擬膽堿藥和抗膽堿藥 cholinergic and anticholinergic drugs課件

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系徐萍第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物1擬膽堿藥

CholinergicDrugsM受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥

CholinergicDrugsM受體激動劑2M受體激動劑

muscarinicreceptoragonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類M受體激動劑生物堿類M受體激動劑選擇性M受體亞型激動劑M受體激動劑

muscarinicreceptorago3乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M54M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列

M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列5ACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負離子位點Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨6M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)7M受體激動劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢8膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿BethanecholChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿Bethanech9乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)10膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI11膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿—醋甲膽12Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)13生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿—毛果蕓香14生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Pilocarpine

叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Piloc15Pilocarpine的穩(wěn)定性Pilocarpine的穩(wěn)定性16Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性17選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M118乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑乙酰膽堿酯酶抑制劑

Acetylcholinesterase19ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取20乙酰膽堿的生物合成及降解乙酰膽堿的生物合成及降解21乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu)

乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯22乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)23乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷24乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；笍V義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制ACh-AChE乙酰化酶25乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制26可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿27可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明Neost28NeostigmineBromide的結(jié)構(gòu)特點NeostigmineBromide的結(jié)構(gòu)特點29NeostigmineBromide的代謝

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性NeostigmineBromide的代謝主要代謝物30Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程

Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程31NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)32NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromideNeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明33非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine多34非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉堿甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantam35謝謝！謝謝！36第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系徐萍第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物37擬膽堿藥

CholinergicDrugsM受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥

CholinergicDrugsM受體激動劑38M受體激動劑

muscarinicreceptoragonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類M受體激動劑生物堿類M受體激動劑選擇性M受體亞型激動劑M受體激動劑

muscarinicreceptorago39乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M540M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列

M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列41ACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負離子位點Asp105位于第三跨膜區(qū)，與酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨42M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)43M受體激動劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢44膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿BethanecholChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿Bethanech45乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)46膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI47膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿—醋甲膽48Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)49生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿—毛果蕓香50生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Pilocarpine

叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Piloc51Pilocarpine的穩(wěn)定性Pilocarpine的穩(wěn)定性52Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性53選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M154乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑乙酰膽堿酯酶抑制劑

Acetylcholinesterase55ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取56乙酰膽堿的生物合成及降解乙酰膽堿的生物合成及降解57乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu)

乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯58乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)59乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷60乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；笍V義堿催化乙酰化酶的水解游離酶乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制ACh-AChE乙?；?1乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制62可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿63可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留?？赡嫘砸阴Ｄ憠A酯酶抑制劑溴新