工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄關(guān)鍵物料供應(yīng)

北京市藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司張玉琨200911北京市藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)內(nèi)容1質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準2質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準3質(zhì)量管理否決權(quán)的行使－關(guān)鍵物料供應(yīng)商的審計質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準1.法規(guī)要求2.概念：驗證的定義PV的定義驗證的目的PV的驗證四種類型產(chǎn)品/工藝生命周期驗證的流程3.關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準4.工藝驗證實施PV的前提條件、PV方案的構(gòu)成、PV的職責(zé)劃分、取樣計劃PV偏差的處理、產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗證5.持續(xù)工藝核實6.PV方面的薄弱點1.法規(guī)要求-GMP（1998年修訂）第五十七條 藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。第五十八條 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。第五十九條 應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準。第六十條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。1.法規(guī)要求-GMP（1998年修訂）

附錄一.總則藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括:空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔材料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng)1.法規(guī)要求-GMP(200909征求意見稿)

第七章確認與驗證148條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認和驗證，應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。149條企業(yè)應(yīng)確定需要進行的確認和驗證工作，以證明其特定操作的關(guān)鍵部分是受控的。150條企業(yè)確認和驗證工作的關(guān)鍵信息應(yīng)在驗證總計劃中以文件形式清晰說明。1.法規(guī)要求-GMP(200909征求意見稿)

第七章確認與驗證

151條應(yīng)建立確認和驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標：設(shè)計確認（DesignQualification或DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合本規(guī)范要求；安裝確認（InstallationQualification或IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準；1.法規(guī)要求-GMP(200909征求意見稿)

第七章確認與驗證

運行確認（OperationalQualification或OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運行符合設(shè)計標準

；性能確認（PerformanceQualification或PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標準要求。工藝驗證（ProcessValidation或PV）應(yīng)證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。1.法規(guī)要求-GMP(200909征求意見稿)

第七章確認與驗證

152條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。153條關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。1.法規(guī)規(guī)要要求求-GMP(200909征求求意意見見稿稿)第七七章章確確認認與與驗驗證證154條當(dāng)影影響響產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的主主要要因因素素，，如如原原輔輔料料、、與與藥藥品品直直接接接接觸觸的的包包裝裝材材料料、、生生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)設(shè)備備、、生生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)環(huán)境境（（或或廠廠房房））、、生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝、、檢檢驗驗方方法法及及其其它它因因素素發(fā)發(fā)生生變變更更時時，，應(yīng)應(yīng)進進行行確確認認或或驗驗證證，，必必要要時時，，還還應(yīng)應(yīng)經(jīng)經(jīng)過過藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門的的批批準準。。155條清潔潔方方法法應(yīng)應(yīng)經(jīng)經(jīng)過過驗驗證證，，證證實實其其清清潔潔的的效效果果，，以以有有效效防防止止污污染染和和交交叉叉污污染染。。清清潔潔驗驗證證應(yīng)應(yīng)綜綜合合考考慮慮設(shè)設(shè)備備使使用用情情況況、、所所使使用用的的清清潔潔劑劑1.法規(guī)要求求-GMP(200909征求意見見稿)第七章確確認與與驗證156條確認和驗驗證不應(yīng)應(yīng)視為一一次性的157條企業(yè)應(yīng)在驗證總計劃或其它相關(guān)文件中規(guī)定廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。158條應(yīng)根據(jù)驗證對象制定驗證方案，并經(jīng)過審核、批準。驗證方案應(yīng)明確實施驗證的職責(zé)。1.法規(guī)要求求-GMP(200909征求意見見稿)第七章確確認與與驗證159條驗證應(yīng)按按照預(yù)先先確定和和批準的的方案實實施；驗驗證工作作完成后后，應(yīng)寫寫出驗證證報告，，并經(jīng)審審核、批批準。驗驗證結(jié)果果和結(jié)論論（包括括評價和和建議））應(yīng)有記記錄并存存檔。160條應(yīng)根據(jù)驗驗證的結(jié)結(jié)果建立立生產(chǎn)工工藝規(guī)程程和操作作規(guī)程。。2.1驗驗證的的定義驗證是一一項證明明活動，，根據(jù)GMP，，證明所所有的規(guī)規(guī)程、工工藝、設(shè)設(shè)備、原原料、行行為或系系統(tǒng)可真真正的產(chǎn)產(chǎn)生預(yù)期期的結(jié)果果。(FDA-GMP)驗證是指指：證明明任何程程序、生生產(chǎn)過程程、設(shè)備備、物料料、活動動或系統(tǒng)統(tǒng)確定能能達到預(yù)預(yù)期結(jié)果果的有文文件證明明的一系系列活動動。(SFDA-1998修訂)證明任何操作作規(guī)程（或方方法）、生產(chǎn)產(chǎn)工藝或系統(tǒng)統(tǒng)能達到預(yù)期期結(jié)果的有文文件證明的一一系列活動。。（SFDA-GMP200909征求意見見稿）2.2工工藝驗證的的定義建立文件證證據(jù)，提供供高度的保保證，特殊殊工藝生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)品，，將始終如如一的滿足足其預(yù)定的的規(guī)范與質(zhì)質(zhì)量屬性。。（FDA)工藝驗證（ProcessValidation或PV）應(yīng)證明一一個生產(chǎn)工工藝在規(guī)定定的工藝參參數(shù)下能持持續(xù)有效地地生產(chǎn)出符符合預(yù)定的的用途、符符合藥品注注冊批準或或規(guī)定的要要求和質(zhì)量量標準的產(chǎn)產(chǎn)品。(SFDA-GMP200909征求求意見稿)2.3工工藝驗證的的目的工藝是物料料、設(shè)備和和規(guī)程的綜綜合體現(xiàn)。。企業(yè)應(yīng)確定定需要進行行的確認和和驗證工作作，證明其其產(chǎn)品工藝藝是受控的的，符合預(yù)預(yù)期目的，，能為產(chǎn)品品的質(zhì)量提提供可靠的的保證。使藥物生產(chǎn)產(chǎn)符合其預(yù)預(yù)期使用目目的，保證證產(chǎn)品質(zhì)量量、安全性性和有效性性。是藥品管理理法和法規(guī)規(guī)的要求，，必須實施施才易通過過藥檢部門門的檢查。。2.4工藝藝驗證的的四種類型型前驗證（ProspectiveValidation)同步驗證(ConcurrentValidation)回顧性驗證證(RetrospectiveValidation)再驗證(Re-Validation)工藝驗證分分成四種類類型2.4.1前前驗驗證證（（1））ProspectiveValidation前驗驗證證是是產(chǎn)產(chǎn)品品工工藝藝正正式式投投入入生生產(chǎn)產(chǎn)前前或或產(chǎn)產(chǎn)品品放放行行前前進進行行的的驗驗證證行行為為，，它它是是建建立立證證據(jù)據(jù)證證明明，，使使用用根根據(jù)據(jù)工工藝藝研研發(fā)發(fā)、、放放大大生生產(chǎn)產(chǎn)以以及及重重要要批批次次的的生生產(chǎn)產(chǎn)所所確確定定的的工工藝藝參參數(shù)數(shù)的的生生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)規(guī)程程，，可可以以（（以以商商業(yè)業(yè)生生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)規(guī)模模））可可靠靠地地生生產(chǎn)產(chǎn)出出符符合合預(yù)預(yù)期期質(zhì)質(zhì)量量的的產(chǎn)產(chǎn)品品。。2.4.1前前驗驗證證（（2））ProspectiveValidation需要要特特別別強強調(diào)調(diào)--驗驗證證不不是是研研發(fā)發(fā)，，因因此此，，關(guān)關(guān)鍵鍵性性工工藝藝參參數(shù)數(shù)的的確確定定或或““挑挑戰(zhàn)戰(zhàn)””不不是是驗驗證證的的目目的的。。相相反反，，驗驗證證的的目目的的是是對對于于關(guān)關(guān)鍵鍵參參數(shù)數(shù)的的正正常常工工作作范范圍圍的的確確認認（（此此范范圍圍在在之之前前被被證證明明為為““證證明明可可接接受受的的范范圍圍””）），，也也就就是是說說，，在在此此范范圍圍內(nèi)內(nèi)工工藝藝參參數(shù)數(shù)的的變變化化不不影影響響成成品品的的質(zhì)質(zhì)量量。。2.4.1前前驗驗證證（（3））ProspectiveValidation前驗驗證證是是在在以以下下兩兩種種產(chǎn)產(chǎn)品品銷銷售售前前進進行行的的驗驗證證行行為為，，新新產(chǎn)產(chǎn)品品或或在在修修訂訂過過的的生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝下下生生產(chǎn)產(chǎn)的的產(chǎn)產(chǎn)品品，，并并且且這這些些修修訂訂可可能能影影響響產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量。。前前驗驗證證應(yīng)應(yīng)該該至至少少生生產(chǎn)產(chǎn)三三個個連連續(xù)續(xù)的的、、成成功功的的批批次次。。這這三三個個批批次次必必須須符符合合預(yù)先先設(shè)設(shè)定定的的驗驗證證要要求求2.4.2同同步步驗驗證證（（1））ConcurrentValidation在常常規(guī)規(guī)商商品品批批次次生生產(chǎn)產(chǎn)的的同同時時進進行行的的驗驗證證，，即即從從工工藝藝實實際際運運行行過過程程中中獲獲得得的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)來來確確立立文文件件的的依依據(jù)據(jù)，，以以證證明明某某項項工工藝藝達達到到預(yù)預(yù)計計要要求求的的活活動動。。2.4.2同同步步驗驗證證（（2））ConcurrentValidation接受受同同步步驗驗證證的的前前提提（（同同時時滿滿足足））：：此種種產(chǎn)產(chǎn)品品批批次次少少。。有完完善善的的取取樣樣計計劃劃，，即即生生產(chǎn)產(chǎn)及及工工藝藝條條件件的的監(jiān)監(jiān)控控比比較較充充分分有經(jīng)過驗驗證的檢檢驗方法法，方法法的靈敏敏度及選選擇性等等比較好好；對所驗證證的產(chǎn)品品或工藝藝已有相相當(dāng)?shù)慕?jīng)經(jīng)驗及把把握2.4.2同同步驗證證（3））ConcurrentValidation應(yīng)當(dāng)注意意到這種種驗證方方式可能能帶來的的產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量方面面的風(fēng)險險，切勿勿濫用這這種驗證證方式。。為此，在在同步驗驗證的驗驗證方案案中，要要明確規(guī)規(guī)定在驗驗證工作作全面完完成之前前放行此此驗證批批次產(chǎn)品品的必要要條件。。FDA在““CPGSec.490.100”文件中僅僅支持罕見見藥、有效效期短、放放射性藥品品等，可采采取同步驗驗證方式，，但需與由由FDA聯(lián)聯(lián)系，由其其相應(yīng)管理理當(dāng)局來評評估。2.4.3回顧性性驗證（1）RetrospectiveValidation回顧性驗證證是對已投投入使用的的生產(chǎn)工藝藝、過程質(zhì)質(zhì)量控制與與質(zhì)量控制制數(shù)據(jù)對已已銷售產(chǎn)品品的生產(chǎn)規(guī)規(guī)程的驗證證。通過對其積積累的一定定批次(至至少要分析析10個連連續(xù)的批次次—從統(tǒng)計計的角度與與FDA的的角度，甚甚至20個個批次才能能接受。)的歷史數(shù)據(jù)進行行分析，，以證明明該工藝藝達到預(yù)預(yù)定接收收指標的的活動。。2.4.3回回顧性驗驗證（2）RetrospectiveValidation實際上，，回顧性性驗證經(jīng)經(jīng)常出現(xiàn)現(xiàn)意外的的工作或或令人失失望的事事情。原原因很簡簡單：在在過去的的幾年中中，GMP關(guān)于于文件的的要求已已明顯增增加。作作為結(jié)果果記錄等等的質(zhì)量量已得到到不斷的的改進?！，F(xiàn)在看看看舊文文件，常常常發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，所記記的記錄錄不能被被解釋，，因為它它們是不不完整的的或不一一致的并并且不能能保證連連續(xù)的可可追蹤性。?；仡櫺则烌炞C的原原則上不不被采用用。不建議允允許制劑劑產(chǎn)品實實施回顧顧性驗證證。2.4.4再再驗驗證證（（1））Re-Validation驗證證狀狀態(tài)態(tài)不不是是靜靜止止的的，，不不能能被被看看作作是是一一次次性性的的活活動動再驗驗證證意意味味著著前前驗驗證證的的（（部部分分））重重復(fù)復(fù)，，是是廠廠房房、、系系統(tǒng)統(tǒng)、、設(shè)設(shè)備備/儀儀器器、、工工藝藝或或物物料料經(jīng)經(jīng)過過前前驗驗證證并并在在使使用用一一個個階階段段以以后后進進行行的的，，旨旨在在證證實實已已驗驗證證狀狀態(tài)態(tài)沒沒有有發(fā)發(fā)生生飄飄移移或或發(fā)發(fā)生生變變更更以以及及關(guān)關(guān)鍵鍵工工藝藝在在規(guī)規(guī)定定的的周周期期內(nèi)內(nèi)而而進進行行的的驗驗證證。。再驗驗證證可可分分為為：：強制制性性周周期期再再驗驗證證、改變變性性再再驗驗證證、未有有改改變變情情形形下下的的定定期期再再驗驗證證。2.4.4再再驗驗證證（（2））Re-Validation:如產(chǎn)產(chǎn)品品的的滅滅菌菌釜釜，，正正常常情情況況下下須須每每年年作作1次次再再驗驗證證。。培培養(yǎng)養(yǎng)基基灌灌裝裝每每年年至至少少應(yīng)應(yīng)作作2次次。。：關(guān)關(guān)鍵鍵設(shè)設(shè)備備大大修修或或更更換換；；批批次次量量數(shù)數(shù)量量級級的的變變更更；；趨趨勢勢分分析析中中發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有有系系統(tǒng)統(tǒng)性性偏偏差差；；生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝或或有有關(guān)關(guān)規(guī)規(guī)程程的的變變更更。。程程控控設(shè)設(shè)備備經(jīng)經(jīng)過過一一定定時時間間的的運運行行。。:關(guān)關(guān)鍵鍵的的工工藝藝，，即即使使在在設(shè)設(shè)備備及及規(guī)規(guī)程程沒沒有有變變更更情情況況下下也也要要求求定定期期進進行行再再驗驗證證。。強制性周期期再驗證改變性再驗驗證未有改變情情形下的定定期再驗證證2.5工工藝的生命命周期實驗批研發(fā)階段改進階段商業(yè)批驗證階段使用階段關(guān)閉變更階段中試批商業(yè)批2.5工工藝驗證生生命周期（（1）ProcessValidationLifecycleConform確認Design設(shè)計Monitor監(jiān)控Assess評估2.5工藝藝驗證生命命周期（2）

ProcessValidationLifecycle設(shè)計（Design)：即第一階段段：工藝設(shè)設(shè)計，目標標是設(shè)計一一個適合于于商業(yè)化生生產(chǎn)的工藝藝，能夠始始終如一地地生產(chǎn)出滿滿足其關(guān)鍵鍵質(zhì)量屬性性地產(chǎn)品確認（Conform):即第二階段段：工藝確確認（工藝藝驗證）監(jiān)控（Monitor):即第三階段段：持續(xù)工工藝核實2.5工藝藝驗證生命命周期（3）

ProcessValidationLifecycle通過從日常常商業(yè)批生生產(chǎn)的監(jiān)控控中獲取數(shù)數(shù)據(jù)監(jiān)控關(guān)關(guān)鍵工藝和和操作參數(shù)數(shù)（采取適適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計計工具）監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量特性（（例如：穩(wěn)穩(wěn)定性、質(zhì)質(zhì)量標準符符合性）監(jiān)控員工培培訓(xùn)，物料料、設(shè)備、、設(shè)施和SOP等的的變更等調(diào)查偏差、、OOS的的根本原因因，實施預(yù)預(yù)防糾正措措施其他措施2.5工藝藝驗證生命命周期（4）

ProcessValidationLifecycle評估（Assess):評估監(jiān)控數(shù)數(shù)據(jù)至少要每年年對產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量進行年年度回顧對OOS/OOT、、偏差等進進行匯總分分析評估工藝和和產(chǎn)品的改改變的影響響將工藝的明明顯偏移、、變化，以以及工藝的的重大變更更反饋到工工藝設(shè)計階階段，即再再研究、補補充注冊等等過程數(shù)據(jù)趨勢，，例如：實實時、每月月、季度回回顧等基于已有數(shù)數(shù)據(jù)，評估估提高監(jiān)控控/取樣的的需要，或或者降低監(jiān)監(jiān)控頻次的的可能2.6驗驗證的流程程

－驗證的階段段劃分設(shè)計安安裝準準備備啟啟動持持續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)體系與次次級安安裝確認認運運行確認認預(yù)預(yù)性能年年度產(chǎn)品品審核體系的定定義(IQ)(OQ)確確認(PQ)研發(fā)報告告校校準準改改變控控制安裝確認認/運行行確認階階段性性能確認認階段培訓(xùn)驗證時間3.關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)的確確定目的：對對實驗室室提出的的常規(guī)生生產(chǎn)方法法進行““挑戰(zhàn)””，首先，通通過實驗驗室規(guī)模模的批次次(商業(yè)業(yè)批量的的1/100－－1/1000），是是確定關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)有有效方法法的依據(jù)據(jù)階段，，進行完完整的評評估和確確定中試批（（優(yōu)化批批、申報報批）作作為工藝藝改進階階段（至至少商業(yè)業(yè)批量的的10％％），完完成：確定生產(chǎn)產(chǎn)工藝的的難點和和關(guān)鍵點點（工藝藝參數(shù)的的設(shè)計范范圍）確定最適適合于進進行大生生產(chǎn)的設(shè)設(shè)備和方方法確定關(guān)鍵鍵物料供供應(yīng)商質(zhì)量標準準相關(guān)規(guī)程程和文件件接下來，，可準備備一個針對商商業(yè)批量量的正式式驗證計計劃3.關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)的確確定實驗室試試驗批商商業(yè)業(yè)批生產(chǎn)產(chǎn)的中間間研究過過程處方的選擇工藝優(yōu)化驗證3個商業(yè)批量批次銷售的產(chǎn)品主要變更1.干燥失重確認2.潤滑劑確認等(通過書面方案)文件工藝優(yōu)化驗證方案抽樣計劃檢驗計劃驗證報告在下述情況下產(chǎn)品需再驗證1.引進的新工藝設(shè)備2.主要工藝改變關(guān)鍵批次申報批制備---藥物研發(fā)階段工藝的選擇放大生產(chǎn)工藝確認實驗室實驗批3.關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)的確確定工藝優(yōu)化化和放大大批的研研究作用用：是連接工工藝研發(fā)發(fā)實驗室室和商業(yè)業(yè)生產(chǎn)之之間的橋橋梁工藝優(yōu)化化階段產(chǎn)產(chǎn)品用途途：可能能用以支支持常規(guī)規(guī)的穩(wěn)定性研研究，以以及臨床床前/臨臨床研究究。批量：10%商商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)批量（（固體口口服則或或10萬萬片(粒粒)，選選此兩個個值中較較大值））產(chǎn)品注冊冊申報3.關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)的確確定配料比、、加料順序序、料液濃度度、反應(yīng)溫度度、PH、壓力、攪拌速度度、反應(yīng)時間間等。原料藥關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)：3.關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)的確確定工藝變量量工藝步驟驟工藝參數(shù)數(shù)及結(jié)果果研究Tobecontinued粉碎、過篩粒徑分布顆粒外形等過篩目數(shù)進料速度轉(zhuǎn)速等流化床制粒、干燥、整粒粒徑分布堆密度/拍實密度干燥失重等進/出風(fēng)溫度產(chǎn)品溫度霧化壓力干燥時間風(fēng)量等工藝變量量工藝步驟驟工藝參數(shù)數(shù)及結(jié)果果研究Tobecontinued總混（預(yù)混）混合均勻度粒徑分布堆密度/拍實密度顆粒流動性等混合速度混合時間等Cont’dPartI總混（加潤滑劑）混合均勻度粒徑分布堆密度/拍實密度顆粒流動性壓片階段特性（脆碎度、硬度）等混合速度混合時間潤滑劑加入的時間、方法等3.關(guān)鍵工藝藝參數(shù)的確定定工藝變量工藝步驟工藝參數(shù)及及結(jié)果研究究3.關(guān)鍵工工藝參數(shù)的的確定壓片外觀、片重差異硬度、脆碎度片厚、水分崩解/溶出度含量、含量均勻度主壓壓力填料器轉(zhuǎn)速產(chǎn)量等Cont’dPartII包衣外觀、硬度、含量每片增重量溶出度殘留溶劑等進/出風(fēng)溫度噴液速度噴液槍離片床距離噴液角度霧化壓力等4.工工藝驗證實實施工藝驗證的的原則:工藝是確定定的。產(chǎn)品必須滿滿足預(yù)設(shè)的的質(zhì)量標準準。驗證調(diào)查的的范圍和深深度是根據(jù)據(jù)風(fēng)險評估估的。工藝藝是受控的的，并且是是可再現(xiàn)的的。符合預(yù)先確定的驗收收標準記錄的驗證證結(jié)果是全全面的，正正確的和可可追溯的。。需在GMP條件下進行行需要在生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)開始始商業(yè)化銷銷售之前完完成4.1工藝藝驗證實施施-前提條條件（1））1.驗證總計計劃-確認認和驗證工工作的關(guān)鍵鍵信息以文文件形式清清晰說明呈呈現(xiàn)出整個個驗證操作作、組織結(jié)結(jié)構(gòu)、內(nèi)容容與計劃的的綜述。核核心部分被被列成目錄錄與計劃時時間表。2.廠房、、設(shè)施確認認－證明廠廠房、關(guān)鍵鍵公用設(shè)施施與輔助系系統(tǒng)（如：：純化水系系統(tǒng)、空氣氣凈化系統(tǒng)統(tǒng)、壓縮空空氣系統(tǒng)、、倉庫等））設(shè)計、安安裝、運行行達到設(shè)計計要求并符符合GMP的規(guī)規(guī)定。3.設(shè)備確確認－設(shè)計計的設(shè)備和檢驗驗儀器安裝裝及使用始始終能滿足足預(yù)期功能能。4.1工藝藝驗證實施施-前提條條件（2））4.校正狀狀態(tài)－關(guān)鍵鍵儀器和控控制設(shè)施必必須在工藝藝驗證之前前經(jīng)過校正正并合格。。5.注冊資資料和研發(fā)發(fā)報告(Developmentreport)：：描述的的關(guān)于工藝藝流程；物料、產(chǎn)品品、中間體體的質(zhì)量標標準、方法法、控制限限度；設(shè)備備的適用性性；詳細的的生產(chǎn)規(guī)程程（在PQ之前必須辨辨別關(guān)鍵工工序參數(shù)，，并建立相相關(guān)的控制制、監(jiān)控規(guī)規(guī)程。）及及批生產(chǎn)記記錄。為工藝驗證證提供技術(shù)術(shù)參數(shù)來源源。4.1工藝藝驗證實施施-前提條條件（3））6.分析方方法－除了了藥典方法法或其它被被認可的方方法需進行行確認外，，所有的分分析方法應(yīng)應(yīng)該經(jīng)過驗驗證，以確確證其在實實際情況中中的適用性性。7.清潔方方法確認并并驗證8.相應(yīng)的的支持性SOP已建建立。9.PQ-不和VP同步,應(yīng)應(yīng)先完成10.選擇擇合適的驗驗證方法－－前瞻性?同步性?回顧性?還是再驗驗證?11.驗證證方案及批批生產(chǎn)/包包裝記錄被被批準12.人員員培訓(xùn)4.2工藝藝驗證實施施-方案構(gòu)構(gòu)成要素（（1）1.驗證范范圍：（（包括產(chǎn)品品名稱、批批號）2.驗證職職責(zé)：各部部門職責(zé)劃劃分3.工藝描描述：工藝藝流程圖、、操作等4.物料質(zhì)質(zhì)量、產(chǎn)品品處方清單單5.廠房、、設(shè)施、設(shè)設(shè)備確認情情況、設(shè)備備列表6.人員培培訓(xùn)情況7.分析方方法驗證情情況4.2工藝藝驗證實施施-方案構(gòu)構(gòu)成要素（（2）8.關(guān)鍵工工藝參數(shù)描描述9.驗證實實施安排10.取樣樣計劃和樣樣品分析方方法11.驗驗證接受受標準12.環(huán)環(huán)境監(jiān)控控和工藝藝用水監(jiān)監(jiān)控13.變變更、偏偏差與調(diào)調(diào)查14.參參考文件件(例如如：驗證證主計劃劃,SOP，研研發(fā)報告告，放大大批次報報告，IQ/OQ/PQ報告告)4.3工工藝驗證證的實施施-職責(zé)責(zé)劃分（（例）研發(fā)部：：處方開開發(fā)、研研究、產(chǎn)產(chǎn)品注冊冊申報、、對PV進行技技術(shù)支持持、指導(dǎo)導(dǎo)制造部部：編編制PV方方案（（生產(chǎn)產(chǎn)部分分），，實施施PVQC：：編制制PV方案案（取取樣、、檢驗驗部分分），，實施施檢驗驗QA：：審審核核、、批批準準方方案案及及報報告告，，生生產(chǎn)產(chǎn)監(jiān)監(jiān)控控工程程部部：：提提供供潔潔凈凈環(huán)環(huán)境境及及動動力力能能源源支支持持供應(yīng)應(yīng)部部：：采采購購生生產(chǎn)產(chǎn)用用物物料料、、檢檢驗驗用用物物料料4.4工工藝藝驗驗證證實實施施-取取樣樣計計劃劃（（例例））取樣樣計計劃劃包包括括：：在在取取樣樣計計劃劃中中應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)對對每每個個抽抽取取的的樣樣品品進進行行詳細細的的描描述述，，如:地地點點(哪哪里里?上上－－中中－－底底)時間間（（什什么么時時候候?時時間間、、頻頻次次、、開開始始－－中中間間－－結(jié)結(jié)束束)類型型(怎怎么么取取?使使用用什什么么取取樣樣工工具具)樣品品量量（（多多少少克克?毫毫升升?多多少少件件?））樣品品數(shù)數(shù)量量（（每每次次抽抽取取多多少少個個?））用途（含含量均一一度?物物理特性性的確定定?殘留留水分，，等）包裝和儲儲存標簽（樣樣品序列列追溯））所用檢測測方法取樣人4.5工工藝驗證證實施-偏差的的處理與工藝不不相關(guān)因因素－剔剔除此批批，補充充一批即即可。與工藝相相關(guān)－調(diào)調(diào)查原因因，落實實糾正措措施，再再重復(fù)三三批才可可。如果由與與工藝及及設(shè)備能能力不相相關(guān)因素素導(dǎo)致的的偏差，，且偏差差不導(dǎo)致致批不合合格。經(jīng)經(jīng)過判斷斷可不增增加驗證證批次。。4.6工工藝驗證證實施-產(chǎn)品品轉(zhuǎn)移與與工藝驗驗證4.6工工藝驗證實實施-產(chǎn)品品轉(zhuǎn)移與工工藝驗證（（委托生產(chǎn)產(chǎn)的工藝驗驗證）委托生產(chǎn)與與自有產(chǎn)品品的工藝驗驗證區(qū)別：：受托方能夠夠獲得委托托方的注冊冊資料、工工藝等全套套資料。受托方不需需要研發(fā)階階段的活動動，其他前前期準備活活動同一般般PV時的的準備工作作。對原注冊資資料的生產(chǎn)產(chǎn)、檢驗、、物料等方方面的改變變均需征得得委托方的的書面同意意，并需要要由委托方方向其藥監(jiān)監(jiān)管理當(dāng)局局申報批準準。在受托方的的生產(chǎn)工廠廠可先進行行一批工藝確認認，然后實實施3批工工藝驗證。。委托生產(chǎn)的的產(chǎn)品的前前期研究開開發(fā)、注冊冊等過程由由委托方負負責(zé)委托生產(chǎn)，，是將一個個工藝成熟熟且有批準準文號的產(chǎn)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到到受托方的的生產(chǎn)工廠廠進行生產(chǎn)產(chǎn)，受托方方能夠?qū)⑵淦渖a(chǎn)工藝重重現(xiàn)出即可。5.持續(xù)工工藝核實（（1）ContinuedProcessVerification目標：持續(xù)續(xù)保證工藝藝能保持在在商業(yè)化生生產(chǎn)中的受受控狀態(tài)（（即驗證的的狀態(tài)）好的工藝設(shè)設(shè)計與開發(fā)發(fā)應(yīng)該能預(yù)預(yù)見重要的的變異來源源，并建立立適當(dāng)?shù)臋z檢測、控制制或緩和戰(zhàn)戰(zhàn)略，以及及適當(dāng)?shù)膱髨缶c行動動限度。本階段可將將產(chǎn)品年度度回顧收集集到的數(shù)據(jù)據(jù)評估工藝藝的受控狀狀態(tài)并為工工藝改進和和優(yōu)化提供供思路，比比如通過改改變操作條條件（范圍圍與控制點點）、工藝藝控制、成成分或中間間物料特性性，來改進進優(yōu)化工藝藝。由具有統(tǒng)計計知識的人人員來開發(fā)發(fā)制定用于于衡量與評評價工藝穩(wěn)穩(wěn)定和工藝藝能力的數(shù)數(shù)據(jù)收集方方案、統(tǒng)計計方法和程程序。程序序中應(yīng)說明明如何進行行趨勢分析析和計算。。設(shè)施、公用用系統(tǒng)及設(shè)設(shè)備的維護護是確保一一個工藝保保持其受控控狀態(tài)的另另一個重要要方面。應(yīng)當(dāng)防止對對單一事件件以及不能能探測工藝藝漂移的過過度反應(yīng)。。應(yīng)在工藝確確認（工藝藝驗證）階階段已經(jīng)建建立的水平平上進行持持續(xù)監(jiān)測或或取樣，直直到獲得足足夠的數(shù)據(jù)據(jù)用以評估估顯著性的的變異。5.持續(xù)工工藝核實（（2）ContinuedProcessVerification常用的統(tǒng)計計分析方法法控制圖，統(tǒng)統(tǒng)計過程控控制（SPC）:用來對過程程狀態(tài)進行行監(jiān)控，并并可度量、、診斷和改改進過程狀狀態(tài)。直方圖:是以一組無無間隔的直直條圖表現(xiàn)現(xiàn)頻數(shù)分布布特征的統(tǒng)統(tǒng)計圖，能能夠直觀地地顯示出數(shù)數(shù)據(jù)的分布布情況。排列圖:又叫帕累托托圖，它是是將各個項項目產(chǎn)生的的影響從最最主要到最最次要的順順序進行排排列的一種種工具。可可用其區(qū)分分影響產(chǎn)品品質(zhì)量的主主要、次要要、一般問問題，找出出影響產(chǎn)品品質(zhì)量的主主要因素，，識別進行行質(zhì)量改進進的機會。。過程能力指指數(shù)（Cp,Cpk）:分析工序能能力滿足質(zhì)質(zhì)量標準、、工藝規(guī)范范的程度。。5.持續(xù)工工藝核實（（3）ContinuedProcessVerification散布圖:以點的的分布反映映變量之間間相關(guān)情況況，是用來來發(fā)現(xiàn)和顯顯示兩組數(shù)數(shù)據(jù)之間相相關(guān)關(guān)系的的類型和程程度，或確確認其預(yù)期期關(guān)系的一一種示圖工工具。頻數(shù)分析:形成觀測測量中變量量不同水平平的分布情情況表。描述統(tǒng)計計量分析析:如平均均值、最最大值、、最小值值、范圍圍、方差差等，了了解過程程的一些些總體特特征。相關(guān)分析析:研究變變量之間間關(guān)系的的密切程程度，并并且假設(shè)設(shè)變量都都是隨機機變動的的，不分分主次，，處于同同等地位位?；貧w分分析:分析析變量量之間間的相相互關(guān)關(guān)系。。5.持持續(xù)工工藝核核實（（4））ContinuedProcessVerification統(tǒng)計過過程控控制圖圖（示示例））5.持持續(xù)工工藝核核實（（5））ContinuedProcessVerification統(tǒng)計過過程控控制圖圖（示示例））5.持持續(xù)工工藝核核實（（6））ContinuedProcessVerification直方圖圖5.持持續(xù)工工藝核核實（（7））ContinuedProcessVerification正態(tài)分分布圖圖5.持持續(xù)工工藝核核實（（8））ContinuedProcessVerification6.PV方方面的的薄弱弱點工藝流流程、、工藝藝參數(shù)數(shù)設(shè)計計缺陷陷部分已已實施施工藝藝驗證證的產(chǎn)產(chǎn)品，，其生生產(chǎn)工工藝實實際上上有一一定缺缺陷，，生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝參數(shù)數(shù)及范范圍設(shè)設(shè)計在在研發(fā)發(fā)階段段欠合合理，，導(dǎo)致致生產(chǎn)產(chǎn)出的的產(chǎn)品品的質(zhì)質(zhì)量指指標值值不穩(wěn)穩(wěn)定，，甚至至有不不合格格現(xiàn)象象發(fā)生生。部分產(chǎn)產(chǎn)品品的注注冊申申報工工藝在在實際際大生生產(chǎn)中中難以以實現(xiàn)現(xiàn)。研發(fā)：：產(chǎn)品品的關(guān)關(guān)鍵工工藝步步驟、、關(guān)鍵鍵工藝藝參數(shù)數(shù)、關(guān)關(guān)鍵質(zhì)質(zhì)量屬屬性設(shè)設(shè)計需需完善善；對對于新新產(chǎn)品品的開開發(fā)，，尤其其需在在此方方面完完善。。持續(xù)工工藝核核實（（FDA第第三三階段段）的的能力力欠缺缺，需需加強強沒能特特別明明確的的對必必需的的驗證證與確確認的的內(nèi)容容進行行描述述（什什么時時候進進行，，對哪哪些目目標進進行）），因因為生生產(chǎn)操操作與與設(shè)備備的規(guī)規(guī)模與與復(fù)雜雜性都都有非非常大大的變化。。公司往往往不不能為為檢查查方提提供證證明文文件，，不能能證明明執(zhí)行行確認認活動動的時時間與與效果果。6.PV方方面的的薄弱弱點CP或或CPK:Processcapabilityindex過過程程能力指指數(shù)6.PV方方面的的薄弱弱點工藝能能力調(diào)調(diào)查(通過過Cpk值值來體體現(xiàn))過程處處于受控狀狀態(tài)符合質(zhì)質(zhì)量標標準過程處處于受控狀狀態(tài)但有OOS情況況過程處處于非受控控狀態(tài)態(tài)有OOS情情況控制上限控制下限6.PV方方面的的薄弱弱點從非受受控工工藝狀狀態(tài)受受控控的工工藝狀狀態(tài)①過程程處于于非受控控狀態(tài)態(tài)有OOS情情況②過程程處于于非受控控狀態(tài)態(tài)但符合合質(zhì)量量標準準③過程程處于于受控狀狀態(tài)有OOS情情況④過程程處于于受控狀狀態(tài)符合質(zhì)質(zhì)量標標準生產(chǎn)中中很多多時候候都是是此情情形工藝控控制的的理想想狀態(tài)態(tài)6.PV方方面的的薄弱弱點受控工工藝狀狀態(tài)的的提升升（Cpk值變變大））①過程程處于于非受控控狀態(tài)態(tài)有OOS情情況②過程程處于于受控狀狀態(tài)有OOS情情況③過過程程處處于于受控控狀狀態(tài)態(tài)符合合質(zhì)質(zhì)量量標標準準1.控控制制中中心心值值2.減減少少隨隨機機擴擴散散影影響響工藝藝控控制制的的理理想想狀狀態(tài)態(tài)6.PV方方面面的的薄薄弱弱點點質(zhì)量量管管理理決決定定權(quán)權(quán)的的行行使使－－工工藝藝規(guī)規(guī)程程和和主主批批生生產(chǎn)產(chǎn)記記錄錄的的批批準準1.概概念：：工藝藝規(guī)程程、主主批生生產(chǎn)記記錄2.法法規(guī)要要求3.內(nèi)內(nèi)容要要求4.常常見問問題1.概概念-工藝藝規(guī)程程和主主批生生產(chǎn)/包裝裝記錄錄工藝是是物料料、設(shè)設(shè)備、、規(guī)程程的綜綜合體體現(xiàn)工藝規(guī)規(guī)程是是描述述生產(chǎn)產(chǎn)一定定量的的某一一藥品品所需需原料料、輔輔料、、包裝裝材料料、中中間產(chǎn)產(chǎn)品和和成品品的質(zhì)質(zhì)量標標準以以及每每批生生產(chǎn)廚廚房、、生產(chǎn)產(chǎn)流程程、操操作方方法、、中間間控制制方法法和注注意事事項的的一個個或一一套文文件。。包括括生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝規(guī)程程和包包裝工工藝規(guī)規(guī)程主批生生產(chǎn)記記錄即即原版版空白白記錄錄，它它的復(fù)復(fù)印件件用于于記錄錄每批批藥品品生產(chǎn)產(chǎn)，質(zhì)質(zhì)量檢檢驗等等信息息的所所有文文件和和記錄錄，可可追溯溯所有有與成成品質(zhì)質(zhì)量有有關(guān)的的歷史史和信信息任何對對工藝藝規(guī)程程和主主批生生產(chǎn)/包裝裝記錄錄的變更需需依據(jù)據(jù)變更更規(guī)程程并書書面批批準，，確定定是否否需要要再驗驗證及及SFDA備案案或批批準工藝規(guī)規(guī)程和和主批批生產(chǎn)產(chǎn)/包包裝記記錄也也需要要定期期回顧顧，確確保始始終和和最新新的驗驗證結(jié)結(jié)果、、注冊冊資料料及實實際操操作一一致1.概概念-工藝藝規(guī)程程和主主批生生產(chǎn)/包裝裝記錄錄2.法法規(guī)要要求-工藝藝規(guī)程程．應(yīng)根據(jù)據(jù)驗證證的結(jié)結(jié)果建建立生生產(chǎn)工工藝規(guī)規(guī)程和和操作作規(guī)程程。工藝規(guī)規(guī)程不不得任任意更更改。。如需需更改改，應(yīng)應(yīng)按制制訂的的操作作規(guī)程程修訂訂、審審核、、批準準。．每種種藥品品的每每種生生產(chǎn)批批量均均應(yīng)有有相應(yīng)應(yīng)的經(jīng)經(jīng)正式式批準準的生生產(chǎn)處處方和和生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝，每每種藥藥品的的每種種規(guī)格格和每每種包包裝類類型均均應(yīng)有有各自自的包包裝操操作要要求。。．每批批藥品品均應(yīng)應(yīng)有相相應(yīng)的的批生生產(chǎn)記記錄，，可追追溯該該批藥藥品的的生產(chǎn)產(chǎn)歷史史以及及與質(zhì)質(zhì)量有有關(guān)的的情況況。批生產(chǎn)記錄錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)現(xiàn)行批準的的工藝規(guī)程程的相關(guān)內(nèi)內(nèi)容制訂。。記錄的設(shè)設(shè)計應(yīng)避免免抄錄差錯錯。批生產(chǎn)產(chǎn)記錄的每每一頁應(yīng)標標注藥品的的名稱、規(guī)規(guī)格和生產(chǎn)產(chǎn)批號。原版空白的的批生產(chǎn)記記錄應(yīng)經(jīng)過過生產(chǎn)管理理負責(zé)人和和質(zhì)量管理理負責(zé)人的的審核和批批準。批生生產(chǎn)記錄的的復(fù)制和發(fā)發(fā)放均應(yīng)按按照批準的的書面程序序進行控制制并有記錄錄，每批藥藥品的生產(chǎn)產(chǎn)只能發(fā)放放一份空白白批生產(chǎn)記記錄的復(fù)制制件。2.法規(guī)要要求-批生生產(chǎn)記錄2.法規(guī)要要求-批包包裝記錄每批產(chǎn)品或或每批中部部分產(chǎn)品的的包裝，都都應(yīng)有批包包裝記錄，，可追溯該該批產(chǎn)品包包裝操作以以及與質(zhì)量量有關(guān)的情情況。批包裝記錄錄應(yīng)依據(jù)工工藝規(guī)程中中與包裝相相關(guān)的內(nèi)容容制訂。記記錄的設(shè)計計應(yīng)注意避避免抄錄差差錯。批包包裝記錄的的每一頁均均應(yīng)標注所所包裝藥品品的名稱、、規(guī)格、包包裝形式和和批號。批包裝記錄錄應(yīng)有待包包裝產(chǎn)品的的生產(chǎn)批號號、數(shù)量以以及成品的的生產(chǎn)批號號和計劃數(shù)數(shù)量。原版版空白的批批包裝記錄錄的審核、、批準、復(fù)復(fù)制和發(fā)放放的要求同同原版空白白的批生產(chǎn)產(chǎn)記錄。3.1工藝藝規(guī)程內(nèi)容容要求（1）工藝規(guī)程的的制定依據(jù)據(jù)工藝驗證證的結(jié)果并并符合批準準的注冊資資料制劑的工藝藝規(guī)程的內(nèi)內(nèi)容應(yīng)包括括：生產(chǎn)處方產(chǎn)品名稱和和產(chǎn)品代碼碼；產(chǎn)品劑型、、規(guī)格和批批量；所用原輔料料清單（包包括生產(chǎn)過過程中可能能消失、不不在成品中中出現(xiàn)的物物料），闡闡明每一物物料的指定定名稱、唯唯一的代碼碼和用量；；如原輔料料的用量需需要折算時時，還應(yīng)說說明計算方方法；生產(chǎn)操作要要求對生產(chǎn)場所所和所用主主要設(shè)備的的說明（如如操作間的的位置和編編號、潔凈凈度級別、、必要的溫溫濕度要求求、設(shè)備型型號和編號號等）;關(guān)鍵設(shè)備的的準備所采采用的方法法（如清洗洗、組裝、、校準、滅滅菌等）或或相應(yīng)操作作規(guī)程編號號；詳細細的的生生產(chǎn)產(chǎn)步步驟驟說說明明（（如如物物料料的的核核對對、、預(yù)預(yù)處處理理、、加加入入物物料料的的順順序序、、混混合合時時間間、、溫溫度度等等））;所有中間控制制方法及評判判標準；預(yù)期的最終產(chǎn)產(chǎn)量限度，必必要時，還應(yīng)應(yīng)說明中間產(chǎn)產(chǎn)品的產(chǎn)量限限度，以及物物料平衡的計計算方法和限限度；待包裝產(chǎn)品的的貯存要求，，包括容器、、標簽及特殊殊貯存條件；；需要說明的特特別注意事項項。3.1工藝規(guī)規(guī)程內(nèi)容要求求（2）包裝操作要求求以最終包裝容容器中產(chǎn)品的的數(shù)量、重量量或體積表示示的包裝規(guī)格格；所需全部包裝裝材料的完整整清單，包括括包裝材料的的名稱、數(shù)量量、規(guī)格、類類型以及與質(zhì)質(zhì)量標準有關(guān)關(guān)的每一包裝裝材料的代碼碼；印刷包裝材料料的實樣或復(fù)復(fù)制品，以及及標明產(chǎn)品批批號、有效期期打印位置的的實樣；需要說說明的的特別別注意意事項項，包包括對對生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)和和設(shè)備備進行行的檢檢查，，在包包裝操操作開開始前前，確確認包包裝生生產(chǎn)線線的清清場已已經(jīng)完完成等等；包裝操操作步步驟的的說明明，包包括重重要的的輔助助性操操作條條件和和所用用設(shè)備備的注注意事事項、、包裝裝材料料使用用前的的核對對；中間控控制的的詳細細操作作，包包括取取樣方方法及及合格格標準準；待包裝裝產(chǎn)品品、印印刷包包裝材材料的的物料料平衡衡計算算方法法和限限度。。3.1工藝藝規(guī)程程內(nèi)容容要求求（3）3.2主批批生產(chǎn)產(chǎn)記錄錄內(nèi)容容要求求（1）主批生生產(chǎn)/包裝裝記錄錄是依依據(jù)批批準的的工藝藝規(guī)程程制定定的詳詳細的的指導(dǎo)導(dǎo)操作作和記記錄的的文件件主批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品名名稱、、規(guī)格格、生生產(chǎn)批批號；；生產(chǎn)以以及中中間工工序開開始、、結(jié)束束的日日期和和時間間；每一生生產(chǎn)工工序的的負責(zé)責(zé)人簽簽名；；生產(chǎn)工工序操操作人人員的的簽名名；必必要時時，還還應(yīng)有有操作作（如如稱量量）復(fù)核人人員的的簽名名；每一原原輔料料的批批號和和（或或）檢檢驗控控制號號以及及實際際稱量量的數(shù)數(shù)量（包括括投入入的回回收或或返工工處理理產(chǎn)品品的批批號及及數(shù)量量）；；所有相相關(guān)生生產(chǎn)操操作或或活動動，以以及所所用主主要生生產(chǎn)設(shè)設(shè)備的的編號號；中間控控制結(jié)結(jié)果的的記錄錄以及及操作作人員員的簽簽名；；不同生生產(chǎn)工工序所所得產(chǎn)產(chǎn)量及及必要要時的的物料料平衡衡計算算；特殊問題的記記錄，包括對對偏離生產(chǎn)工工藝規(guī)程的偏偏差情況的詳詳細說明或調(diào)調(diào)查報告，并并經(jīng)簽字批準準。3.2主批生生產(chǎn)記錄內(nèi)容容要求（2））3.3主批包包裝記錄內(nèi)容容要求（1））批包裝記錄的的內(nèi)容包括：：產(chǎn)品名稱、包包裝規(guī)格、生生產(chǎn)批號；包裝操作日期期和時間；包裝操作負責(zé)責(zé)人簽名；包裝工序的操操作人員簽名名；每一包裝材料料的名稱、批批號和實際使使用的數(shù)量；；根據(jù)生產(chǎn)工藝藝規(guī)程所進行行的檢查記錄錄，包括中間間控制結(jié)果；；包裝操作的詳詳細情況，包包括所用設(shè)備備及包裝生產(chǎn)產(chǎn)線的編號；；所用印刷包裝裝材料的實樣樣或復(fù)制件，，包括印有批批號、有效期期及其它打印印內(nèi)容的印刷刷包裝材料的的實樣；對特殊問題及及異常事件的的注釋，包括括對偏離生產(chǎn)產(chǎn)工藝規(guī)程的的偏差情況的的詳細說明或或調(diào)查報告，，并經(jīng)簽字批批準。所有印刷包裝裝材料和待包包裝產(chǎn)品的名名稱、代碼，，以及發(fā)放、、使用、銷毀毀或退庫的數(shù)數(shù)量、實際產(chǎn)產(chǎn)量以及物料料平衡檢查。。3.3主批包包裝記錄內(nèi)容容要求（2））4.常見問題題與注冊資料或或工藝驗證不不符工藝規(guī)程與批批準的注冊資資料不符。工藝規(guī)程與工工藝驗證不符符。沒有相應(yīng)的更更改規(guī)程，工工藝、設(shè)備、、方法等更改改后未及時更更新相關(guān)文件件。相關(guān)文件未進進行定期回顧顧，導(dǎo)致相互互內(nèi)容不符。。不符合批準分分發(fā)程序沒有相關(guān)的文文件批準分發(fā)發(fā)規(guī)程。相關(guān)文件沒有有事先充分征征求管理人員員和使用者意意見或未經(jīng)相相關(guān)人員審核核并最終由受受權(quán)人批準。。未定期進行行文件的復(fù)審審。批生產(chǎn)記錄和和批包裝記錄錄的分發(fā)流程程無明確規(guī)定定，沒有相應(yīng)應(yīng)分發(fā)記錄。?？瞻子涗浌芾砝砘靵y，導(dǎo)致致隨意更改記記錄甚至偽造造記錄的行為為不能根本杜杜絕。相關(guān)文件生效效前未對人員員進行培訓(xùn)。。4.常見問題題相關(guān)文件內(nèi)容容不符批生產(chǎn)記錄和和批包裝記錄錄內(nèi)容（如批批量，步驟等等）與工藝規(guī)規(guī)程或?qū)嶋H操操作不符。批生產(chǎn)記錄和和批包裝記錄錄主要內(nèi)容缺缺失（如清場場記錄、物料料平衡、異常常情況處理流流程等）。批生產(chǎn)記錄和和批包裝記錄錄內(nèi)容不具體體，不明確，，缺乏可操作作性。批生產(chǎn)記錄和和批包裝記錄錄內(nèi)容煩瑣，，易引起操作作失誤和抄錄錄差錯。批生產(chǎn)記錄和和批包裝記錄錄控制點無限限度要求或規(guī)規(guī)定不明確。。批生產(chǎn)記錄和和批包裝記錄錄中未明確相相關(guān)職責(zé)，導(dǎo)導(dǎo)致出現(xiàn)問題題時和相互推推諉。批生產(chǎn)記錄和和批包裝記錄錄無相關(guān)安全全操作內(nèi)容。。相關(guān)文件缺乏乏關(guān)聯(lián)，可追追溯性差。4.常見問題題質(zhì)量管理否決決權(quán)的行使－－關(guān)鍵物料料供應(yīng)商的審審計1.概念（關(guān)關(guān)鍵物料、生生產(chǎn)商、經(jīng)銷銷商/代理商商、分銷商））2.法規(guī)要求求3.供應(yīng)商選選擇與確定4.供應(yīng)商審審計1.概念-關(guān)關(guān)鍵物料物料的分類：：物料：原料+輔料+包裝裝材料關(guān)鍵物料：對對產(chǎn)品質(zhì)量有有關(guān)鍵影響的物物料（評估））起始物料：原原料+輔料原料：活性物物料原料+部分輔輔料+內(nèi)包裝裝材料1.概念－生生產(chǎn)商、經(jīng)銷銷商、

分銷銷商生產(chǎn)商（物料料的原制造商商）經(jīng)銷商（從原原制造商采購購物料再轉(zhuǎn)售售）分銷商（從原原制造商采購購物料后，再再重新包裝或或貼簽。還有有的會添加其其他組分）2.法規(guī)要求求-GMP1998修訂訂第四十一條藥藥品生產(chǎn)所所用物料應(yīng)從從符合規(guī)定的的單位購進，，并按規(guī)定入入庫。第七十六條質(zhì)質(zhì)量管理部部門應(yīng)會同有有關(guān)部門對主主要物料供應(yīng)應(yīng)商質(zhì)量體系系進行評估。。2.法規(guī)要求求-200909征求意意見稿第十章第七節(jié)節(jié)供應(yīng)商的的審計和批準準（1）物料應(yīng)購自符符合藥品注冊冊要求的供應(yīng)應(yīng)商，應(yīng)有對對主要物料供供應(yīng)商進行質(zhì)質(zhì)量審計或評評估的系統(tǒng)。。物料必須從質(zhì)質(zhì)量管理部門門批準的供應(yīng)應(yīng)商處采購，，應(yīng)盡可能直直接向生產(chǎn)商商購買。物料供應(yīng)商應(yīng)應(yīng)相對固定，，改變物料供供應(yīng)商應(yīng)按操操作規(guī)程對新新的供應(yīng)商進進行質(zhì)量審計計或評估，改改變主要物料料供應(yīng)商還應(yīng)應(yīng)對新的供應(yīng)應(yīng)商進行現(xiàn)場場審計，并需需要對產(chǎn)品進進行相關(guān)的驗驗證及穩(wěn)定性性考察。確保藥品生產(chǎn)產(chǎn)所用的原輔輔料、與藥品品直接接觸的的包裝材料符符合藥品注冊冊的質(zhì)量標準準，并不得對對藥品質(zhì)量有有不利影響。。269條質(zhì)量管理部門門應(yīng)對所有生生產(chǎn)用物料的的供應(yīng)商進行行質(zhì)量評估，，會同有關(guān)部部門對主要物物料供應(yīng)商的的質(zhì)量體系進進行現(xiàn)場質(zhì)量量審計,并對對質(zhì)量審計或或評估不符合合要求的供應(yīng)應(yīng)商行使否決決權(quán)。主要物料的確確定應(yīng)綜合考考慮企業(yè)所生生產(chǎn)的藥品質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險、物物料用量以及及物料對藥品品質(zhì)量的影響響程度等因素素。企業(yè)法人代表表、企業(yè)負責(zé)責(zé)人及其它部部門的人員不不得干擾或妨妨礙質(zhì)量管理理部門對物料料供應(yīng)商獨立立做出質(zhì)量評評估。2.法規(guī)要求求-GMP200909征求意見稿稿第十章第七節(jié)節(jié)供應(yīng)商的的審計和批準準（2）270條應(yīng)建立物料供供應(yīng)商審計和和批準的操作作規(guī)程，明確確供供應(yīng)商的資質(zhì)質(zhì)、選擇的原原則、質(zhì)量評評估方式、質(zhì)質(zhì)量審計內(nèi)容容、評估標準準、質(zhì)量審計計人員的組成成及資質(zhì)，確確定現(xiàn)場質(zhì)量量審計周期以以及物料供應(yīng)應(yīng)商批準的程程序。271條質(zhì)量管理部門門應(yīng)指定專人人負責(zé)物料供供應(yīng)商質(zhì)量審審計和質(zhì)量評評估，分發(fā)經(jīng)經(jīng)批準的合格格供應(yīng)商名單單。被指定的的人員應(yīng)具有有相關(guān)的法規(guī)規(guī)和專業(yè)知識識，具有足夠夠的質(zhì)量審計計和評估的實實踐經(jīng)驗。2.法規(guī)依據(jù)據(jù)-GMP200909征求意見稿稿第十章第七節(jié)節(jié)供應(yīng)商的的審計和批準準（3）272條現(xiàn)場質(zhì)量審計計應(yīng)核實供應(yīng)應(yīng)商資質(zhì)證明明文件和檢驗驗報告的真實性，核實實是否具備檢檢驗條件。應(yīng)應(yīng)對其人員機機構(gòu)、廠房設(shè)設(shè)施和設(shè)備、、物料管理、、生產(chǎn)工藝流流程和生產(chǎn)管管理、質(zhì)量控控制實驗室的的設(shè)備、儀器器、文件管理理等進行檢查查，以全面評評估其質(zhì)量保保證體系。現(xiàn)現(xiàn)場質(zhì)量審計計應(yīng)有報告。。273條必要時，應(yīng)對對主要物料供供應(yīng)商提供的的樣品進行小小批量試生產(chǎn)產(chǎn)，并對試生生產(chǎn)的藥品進進行穩(wěn)定性考考察。2.法規(guī)要求求-GMP200909征求意見稿稿第十章第七節(jié)節(jié)供應(yīng)商的的審計和批準準（4）274條質(zhì)量管理部門門對物料供應(yīng)應(yīng)商的評估應(yīng)應(yīng)至少包括：：供應(yīng)商的資資質(zhì)證明文件件、質(zhì)量標準準、檢驗報告告、企業(yè)對物物料樣品的檢檢驗數(shù)據(jù)和報報告。如進行行現(xiàn)場質(zhì)量審審計和樣品小小試的，還應(yīng)應(yīng)包括現(xiàn)場質(zhì)質(zhì)量審計報告告，以及小試試產(chǎn)品的質(zhì)量量檢驗報告和和穩(wěn)定性考察察報告。275條質(zhì)量管理部門門應(yīng)向物料管管理部門分發(fā)發(fā)經(jīng)批準的合合格供應(yīng)商名名單，該名單單內(nèi)容至少包包括物料名稱稱、規(guī)格、質(zhì)質(zhì)量標準、生生產(chǎn)商名稱和和地址、經(jīng)銷銷商名稱（如如有）等，并并及時更新。。2.法規(guī)要要求-GMP20090929征求意意見稿第十章第七七節(jié)供應(yīng)應(yīng)商的審計計和批準（（5）276條質(zhì)量管理部部門應(yīng)定期期對物料供供應(yīng)商進行行評估和現(xiàn)現(xiàn)場質(zhì)量審審計，回顧顧分析物料料質(zhì)量檢驗驗結(jié)果、質(zhì)質(zhì)量投訴和和不合格處處理記錄。。如物料出出現(xiàn)質(zhì)量問問題或生產(chǎn)產(chǎn)條件、工工藝、質(zhì)量量標準和檢檢驗方法等等可能影響響質(zhì)量的關(guān)關(guān)鍵因素發(fā)發(fā)生重大改改變時，還還應(yīng)盡快進進行相關(guān)的的現(xiàn)場質(zhì)量量審計。277條質(zhì)量管理部部門應(yīng)與物物料供應(yīng)商商簽訂質(zhì)量量協(xié)議，在在協(xié)議中應(yīng)應(yīng)明確雙方方質(zhì)量部門門所承擔(dān)的的責(zé)任。278條企業(yè)應(yīng)對每每家物料供供應(yīng)商建立立質(zhì)量檔案案，檔案內(nèi)內(nèi)容應(yīng)包括括供應(yīng)商的的資質(zhì)證明明文件、質(zhì)質(zhì)量協(xié)議、、質(zhì)量標準準、樣品檢檢驗數(shù)據(jù)和和報告、供供應(yīng)商的檢檢驗報告、、現(xiàn)場質(zhì)量量審計報告告、產(chǎn)品穩(wěn)穩(wěn)定性考察察報告、定定期的質(zhì)量量回顧分析析報告等。。2.法規(guī)要要求-GMP20090929征求意意見稿第十章第七七節(jié)供應(yīng)應(yīng)商的審計計和批準（（6）3.供應(yīng)商商選擇和確確定-選擇擇價格比較快速交貨時時間長期交貨合合同質(zhì)量保證體體系物料符合專專論注冊確定的的生產(chǎn)商經(jīng)驗供應(yīng)商的選選擇必須須符合注冊冊申請文件件對于來自一一個新供應(yīng)應(yīng)商的起始始物料，前前三批必須須根據(jù)藥典典個論進行行全面的測測試，在任任何情況下下前三批都都不能只接接受COA或僅做鑒別實實驗，此三三批次需重重新驗證進進行分析和和評估。如如果結(jié)果是是符合的，，必須對供供應(yīng)商進行行現(xiàn)場審計計才能正式式批準。如果想要使使用沒有通通過工藝驗驗證測試的的生產(chǎn)商所所生產(chǎn)的起起始原料，，重新驗證證將是必要要的3.供應(yīng)商商選擇和確確定-選擇擇調(diào)查問卷的的實例書例----見教材材149—158頁3.供應(yīng)商商選擇和確確定-確定定合格供應(yīng)商商清單：質(zhì)量管理部部門應(yīng)向物物料管理部部門發(fā)布經(jīng)經(jīng)批準的合合格供應(yīng)商商名單清單的內(nèi)容容可包括物物料名稱、、規(guī)格、質(zhì)質(zhì)量標準、、生產(chǎn)商名名稱和地址址、經(jīng)銷商商名稱（如如有）等供應(yīng)商有任任何變更應(yīng)應(yīng)及時更新新供應(yīng)商名名單應(yīng)檢查采購購的物料是是否都是來來自批準的的供應(yīng)商關(guān)鍵物料應(yīng)應(yīng)有備用供供應(yīng)商或其其它措施保保證來源的的穩(wěn)定3.供應(yīng)商選選擇和確定定-確定購貨合同的的質(zhì)量保證證協(xié)議內(nèi)容容：應(yīng)符合的注注冊批準的的質(zhì)量標準準、規(guī)格和和采購方的的其他特殊殊要求供貨方必須須進行所有有必要的檢檢測，并保保證數(shù)據(jù)的的真實性如果原輔料料生產(chǎn)商對對影響產(chǎn)品品質(zhì)量的關(guān)關(guān)鍵因素做做了變更，，應(yīng)及時通通知最終用用戶3.供應(yīng)商商選擇和確確定-確定定可以與產(chǎn)品品質(zhì)量回顧顧報告合并并進行；根據(jù)歷史數(shù)數(shù)據(jù)，評估估是否存在在質(zhì)（不合合格）和量量（質(zhì)量的的變化趨勢勢）；每年至少評評估一次；；如果在評估估中發(fā)現(xiàn)異異常趨勢，，應(yīng)及時調(diào)調(diào)查，必要要時應(yīng)對供供應(yīng)商進行行現(xiàn)場審計計。3.供應(yīng)商商選擇和確確定-確定定內(nèi)包裝裝材材料料————在在使使用用PCC/PCDC箔箔和和鋁鋁箔箔的的情情況況下下————同同樣樣在在產(chǎn)產(chǎn)品品注注冊冊申申請請文文件件中中有有所所描描述述，，該該申申請請文文件件同同樣樣也也指指定定了了相相應(yīng)應(yīng)的的生生產(chǎn)產(chǎn)商商。。新加加工工商商的的批批準準對接接收收的的前前三三批批交交貨貨進進行行充充分分全面面的分分析析制定定指定定三批批作作為為驗驗證證批批供應(yīng)應(yīng)商商COA的的驗驗收收4.供應(yīng)應(yīng)商商審審計計-原料料藥藥生生產(chǎn)產(chǎn)商商的的審審計計準備備組織織準準備備原料料藥藥生生產(chǎn)產(chǎn)商商的的信信息息公司司聯(lián)聯(lián)絡(luò)絡(luò)人人的的姓姓名名公司司的的宣宣傳傳冊冊是是否否可以以獲獲得得原料料藥藥生生產(chǎn)產(chǎn)商商的的調(diào)調(diào)查查問問卷卷是是否否完完成成誰將將參參加加檢檢查查日期期檢查查類類型型系統(tǒng)統(tǒng)檢檢查查:區(qū)域域的確確認認和系系統(tǒng)統(tǒng)功功能能相相關(guān)關(guān)程程序序的的確確認認。。在在這這種種情情況況下下，，對對公公司司的的程程序序和和組組織織進進行行檢查查。生產(chǎn)產(chǎn)檢檢查查:檢查查原原料料藥