、緩釋片、靜脈注射劑、干糖漿，干糖漿劑是惟一能控制主要G+、G-和非典型致病菌的小兒口服抗生素。本品與奧美拉唑＋克拉維酸鉀/阿莫西林聯(lián)用，對(duì)殺滅幽門螺旋桿菌有較好療效。國(guó)內(nèi)除上海雅培外，還有南京長(zhǎng)澳制藥、河南駐馬店“天文甲欣”、廣州南新“卡碧士”、麗珠“甲力”、新華制藥“百紅優(yōu)”、西安利君制藥“利邁先”等。3．羅紅霉素羅紅霉素制劑大幅增加，市場(chǎng)已近飽和。尤其是“維宏”、“嚴(yán)迪”(羅紅霉素)在市場(chǎng)上形成了自己的品牌。4．開發(fā)更新?lián)Q代抗生素產(chǎn)品，如泰利霉素。（五）我國(guó)大環(huán)內(nèi)酯類制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀及新產(chǎn)品預(yù)測(cè)47（六）我國(guó)他汀類藥物制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀1．普伐他汀(pravastatin)95年上海施貴寶進(jìn)口引進(jìn)分裝，商品名普拉固。96年國(guó)內(nèi)首次獲生產(chǎn)批文，生產(chǎn)普伐他汀原料和片劑，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家有海正藥業(yè)等。2．洛伐他汀(lovastatin)96年仿制成功，97年首次獲準(zhǔn)生產(chǎn)洛伐他汀，劑型有膠囊和片劑，生產(chǎn)廠家有合資源企業(yè)默沙東、北京生化、華藥、揚(yáng)子江藥業(yè)和瑞邦。3．辛伐他汀(zocor)98年由默沙東引進(jìn)，商品名舒降之，98年仿制成功，劑型有片劑。目前有多家企業(yè)生產(chǎn)該品種，杭州默沙東、上海延安、北大維信、浙江瑞邦、浙江京新等廠家。辛伐他汀片劑、普伐他汀片劑以及洛伐他汀膠囊和片劑均已被列入“1998年國(guó)家基本藥物品種”。4．阿伐他汀(lipitor)國(guó)內(nèi)大連輝瑞生產(chǎn)經(jīng)銷，商品名立普妥。阿伐他汀片劑生產(chǎn)廠有北京紅惠（商品名：阿樂），廣州南新制藥（商品名：京新）等企業(yè)。（六）我國(guó)他汀類藥物制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀48輝瑞公司正在開發(fā)阿伐他汀和torcetrapib組成的復(fù)方制劑，系含固定劑量的阿伐他汀和膽固醇酯轉(zhuǎn)移酯蛋白抑制劑torcetrapib組成的復(fù)方制劑。還有辛伐他汀與依替貝組成的復(fù)方制劑，系默克公司正在開發(fā)中的他汀類藥物復(fù)方制劑，含固定劑量的辛伐他汀和膽固醇吸收抑制劑類新藥依替米貝(ezetimibe/zetia)組成的復(fù)方制劑。上述2個(gè)復(fù)方制劑，一旦開發(fā)成功，將對(duì)未來(lái)他汀類藥物市場(chǎng)發(fā)展贏得優(yōu)勢(shì)，值得國(guó)內(nèi)企業(yè)關(guān)注。輝瑞公司正在開發(fā)阿伐他汀和torcetrapib組成的復(fù)方制49（七）抗生素緩釋、控釋制劑及靶向釋藥新制劑1．抗生素緩釋制劑緩釋有：慶大胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片；克拉緩釋片；羅紅分散片；米諾環(huán)素緩釋藥條。控釋有：紅霉素顆粒劑——微膠囊微粒薄膜衣控釋劑；兩性霉素Ｂ微?；鞈乙褐苿粌尚悦顾兀履z體懸液等。2．抗生素靶向釋藥新制劑報(bào)道的有：靶向釋藥鏈霉素脂質(zhì)體；阿米卡星脂質(zhì)體；脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ；；制霉菌素脂質(zhì)體；阿霉素靶向脂質(zhì)；阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體；阿霉素毫微粒制劑；肺靶向鏈霉素-明膠微球；肺靶向鏈霉素-白蛋白微球；絲裂霉素葡萄糖微球；阿霉素磁性微球；絲裂霉素C磁性微囊；阿霉素磁性毫微球等。（七）抗生素緩釋、控釋制劑及靶向釋藥新制劑50三、新制劑、新劑型的開發(fā)價(jià)值中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列，而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一個(gè)跨國(guó)制藥公司。其主要原因之一是制劑水平低導(dǎo)致藥品附加值低、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力弱和經(jīng)濟(jì)效益差。一般國(guó)外一種原料藥有5～7種劑型的制劑，中國(guó)只有1～2種，制劑與原料藥銷售價(jià)格比國(guó)際上為10：1，中國(guó)約3：1。改革劑型一方面為了滿足臨床用藥需要，一方面是普遍認(rèn)為劑型的優(yōu)良可給企業(yè)帶來(lái)活力、帶來(lái)市場(chǎng)、帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益。國(guó)外不少制藥企業(yè)，把新劑型的開發(fā)利用作為重點(diǎn)發(fā)展方向，如Merck、BMS、Ciba、Glaxo、Alza、Key、輝瑞、先靈等公司紛紛開發(fā)新劑型產(chǎn)品，搶占國(guó)際市場(chǎng)。2000年新劑型產(chǎn)品銷售額突破300億美元。三、新制劑、新劑型的開發(fā)價(jià)值51制劑比原料藥附加值高，新劑型制劑附加值更高，是常規(guī)制劑的10～50倍不等。新劑型能為企業(yè)贏得市場(chǎng)、贏得聲譽(yù)、贏得效益。我國(guó)的制藥公司也在立足以劑型改革創(chuàng)新來(lái)求發(fā)展，與“學(xué)研”結(jié)合，加速新型制劑開發(fā)進(jìn)程。現(xiàn)代生物技術(shù)它正向傳統(tǒng)醫(yī)藥的各個(gè)領(lǐng)域迅速滲透，從抗生素、氨基酸、基因工程、化學(xué)合成的生物轉(zhuǎn)化，到單克隆抗體靶向制劑等。世界各國(guó)包括第三世界國(guó)家在內(nèi)均把生物技術(shù)作為發(fā)展醫(yī)藥工業(yè)，特別是2l世紀(jì)醫(yī)藥工業(yè)的戰(zhàn)略。制劑比原料藥附加值高，新劑型制劑附加值更高，是常規(guī)制劑的1052微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件53第七章微生物藥物制劑研究進(jìn)展微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件54

一、生物藥劑學(xué)的發(fā)展闡明藥物劑型，生物因素與藥效間的關(guān)系

近幾十年來(lái)，生物藥劑學(xué)的發(fā)展，闡明了藥物劑型，生物因素與藥效(包括療效、副作用)之間的關(guān)系。例如發(fā)揮全身作用的抗生素，藥理作用雖強(qiáng)，所提供的制劑應(yīng)用到機(jī)體后不吸收，則藥效等于零；但改變制劑劑型后，就有可能發(fā)揮其療效。

一、生物藥劑學(xué)的發(fā)展闡明藥物劑型，生物因素與藥效間的關(guān)系55影響抗生素療效的另一個(gè)重要因素是給藥劑型。所謂劑型就是指抗生素原料經(jīng)過(guò)組方加工以后，制成不同形狀的各種制劑。常規(guī)的劑型表7-1所示。有注射劑或注射用無(wú)菌粉針劑、混懸液(供靜脈、肌肉注射用)，片劑、膠囊(供口服用)，軟膏、藥水(供眼部用)，氣霧劑、吸入劑(供吸入肺部用)，軟膏、霜?jiǎng)?、洗液、擦?供皮膚表面用)，霜?jiǎng)?、片劑、栓?供肛門、陰道用)等等。影響抗生素療效的另一個(gè)重要因素是給藥劑型。所謂劑型就是指抗生56各種劑型吸收過(guò)程示意圖各種劑型吸收過(guò)程示意圖57各種劑型給藥后兔的平均血藥濃度各種劑型給藥后兔的平均血藥濃度58例如，兩性霉素B(AmB)是抗深部真菌感染最有效的藥物，其靶分子是真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇，AmB與膽固醇結(jié)合力同樣較強(qiáng)，致使正常細(xì)胞也受到攻擊，毒性較大。人們從毒性產(chǎn)生的機(jī)理入手，將AmB制成脂質(zhì)體等靶向釋藥新制劑，改變了藥物在體內(nèi)組織分布和代謝，達(dá)到了較高的血濃，和生物利用度，顯著降低了毒性。目前國(guó)外已經(jīng)上市或正在開發(fā)的脂質(zhì)體藥物有：兩性霉素Ｂ、制霉菌素、阿米卡星、慶大霉素、阿霉素、柔紅霉素、環(huán)孢菌素A和長(zhǎng)春新堿等。例如，兩性霉素B(AmB)是抗深部真菌感染最有效的藥物，其靶59

報(bào)道的抗生素緩釋制劑有：慶大霉素胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片；克拉霉素緩釋片；羅紅霉素分散片；米諾環(huán)素緩釋藥條?？蒯屩苿┯校盒杭t霉素顆粒劑——微膠囊微粒薄膜衣控釋劑；兩性霉素Ｂ微粒混懸液制劑；兩性霉素Ｂ膠體懸液等。

報(bào)道的抗生素緩釋制劑有：慶大霉素胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片；克拉60微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件61微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件62微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件63微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件64微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件65抗生素的靶向給藥系統(tǒng)為了盡可能以最有效的方式達(dá)到靶向部位，這一目標(biāo)可以通過(guò)靶向給藥系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。靶向給藥系統(tǒng)可以將藥物選擇性地輸送到特定的病灶組織或器官，或難以進(jìn)入的靶目標(biāo)。這一載藥系統(tǒng)包括微乳、脂質(zhì)體、毫微粒、微球等。載藥粒子能夠顯著改變藥物的體內(nèi)組織分布，避免了普通制劑給藥后全身分布，療效降低而毒性增加，還可控制給速度和方式，減少用藥量，因而在國(guó)內(nèi)外受到廣泛關(guān)注?？股氐陌邢蚪o藥系統(tǒng)66報(bào)道的抗生素靶向釋藥新制劑有：靶向釋藥新制劑——肺靶向鏈霉素-明膠微球；

鏈霉素脂質(zhì)體；靶向釋藥新制劑——阿米卡星脂質(zhì)體；脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ；兩性霉素Ｂ脂質(zhì)復(fù)合體；制霉菌素脂質(zhì)體；

阿霉素靶向脂質(zhì)體釋藥系統(tǒng)；阿霉素毫微粒制劑(ADM-NP)；阿霉素磁性毫微球等。此外，還有化學(xué)免疫脂質(zhì)體、溫敏性脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體以及長(zhǎng)效脂質(zhì)體等。報(bào)道的抗生素靶向釋藥新制劑有：靶向釋藥新制劑——肺靶向鏈霉67脂質(zhì)體(liposome)——靶向給藥新劑型脂質(zhì)體是由具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子層構(gòu)成的小囊泡，它可將包封在其中的藥物遞送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)比較豐富的肝臟、脾臟、腎臟與肺等組織器官，同時(shí)被脂質(zhì)體所包藥物的半衰期較游離藥物有一定的延長(zhǎng)。由于脂質(zhì)體將脂溶性藥物包封在雙分子層的脂層中，增加了藥物的水溶性，水溶性藥物可分散在其中的水相中，通過(guò)脂質(zhì)體的攜帶，修飾脂質(zhì)體表面性質(zhì)來(lái)改變被包藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，具有提高靶向性的特點(diǎn)。目前脂質(zhì)體在遞藥系統(tǒng)(DrugDeliverySystem，DDS)中已被公認(rèn)為具有一定靶向的新劑型。脂質(zhì)體(liposome)——靶向給藥新劑型68脂質(zhì)體由磷脂分散在水中形成封閉的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層雙分子層小囊泡示意圖脂質(zhì)體由磷脂分散在水中形成封閉的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層雙分子層69脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似生物膜，在脂質(zhì)體的水相和脂質(zhì)雙分子層組成的膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì)。

脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)70脂質(zhì)體作為靶向藥物載體的特點(diǎn)1．

脂質(zhì)體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的天然成分，因此毒性很低，無(wú)免疫原性，能正常代謝和消除；2．

脂質(zhì)體的大小、成分、表面電荷有很大的選擇空間；3．

脂質(zhì)體能包裹親水性和親脂性的很多藥物，包括抗生素、維生素、酶、激素等；4．

脂質(zhì)體雙層脂膜是動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，允許表面結(jié)合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最優(yōu)構(gòu)型與靶部位受體結(jié)合；5．

制備簡(jiǎn)單；6．

在載藥脂質(zhì)體表面結(jié)合不同的配基如抗體、糖脂等可將藥物遞送到特定靶組織和靶細(xì)胞。脂質(zhì)體作為靶向藥物載體的特點(diǎn)71微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件72微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件73微生物藥物制劑研究進(jìn)展課件74五、抗生素的微球給藥系統(tǒng)

微球制劑是近30年來(lái)發(fā)展的新型給藥體系，它既能保護(hù)藥物免遭破壞，又與某些細(xì)胞組織有特殊親和性，能被器官組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所內(nèi)吞（吞噬、胞飲）或被細(xì)胞融合，集中于靶區(qū)逐步擴(kuò)散釋出藥物或被溶酶體中的酶降解而釋出藥物，早期的微球制劑屬于被動(dòng)靶向制劑，為使微球給藥體系達(dá)到主動(dòng)靶向成為可能，將微球接上單克隆抗體，使與靶細(xì)胞的結(jié)合具有特異性而賦予主動(dòng)靶向能力。

五、抗生素的微球給藥系統(tǒng)75【例7-1】肺靶向鏈霉素-白蛋白微球?qū)㈡溍顾刂瞥砂椎鞍孜⑶蜢o脈注射后，絕大部分蓄積于肺，并按Higuchi方程緩慢釋放藥物，有效地殺傷結(jié)核菌，大大提高鏈霉素靶區(qū)療效，降低不良反應(yīng)?！纠?-2】靶向釋藥新制劑——肺靶向鏈霉素-明膠微球【例7-3】葡萄糖微球的制作簡(jiǎn)單，國(guó)內(nèi)已制成絲裂霉素、順鉑葡萄糖微球，用于肝癌的末梢動(dòng)脈栓塞效果較好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

【例7-1】肺靶向鏈霉素-白蛋白微球76

六、

抗生素的磁性微球制劑抗腫瘤藥物通常在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，或多或少地?fù)p害正常細(xì)胞，前述靶向劑型如脂質(zhì)體、微球等雖然對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向性，但注射給藥后，常常富集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，不可避免地被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所清除；而磁性藥物制劑則可因響應(yīng)外磁場(chǎng)作用而定位于預(yù)期的位置，猶如磁性導(dǎo)彈，濃集于靶（磁控）區(qū)域的組織表面，可把網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的干擾降到最低程度。

六、抗生素的磁性微球制劑77已報(bào)道的抗生素磁性微球制劑有：1．阿霉素磁性微球2．絲裂霉素C磁性微囊3．阿霉素磁性毫微球(ADM-magneticmicrospheres)已報(bào)道的抗生素磁性微球制劑有：78【例7-4】人血清白蛋白，125I標(biāo)記牛血清白蛋白,鹽酸多柔比星及極細(xì)的鐵粒子,制成磁性微球。多柔比星對(duì)惡性淋巴瘤、乳腺瘤等腫瘤為有療效的首選抗生素，但本品有較強(qiáng)的心臟毒性的抑制骨髓等毒副作用。以磁性微球給藥不僅能顯著增加多柔比星的化療指數(shù)，且能減少或消除不良反應(yīng)。【例7-4】人血清白蛋白，125I標(biāo)記牛血清白蛋白,鹽酸多79【例7-5】乙基纖維素和聚乙烯用環(huán)己烷加熱溶解,隨后將絲裂霉素C粉末被乙基纖維素包封。將磁粉與正己烷混合,加到微囊混懸液中,制得磁性絲裂霉素C微囊。本品可用于血管系統(tǒng)、膀胱和胃腸道腫瘤化療。如將制劑直接灌注膀胱，在外磁場(chǎng)的引導(dǎo)下，微囊濃集于腫瘤的表面，而對(duì)正常膀胱黏膜的毒性很小。【例7-5】乙基纖維素和聚乙烯用環(huán)己烷加熱溶解,隨后將絲80【例7-6】Widder等用磁性ADM微球?qū)蒠oshida肉瘤大鼠進(jìn)行了磁場(chǎng)導(dǎo)向治療，對(duì)照組為ADM溶液及生理鹽水組，結(jié)果表明，微球組抑瘤率100%，動(dòng)物體重增加，無(wú)1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ADM溶液組雖然腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，但動(dòng)物體重明顯下降，且100%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。磁性ADM微球比ADM溶液組在抑瘤方面大大增強(qiáng)?！纠?-6】Widder等用磁性ADM微球?qū)蒠oshida81新制劑、新劑型的市場(chǎng)分析及價(jià)值在科學(xué)發(fā)達(dá)的美、英和日，科研人員從5000～10000個(gè)新化合物中經(jīng)藥理篩選和初步毒性試驗(yàn)，可能有10個(gè)達(dá)到候選試用，進(jìn)入臨床前研究，經(jīng)多次篩選最后只有1個(gè)新藥可上市。世界每年首次上市的新藥不超過(guò)50個(gè)，98年上市新藥僅38個(gè)，而中國(guó)90年代上市新藥僅2個(gè)。從選題到研究出有利用價(jià)值的新藥，平均每個(gè)需長(zhǎng)達(dá)10年，耗資由80年代7000萬(wàn)美元增長(zhǎng)到90年代末2.5億美元以上。新制劑、新劑型的市場(chǎng)分析及價(jià)值82“九五”、“十五”期間，我國(guó)雖然已按國(guó)際GLP、GCP等規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)規(guī)劃建設(shè)研究中心（重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室），但尚處于起始階段，與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)還有較大差距。因此，即使創(chuàng)新出新藥也難得到國(guó)際認(rèn)可，這就促使藥物的研究重點(diǎn)從原料藥轉(zhuǎn)向藥物劑型系列化創(chuàng)新上來(lái)?！熬盼濉?、“十五”期間，我國(guó)雖然已按國(guó)際GLP、GCP等規(guī)范83一、未來(lái)新藥研究的重點(diǎn)發(fā)展方向——新制劑、新劑型的開發(fā)利用劑型的開發(fā)和利用在醫(yī)藥工業(yè)和衛(wèi)生實(shí)踐中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，尤其是近30年來(lái)開發(fā)的新劑型的新藥，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)理論和新材料、新技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)設(shè)計(jì)、科學(xué)研制、規(guī)范審批，為高效、安全、合理用藥提供了可靠的依據(jù)，受到社會(huì)的重視。未來(lái)新藥研究將向6大模式方向轉(zhuǎn)變（見第二章），其中現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)——發(fā)展制劑新產(chǎn)品已經(jīng)成為未來(lái)新藥研究的重點(diǎn)發(fā)展模式方向。一、未來(lái)新藥研究的重點(diǎn)發(fā)展方向——新制劑、新劑型的開發(fā)利用84國(guó)家自然科學(xué)基金委將劑型研究置于藥學(xué)科學(xué)發(fā)展的優(yōu)先資助領(lǐng)域，國(guó)家科技部、國(guó)家新藥基金委已把發(fā)展藥物制劑研究作為新藥開發(fā)和重點(diǎn)攻關(guān)的重要組成部分。新劑型研究已成為高科技多學(xué)科密集的系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科相互滲透，不僅是藥劑學(xué)界的事業(yè)，而是面向生物材料、電子和計(jì)算機(jī)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的大舞臺(tái)。新制劑、新劑型開發(fā)利用的動(dòng)力不僅來(lái)源于臨床用藥的需要，而且是科學(xué)技術(shù)發(fā)展的必然。國(guó)家自然科學(xué)基金委將劑型研究置于藥學(xué)科學(xué)發(fā)展的優(yōu)先資助領(lǐng)域，85（一）臨床用藥的需要1.療效低有些藥物因難溶解而必須大劑量給藥，方能達(dá)到有效血藥濃度，應(yīng)用固體分散劑可使藥物溶解速度提高幾倍至百倍。如羅紅霉素分散片與普通片劑相比，具有分散狀態(tài)佳，崩解時(shí)間短，藥物溶出迅速，吸收快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)；又如脂質(zhì)體兩性霉素B等靶向釋藥新制劑，改變了藥物在體內(nèi)的組織分布和代謝，達(dá)到了較高的血藥濃度，較大的生物利用度，并顯著降低了毒性。（一）臨床用藥的需要862.不良反應(yīng)大一些藥品在臨床上療效相當(dāng)好，但也充分暴露出致命的不良反應(yīng)，限制了應(yīng)用。如鏈霉素是治療結(jié)核病和肺炎的有效藥物，但對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的毒性，會(huì)引起聽神經(jīng)的損害。應(yīng)用靶向給藥系統(tǒng)得到了完美解決，不僅降低毒副作用，而且可以提高療效。癌癥嚴(yán)重地威脅著人類的生命，已引起全社會(huì)的重視。大部分抗癌藥既殺傷癌細(xì)胞又毒害正常細(xì)胞。靶向給藥系統(tǒng)的問(wèn)世，使患者和醫(yī)生都感到莫大高興。如世界上第一個(gè)抗癌藥物——阿霉素脂質(zhì)體，應(yīng)用于由人體免疫缺陷病毒（HIV）引起難醫(yī)治的卡巴氏瘤，獲得良好的治療效果。2.不良反應(yīng)大一些藥品在臨床上療效相當(dāng)好，但也873.長(zhǎng)期頻繁用藥的煩惱乙肝、破傷風(fēng)、狂犬病等疫苗必須定期注射2～3次，給預(yù)防接種帶來(lái)極大的不便。采用不同配比的丙交酯/乙交酯共聚物制備定時(shí)脈沖微囊，只需注射1次就能起到預(yù)防作用。糖尿病往往依賴胰島素治療，采用頻繁注射給患者造成了精神上和肉體上傷痛，體內(nèi)葡萄糖自調(diào)式給藥系統(tǒng)、吸入給藥系統(tǒng)等新劑型開發(fā)成功，給糖尿病人帶來(lái)了福音。3.長(zhǎng)期頻繁用藥的煩惱乙肝、破傷風(fēng)、狂犬病等疫884.服用和貯運(yùn)不便

有些藥物太苦或有異臭等不適氣味，病人不樂意服用；有些藥物不穩(wěn)定、易揮發(fā)不便貯存，微囊化、固體分散技術(shù)可使其得到妥善解決。如分散片、泡騰片（顆粒）臨用時(shí)，以水稍稍浸泡迅速分散或溶解，方便口服，或在口腔含片刻（<3min）分散，既味道好，又可速效。4.服用和貯運(yùn)不便89（二）科學(xué)技術(shù)的發(fā)展隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和各發(fā)展中學(xué)科間相互滲透，促使藥物劑型不斷創(chuàng)新、發(fā)展和完善。生物藥劑學(xué)使劑型與生物效應(yīng)關(guān)系明確?，F(xiàn)代劑型的設(shè)計(jì)和研制必須考慮制劑在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)行為和制劑中藥物在釋放、吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程的量變和質(zhì)變；免疫學(xué)特別是單克隆抗體技術(shù)的應(yīng)用，使免疫靶向給藥成為現(xiàn)實(shí)；基因治療對(duì)基因異常或缺陷性疾?。ò┌Y、遺傳病、糖尿病等）有重大價(jià)值；電磁學(xué)中磁場(chǎng)響應(yīng)原理的應(yīng)用，創(chuàng)造出磁性藥物制劑。計(jì)算機(jī)技術(shù)、納米技術(shù)、生物技術(shù)、系統(tǒng)工程以及精密分析儀器和分析方法，使給藥系統(tǒng)輸藥精密化、系統(tǒng)化、理想化。（二）科學(xué)技術(shù)的發(fā)展90二、新制劑、新劑型的市場(chǎng)分析在療效肯定的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥劑學(xué)研究與開發(fā)，如應(yīng)用制劑新技術(shù)，研究開發(fā)旨在提高療效，特別是提高生物利用度的新制劑產(chǎn)品，或設(shè)計(jì)、開發(fā)新劑型及復(fù)方制劑等，相對(duì)較容易被批準(zhǔn)，有的還有利于延長(zhǎng)原有產(chǎn)品的專利保護(hù)期，是一種投資相對(duì)較小，風(fēng)險(xiǎn)小而經(jīng)濟(jì)效益可能極佳的新制劑、新劑型研發(fā)工作，一直為各制藥公司所重視。這不僅各個(gè)制藥公司會(huì)從中獲益，而且消費(fèi)者也會(huì)因此節(jié)省很多開支。二、新制劑、新劑型的市場(chǎng)分析91（一）新制劑、新劑型的國(guó)際市場(chǎng)口服緩釋及控釋制劑由于開發(fā)周期短、投入少、風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量高等，愈來(lái)愈被制藥工業(yè)所看重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)在1987年緩釋及控釋制劑銷售額為11.3億美元，89年為16億美元，92年達(dá)22億美元，94年為46.5億美元。國(guó)外上市該制劑品種已達(dá)200余種，500多個(gè)規(guī)格，銷售額約占全部制劑的10%～15%。國(guó)內(nèi)緩釋、控釋制劑品種也在不斷增加，2000年版《中國(guó)藥典》及已獲批準(zhǔn)的口服緩釋及控釋制劑已有30余種。由于制劑技術(shù)的進(jìn)步，許多限制已被打破。按傳統(tǒng)的觀點(diǎn)，認(rèn)為抗生素的緩釋容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性，不主張制備成緩釋制劑。但目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)了慶大霉素緩釋片用于治療幽門桿菌引起的胃炎，國(guó)內(nèi)外均有頭孢類緩釋制劑的專利，如頭孢氨芐緩釋膠囊已經(jīng)上市。（一）新制劑、新劑型的國(guó)際市場(chǎng)922002年，全球注射劑市場(chǎng)銷售額達(dá)830億美元，較上一年增長(zhǎng)16.3%。據(jù)預(yù)測(cè)，2003～08年增長(zhǎng)率為10%。注射劑新技術(shù)涉及采用生物降解聚合物為儲(chǔ)庫(kù)型（depot）凝膠基質(zhì)或以其為載體將藥物制成微球、微囊或脂質(zhì)體等，預(yù)填充型注射劑等。譬如，聚乙二醇化干擾素α-2b2003年銷售額達(dá)3.83億美元，據(jù)預(yù)測(cè)，乙型肝炎治療藥市場(chǎng)將從11億美元增至2012年的28億美元，其中聚乙二醇化干擾素注射劑所占市場(chǎng)份額自小于1%增至12%，而干擾素普通注射劑則從18%減到1%。這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)聚乙二醇的處理可增加藥物的穩(wěn)定性，減少藥物的不良反應(yīng)，制成脂質(zhì)體可增加藥物對(duì)病灶作用部位靶向的準(zhǔn)確性和延長(zhǎng)藥物持續(xù)作用的時(shí)間，越來(lái)越受人們的關(guān)注。2002年，全球注射劑市場(chǎng)銷售額達(dá)830億美元，較上一年增長(zhǎng)931.聚乙二醇化干擾素α-2b預(yù)填充型注射劑先靈葆雅公司治療丙型肝炎的聚乙二醇化干擾素α-2b預(yù)填充筆型給藥器獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為PEG-IntronRedipen，于2004年初上市，是首個(gè)惟一批準(zhǔn)上市的聚乙二醇化干擾素筆型釋藥系統(tǒng)，產(chǎn)品已在全世界15個(gè)國(guó)家銷售。與競(jìng)爭(zhēng)者羅氏公司的Pegasys（聚乙二醇化干擾素α-2a）不同，產(chǎn)品由凍干粉和稀釋劑組成，與利巴韋林膠囊合用治療慢性丙型肝炎有效，系病人可自行操作的單劑給藥系統(tǒng)。用藥分3步：混合，撥號(hào)盤和注射?；旌鲜呛?jiǎn)單地推下筆內(nèi)儲(chǔ)存的聚乙二醇化干擾素凍干粉，使其與蒸餾水接觸；撥號(hào)盤即選擇個(gè)體化劑量；注射即將藥物釋入體內(nèi)。1.聚乙二醇化干擾素α-2b預(yù)填充型注射劑942．聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體加拿大先靈公司上市的聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體注射劑（商品名：Caelyx），用于治療抗癌藥有可能增加心臟病危險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可避免脫發(fā)和其他不良反應(yīng)。使用Caelyx更為方便（1月1次），而多柔比星普通制劑和其他化療藥物需1周3次給藥。Caelyx脂質(zhì)體不僅比普通制劑滯留時(shí)間長(zhǎng)，而且可較為精確地定位于腫瘤細(xì)胞避免損傷健康細(xì)胞。2．聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體95（二）我國(guó)頭孢菌素制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀頭孢氨芐，2001年國(guó)內(nèi)頭孢氨芐產(chǎn)量達(dá)到219噸，膠囊近年來(lái)銷售平穩(wěn)，基本穩(wěn)定在55億粒左右。頭孢羥氨芐，全國(guó)制劑市場(chǎng)需求量為1000~1200t，但2001年國(guó)內(nèi)產(chǎn)量?jī)H為68t左右，目前頭孢羥氨芐制劑企業(yè)約為25家左右。頭孢唑林，21世紀(jì)初期國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)幅度較大，1994年國(guó)內(nèi)產(chǎn)量為45噸，粉針劑銷售量約為了12億支。頭孢克洛，主要制劑生產(chǎn)企業(yè)有山東魯抗、蘇州三藥、廣州光華、海南三葉、連云港豪森、成都一藥等。頭孢拉定，粉劑產(chǎn)量達(dá)到10億支，膠囊量達(dá)到15億粒。頭孢噻肟，2003年粉針劑的產(chǎn)量為1.5億支以上。頭孢曲松，2003年粉針劑的產(chǎn)量達(dá)到2億支左右。頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉，本品為2藥（1：1）的復(fù)合制劑，國(guó)內(nèi)首先有大連輝瑞進(jìn)行生產(chǎn)，目前已有10多家企業(yè)生產(chǎn)該品種，主要有沈陽(yáng)藥業(yè)、上海先峰、深圳海濱、哈藥集團(tuán)等，2003年粉針劑的產(chǎn)量為1500萬(wàn)支。（二）我國(guó)頭孢菌素制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀96（三）我國(guó)碳青霉烯類制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀1．亞胺培南/西司他丁的復(fù)合制劑商品名"泰能"，是默克公司創(chuàng)制的第一個(gè)碳青霉烯類抗生素，國(guó)內(nèi)有杭州默沙東生產(chǎn)。2．帕尼培南/倍他米隆的復(fù)合制劑商品名“克倍寧”，是日本三共研究開發(fā)，1993年在日本上市。國(guó)內(nèi)上海三共生產(chǎn)。3．美羅培南由zeneca與住友聯(lián)合開發(fā)，1994年在意大利上市。我國(guó)于1998年12月批準(zhǔn)了美羅培南原料藥及其粉針劑的生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)已有海濱制藥、浙江海正生產(chǎn)。（三）我國(guó)碳青霉烯類制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀97（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀1．克拉維酸鉀/阿莫西林復(fù)合制劑由葛蘭素史克研究開發(fā)，84年獲FDA批準(zhǔn)上市，其劑型有片劑、針劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿、混懸劑等。若克拉維酸鉀鹽與阿莫西林鈉鹽以1：2復(fù)合，商品名奧格門?。╝ugmentin）?？死S酸鉀鹽與替卡西林二鈉鹽以1：15或1：30復(fù)合的注射劑，商品名泰門汀(timentin)。國(guó)內(nèi)最早由華藥廠生產(chǎn)，商品名“安滅菌”，有注射粉針和片劑兩種劑型。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)我們的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是外國(guó)葛蘭素史克公司，他占有六成以上的份額，其次為華藥。國(guó)內(nèi)還有江西制藥廠(安克)，昆明抗生素廠、南京本原(安奇片顆粒)、山東魯抗(元欣粉針)、山東淄博新達(dá)(艾克兒咀嚼片)等眾多廠家。（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑生產(chǎn)現(xiàn)狀982．舒巴坦/氨芐西林復(fù)合制劑1987年輝瑞開發(fā)，在日本以“優(yōu)立新”上市。國(guó)內(nèi)有大連輝瑞的“優(yōu)立新”，上海四藥的“舒氨新”，海濱藥廠的“舒氨西林”，哈藥廠的“凱蘭欣”，海南的“凱德林等。3．舒巴坦鈉/頭孢哌酮鈉復(fù)合制劑1998年開始投產(chǎn)，2001年制劑產(chǎn)量達(dá)1040萬(wàn)支，增長(zhǎng)52%，商品名稱舒普深。珠海麗珠研制成的該復(fù)合制劑，在1999年快速進(jìn)入市場(chǎng)后，顯示了國(guó)產(chǎn)品搶占合資品市場(chǎng)。主要生產(chǎn)廠家已有10多家企業(yè)。4．舒巴坦鈉/阿莫西林復(fù)合制劑阿根廷Bago公司以舒巴坦鈉和阿莫西林鈉（1：2）制得復(fù)方粉針劑，強(qiáng)化西林商品名為泰霸猛。把特戊氧舒巴坦和阿莫西林三水合物（1：1）混合則為口服用復(fù)合制劑泰霸猛。5．他唑巴坦/哌拉西林鈉的復(fù)方制劑1992年由日本大鵬開發(fā)，轉(zhuǎn)讓給美國(guó)李特爾(Lederle)生產(chǎn)，以tazocilline商品名在英國(guó)上市，93年獲FDA批準(zhǔn)上市。國(guó)內(nèi)有珠海聯(lián)邦制藥生產(chǎn)的“聯(lián)邦他唑仙”，深圳海濱制藥生產(chǎn)的"