房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)課件

房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)江門市五邑中醫(yī)院心內(nèi)科楊海玉房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)江門市五邑中醫(yī)院1房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄2房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素P＜0.001卒中發(fā)生率（％）房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素P＜0.001卒中發(fā)生率（％）31/6的卒中歸因于房顫1.5%23.5%Framingham心臟病研究(N=5,070)1/6的卒中歸因于房顫1.5%23.5%Framingham4房顫并發(fā)腦卒中的機(jī)制房顫并發(fā)腦卒中的機(jī)制5

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄6抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎(chǔ)疾病的治療——“上游治療”消融轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)無癥狀持續(xù)長期持續(xù)永久AF抗凝治療是房顫患者卒中預(yù)防的核心策略抗凝治療ESCAFGuidelinesEHJ2010抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎(chǔ)疾病的治療——“上游治療”消7全球不同地區(qū)高危房顫患者接受抗凝治療情況

引自2011年8月歐洲心臟病大會(huì)RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布既往有房顫病史，CHADS2≥2分者給予OAC的比例*P≤0.005vs.北美*****全球不同地區(qū)高危房顫患者接受抗凝治療情況

引自2011年8月8全球不同地區(qū)warfarin使用達(dá)標(biāo)率

引自2011年8月歐洲心臟病大會(huì)RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布基于三個(gè)最近的INR控制情況(%)P≤0.005vs.北美******20%0%全球不同地區(qū)warfarin使用達(dá)標(biāo)率

引自2011年8月歐9存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INR存在眾多食物和藥物之間的相互作用華法林使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整10

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析

卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄11CHADS2評(píng)分(2012房顫抗凝治療中國專家共識(shí))簡單實(shí)用適合發(fā)現(xiàn)真正的高?；颊咝姆款潉?dòng)抗凝治療中國專家共識(shí)2012VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.NieuwlaatR,etal.EurHeartJ.2006Dec;27(24):3018-26.CHADS2評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)CHADS2評(píng)分適合發(fā)現(xiàn)真正的高?；颊逤HADS2評(píng)分(2012房顫抗凝治療中國專家共識(shí))簡單實(shí)12ESC2012房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞，以及年齡超過75歲被認(rèn)為是主要危險(xiǎn)因素，其余則為與臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)13Lessthan15%ofpatientsareCHA2DS2VASc0-1Lessthan15%ofpatientsare14CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可用于優(yōu)化CHADS2得分為0－1分患者的卒中危險(xiǎn)分層無卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天數(shù)在CHADS2=0的患者中，c統(tǒng)計(jì)量為0.537(0.539－0.608)；當(dāng)包含CHA2DS2-VASc時(shí)，該統(tǒng)計(jì)量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可用于優(yōu)化CHADS2無卒中15CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)“真正低?！被颊摺罢嬲臀！?/p>

◆年齡＜65歲的孤立性AF患者

◆CHA2DS2-VACs=0分對(duì)象

NVAF患者CHADS2

評(píng)分0分意義

“真正卒中低?！被颊卟恍杩鼓委烠HA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)“真正低?！被?6CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)“高危”患者“高?！?/p>

◆

CHA2DS2-VACs≥2分對(duì)象

NVAF患者CHADS2

評(píng)分0-1分意義NVAF患者CHA2DS2-VACs≥2分推薦積極抗凝治療CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)“高?！被颊?71818

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄19HAS-BLED出血評(píng)分H高血壓（1分）A肝功能和腎功能異常（各1分）S卒中史（1分）B出血史或者出血傾向（1分）LINR值波動(dòng)大（1分）E老年（年齡>65歲）（1分）D藥物和酗酒（各1分）

評(píng)分為0~2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者評(píng)分≥3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。ESCAFGuidelinesEHJ2010HAS-BLED出血評(píng)分H高血壓（1分）ESCA20ESC2012房顫指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的推薦意見CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的推薦意見CammAJ21

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄22抗凝藥物發(fā)展簡史VKAs時(shí)代NOACs時(shí)代抗凝藥物發(fā)展簡史VKAs時(shí)代NOACs時(shí)代23單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林）復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷）單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林VKAs時(shí)代單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林）VKAs時(shí)代24相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司25房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)課件26ASA+Warfarin不良事件增加ASA+Warfarin不良事件增加272012中國心房顫動(dòng)抗凝治療共識(shí)

在常規(guī)監(jiān)測(cè)INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷2012中國心房顫動(dòng)抗凝治療共識(shí)在常規(guī)監(jiān)測(cè)INR的情況下，28ESC2012房顫指南CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南CammAJetal.Eur29AHA/ACC2014房顫指南AHA/ACC2014房顫指南30

抗血小板藥物在預(yù)防房顫卒中方面支持證據(jù)有限，作用明顯弱于VKAs抗血小板藥物與口服抗凝藥相比，大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)接近，特別是對(duì)老年患者。目前沒有證據(jù)表明應(yīng)用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預(yù)防可降低全因或心血管死亡率?？寡“逅幬镌诜款澘鼓庖奀ammAJetal.EurHeartJ2012抗血小板藥物在預(yù)防房顫卒中方面支持證據(jù)有限，作用明顯弱于V31NOAC時(shí)代(DRAW)

達(dá)比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）華法林(warfarin)

NOAC時(shí)代(DRAW)達(dá)比加群（Dabigatran）32NutescuEA,ShapiroNL,ChevalierA,etal.Apharmacologicoverviewofcurrentandemerginganticoagulants.CleveClinJMed.2005;72Suppl1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶點(diǎn)NutescuEA,ShapiroNL,Cheval33達(dá)比加群酯（Dabigatran）商品名:泰畢全(Pradaxa?)機(jī)制:強(qiáng)效、可逆性、直接抗凝血酶抑制劑(DTI)前體藥物需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性達(dá)比加群起效快(3小時(shí)內(nèi)達(dá)峰),半衰期為12-17小時(shí)生物利用率低(6%)，經(jīng)腎臟排泄率為80%用法:

110/150mg口服每日兩次固定劑量,無需調(diào)整無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)INR達(dá)比加群酯（Dabigatran）商品名:泰畢全(Prad34利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

機(jī)制:直接抑制Xa因子快速起效（2-4h達(dá)峰值）；半衰期7-11小時(shí)生物利用度高(60-80%)雙通道排泄（1/3腎臟排泄；2/3肝臟代謝)用法:

10/20mg餐后口服每日一次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測(cè)INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarel35阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾樂通（

Eliquis）

機(jī)制:直接抑制Xa因子快速起效（3h達(dá)峰值）；半衰期9-14小時(shí)生物利用度高(50%)雙通道排泄（25%腎臟排泄；75%腸道排泄)用法:

2.5/5mg口服每日兩次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測(cè)INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾樂通（Eliquis36NOACs臨床使用優(yōu)點(diǎn)NOACs臨床使用優(yōu)點(diǎn)37PPI降低腸道吸收空腹藥物活性下降NOACs臨床使用注意點(diǎn)PPI降低腸道吸收空腹藥物活性下降NOACs臨床使用注意點(diǎn)38NOAC

vswarfarin三大研究

NOACvswarfarin三大研究3940RE-LY?:非劣效性研究EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:證實(shí)達(dá)比加群非劣效于華法林隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年AF同時(shí)伴有

1項(xiàng)高危因素?zé)o禁忌癥*R達(dá)比加群110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達(dá)比加群150mgBIDn=6000*嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)增高，肌酐清除率<30mL/min，活動(dòng)性肝病，妊娠；BID=每日兩次;INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比率40RE-LY?:非劣效性研究EzekowitzMDe40主要療效終點(diǎn):中風(fēng)或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.華法林Dabigatran150vs.華法林非劣效性p-值<0.001<0.001優(yōu)效性p-值

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)warfarinbetterDabigatranbetterConnollyetal.,NEJM,2009主要療效終點(diǎn):中風(fēng)或全身栓塞0.500.751.001.2541達(dá)比加群150mg顯著降低血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022達(dá)比加群

110mgBID達(dá)比加群

150mgBID華法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR0.90(95%CI:0.77–1.06)P=0.21(Sup)RR0.85(95%CI:0.72–0.99)P=0.04(Sup)15%2.53.0ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.達(dá)比加群150mg顯著降低血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)血管性死亡(100患4243主要安全終點(diǎn)：總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達(dá)比加群

110mgBID達(dá)比加群

150mgBID華法林01025總體出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;RR=相對(duì)危險(xiǎn)度;RRR=相對(duì)危險(xiǎn)降幅;Sup=優(yōu)效性43主要安全終點(diǎn)：總體出血事件14.7416.5618.3743150mgBIDMODERNERA:RE-LY

StuartConnollyMD,MichaelD.EzekowitzMD,SalimYusuf MD,…..Wallentin.DabigatranversusWafarininPatientswith AtrialFibrillation.NEJM2009,361.c&NEJM2010,363150mgBIDMODERNERA:RE-LY44RE-LY結(jié)論與傳統(tǒng)的華法林相比，達(dá)比加群兩種劑量在預(yù)防卒中方面顯示出優(yōu)勢(shì)達(dá)比加群150mg更有效，而達(dá)比加群110mg有更好的安全性RE-LY結(jié)論與傳統(tǒng)的華法林相比，達(dá)比加群兩種劑量在45房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)課件46房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)課件47主要安全終點(diǎn)：總體出血事件主要安全終點(diǎn)：總體出血事件48ROCKETAF

結(jié)論Rivaroxaban在預(yù)防卒中及非中樞栓塞方面優(yōu)于華發(fā)林出血和不良事件發(fā)生率與華發(fā)林相當(dāng)，減少顱內(nèi)出血發(fā)生率在具有中至重度卒中風(fēng)險(xiǎn)非瓣膜病房顫患者中，Rivaroxaban優(yōu)于華發(fā)林ROCKETAF結(jié)論Rivaroxaban在預(yù)防卒中49ARISTOTLE研究設(shè)計(jì)

ARISTOTLE研究設(shè)計(jì)50ARISTOTLE研究結(jié)果

21%RRR31%RRRARISTOTLE研究結(jié)果21%RRR31%RRR51MODERNERA:ARISTOTLEGranger,Alexander,MacMurray….Wallentin.,NEJM2011MODERNERA:ARISTOTLEGranger,52研究提示阿哌沙班較華法林預(yù)防中風(fēng)或非中樞性栓塞的效果更好出血并發(fā)癥發(fā)生率更低，死亡率降低研究提示阿哌沙班較華法林預(yù)防中風(fēng)或非中樞性栓塞的效果更好53NOACs研究特征比較NOACs研究特征比較54NOACs研究結(jié)果對(duì)比NOACs研究結(jié)果對(duì)比55NOACs研究結(jié)果對(duì)比NOACs研究結(jié)果對(duì)比56CammAJetal.EurHeartJ2012CammAJetal.EurHeartJ20157CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南：抗凝藥物的選擇<65歲和孤立性房顫患者，包括女性卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(CHA2DS2-VASc評(píng)分)01≥2評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLED評(píng)分);

考慮患者評(píng)價(jià)/偏好新型抗凝藥;

利伐沙班,達(dá)比加群阿哌沙班維生素K拮抗劑不進(jìn)行抗栓治療口服抗凝藥是非瓣膜性房顫瓣膜性房顫CammAJetal.EurHeartJ201582012ESC房顫指南：新型抗凝藥并無優(yōu)劣之分需使用口服抗凝藥物時(shí)，優(yōu)先推薦新型抗凝藥；但由于目前沒有不同新型抗凝藥頭對(duì)頭的研究，故對(duì)于新型抗凝藥，并沒有充分的證據(jù)表明一種藥物顯著優(yōu)于另一種。2012ESC房顫指南：需使用口服抗凝藥物時(shí)，優(yōu)先推薦新型59CammAJetal.EurHeartJ20122014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.Circulation.2014;129:000–000CammAJetal.EurHeartJ20160華法林優(yōu)點(diǎn)INR評(píng)價(jià)抗凝強(qiáng)度VitK可以拮抗漏服一、二劑通常不會(huì)產(chǎn)生臨床問題多年使用經(jīng)歷了時(shí)間的考驗(yàn)維持目標(biāo)INR的能力仍可提高價(jià)格便宜華法林優(yōu)點(diǎn)INR評(píng)價(jià)抗凝強(qiáng)度61臨床試驗(yàn)中TTR的情況C.MichaelGibson,M.S.,M.D.PatelMRetal,NEJM2011;ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151;GrangerCetal,NEngJMed;2011PercentofVisitsinRange(TraditionalMethod)PercentofVisitsinRangeonGivenDate(CrossSectionMethod)PercentofDaysinRange(RosendaalMethod)臨床試驗(yàn)中TTR的情況C.MichaelGibson,62SPORTIFIII和V華法林組與對(duì)照組患者結(jié)果事件差異

TTR<60%

TTR60-75%

TTR>75%ArchInternMed.

2007.WhiteHD,GruberM,FeyziJ,KaatzS,TseH,HustedS,AlbersGSPORTIFIII和V華法林組與對(duì)照組患者結(jié)果事件差異63ConnollySetalNEJM2009;PatelMetalNEJM2011;GrangerCetalNEJM2011NewantithrombotictherapiescomparedtowarfarinGastrointestinalbleeding

Dabigatran150mgb.i.d. Dabigatran110mgb.i.d. Rivaroxaban20mgo.d. Abixaban5mgb.i.d.0.512ConnollySetalNEJM2009;Pa64

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)

特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄651.房顫+CKD患者抗凝藥物選擇

1.房顫+CKD患者抗凝藥物選擇66房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)課件672.房顫+PCI患者抗栓藥物選擇

2.房顫+PCI患者抗栓藥物選擇68根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)選擇抗栓藥物根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和獲益權(quán)衡選擇抗栓藥物根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和獲益權(quán)衡選擇抗栓藥物穩(wěn)定型冠心病PCI最近ACSCHADS2=0CHADS2≥1CHADS2≥2CHADS2≤1CHADS2≥2CHADS2≤1阿司匹林口服抗凝藥阿司匹林+氯吡格雷+口服抗凝藥阿司匹林+氯吡格雷+口服抗凝藥阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+氯吡格雷加拿大2012房顫指南：房顫合并冠心病CCSAtrialFibrillationGuidelines2012:PreventionofStrokeandSystemicThromboembolisminAtrialFibrillationandFlutter根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)選擇抗栓藥物根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和獲益權(quán)衡選擇抗栓藥物根據(jù)風(fēng)693.ESC2012房顫指南關(guān)于心臟電復(fù)律的推薦意見CammAJetal.EurHeartJ20123.ESC2012房顫指南關(guān)于心臟電復(fù)律的推薦意見Camm704.2012HRS/EHRA/ECAS

房顫導(dǎo)管與外科消融共識(shí)4.2012HRS/EHRA/ECAS

房顫導(dǎo)管與外科消融71小結(jié)抗凝治療是房顫治療的核心策略之一NVAF卒中風(fēng)險(xiǎn)推薦應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分進(jìn)行評(píng)估,指導(dǎo)抗凝藥物選擇。2012中國指南推薦使用CHADS2評(píng)分鑒別高?；颊?。推薦使用HAS-BLED評(píng)分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),指導(dǎo)抗凝藥物選擇?？寡“逯委熢诜款澘鼓呗灾械闹匾越档停–HA2DS2-VASc1分或冠心?。ＨA法林仍然為瓣膜性房顫的首選藥物NOACs是非瓣膜性房顫卒中預(yù)防的重要藥物組成部分，臨床應(yīng)用需個(gè)體化選擇(年齡,腎功能,INR,飲食,藥物中斷等)。小結(jié)抗凝治療是房顫治療的核心策略之一72謝謝!謝謝!73

房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)江門市五邑中醫(yī)院心內(nèi)科楊海玉房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)江門市五邑中醫(yī)院74房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄75房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素P＜0.001卒中發(fā)生率（％）房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素P＜0.001卒中發(fā)生率（％）761/6的卒中歸因于房顫1.5%23.5%Framingham心臟病研究(N=5,070)1/6的卒中歸因于房顫1.5%23.5%Framingham77房顫并發(fā)腦卒中的機(jī)制房顫并發(fā)腦卒中的機(jī)制78

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄79抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎(chǔ)疾病的治療——“上游治療”消融轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)無癥狀持續(xù)長期持續(xù)永久AF抗凝治療是房顫患者卒中預(yù)防的核心策略抗凝治療ESCAFGuidelinesEHJ2010抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎(chǔ)疾病的治療——“上游治療”消80全球不同地區(qū)高危房顫患者接受抗凝治療情況

引自2011年8月歐洲心臟病大會(huì)RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布既往有房顫病史，CHADS2≥2分者給予OAC的比例*P≤0.005vs.北美*****全球不同地區(qū)高危房顫患者接受抗凝治療情況

引自2011年8月81全球不同地區(qū)warfarin使用達(dá)標(biāo)率

引自2011年8月歐洲心臟病大會(huì)RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布基于三個(gè)最近的INR控制情況(%)P≤0.005vs.北美******20%0%全球不同地區(qū)warfarin使用達(dá)標(biāo)率

引自2011年8月歐82存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INR存在眾多食物和藥物之間的相互作用華法林使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整83

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析

卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄84CHADS2評(píng)分(2012房顫抗凝治療中國專家共識(shí))簡單實(shí)用適合發(fā)現(xiàn)真正的高?；颊咝姆款潉?dòng)抗凝治療中國專家共識(shí)2012VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.NieuwlaatR,etal.EurHeartJ.2006Dec;27(24):3018-26.CHADS2評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)CHADS2評(píng)分適合發(fā)現(xiàn)真正的高危患者CHADS2評(píng)分(2012房顫抗凝治療中國專家共識(shí))簡單實(shí)85ESC2012房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞，以及年齡超過75歲被認(rèn)為是主要危險(xiǎn)因素，其余則為與臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)86Lessthan15%ofpatientsareCHA2DS2VASc0-1Lessthan15%ofpatientsare87CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可用于優(yōu)化CHADS2得分為0－1分患者的卒中危險(xiǎn)分層無卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天數(shù)在CHADS2=0的患者中，c統(tǒng)計(jì)量為0.537(0.539－0.608)；當(dāng)包含CHA2DS2-VASc時(shí)，該統(tǒng)計(jì)量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可用于優(yōu)化CHADS2無卒中88CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)“真正低?！被颊摺罢嬲臀！?/p>

◆年齡＜65歲的孤立性AF患者

◆CHA2DS2-VACs=0分對(duì)象

NVAF患者CHADS2

評(píng)分0分意義

“真正卒中低危”患者不需抗凝治療CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)“真正低?！被?9CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)“高危”患者“高?！?/p>

◆

CHA2DS2-VACs≥2分對(duì)象

NVAF患者CHADS2

評(píng)分0-1分意義NVAF患者CHA2DS2-VACs≥2分推薦積極抗凝治療CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)“高?！被颊?09118

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄92HAS-BLED出血評(píng)分H高血壓（1分）A肝功能和腎功能異常（各1分）S卒中史（1分）B出血史或者出血傾向（1分）LINR值波動(dòng)大（1分）E老年（年齡>65歲）（1分）D藥物和酗酒（各1分）

評(píng)分為0~2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者評(píng)分≥3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。ESCAFGuidelinesEHJ2010HAS-BLED出血評(píng)分H高血壓（1分）ESCA93ESC2012房顫指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的推薦意見CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的推薦意見CammAJ94

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

抗栓藥物選擇與評(píng)價(jià)特殊患者的抗凝治療目錄房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制目錄95抗凝藥物發(fā)展簡史VKAs時(shí)代NOACs時(shí)代抗凝藥物發(fā)展簡史VKAs時(shí)代NOACs時(shí)代96單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林）復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷）單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林VKAs時(shí)代單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林）VKAs時(shí)代97相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司98房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)課件99ASA+Warfarin不良事件增加ASA+Warfarin不良事件增加1002012中國心房顫動(dòng)抗凝治療共識(shí)

在常規(guī)監(jiān)測(cè)INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷2012中國心房顫動(dòng)抗凝治療共識(shí)在常規(guī)監(jiān)測(cè)INR的情況下，101ESC2012房顫指南CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南CammAJetal.Eur102AHA/ACC2014房顫指南AHA/ACC2014房顫指南103

抗血小板藥物在預(yù)防房顫卒中方面支持證據(jù)有限，作用明顯弱于VKAs抗血小板藥物與口服抗凝藥相比，大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)接近，特別是對(duì)老年患者。目前沒有證據(jù)表明應(yīng)用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預(yù)防可降低全因或心血管死亡率?？寡“逅幬镌诜款澘鼓庖奀ammAJetal.EurHeartJ2012抗血小板藥物在預(yù)防房顫卒中方面支持證據(jù)有限，作用明顯弱于V104NOAC時(shí)代(DRAW)

達(dá)比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）華法林(warfarin)

NOAC時(shí)代(DRAW)達(dá)比加群（Dabigatran）105NutescuEA,ShapiroNL,ChevalierA,etal.Apharmacologicoverviewofcurrentandemerginganticoagulants.CleveClinJMed.2005;72Suppl1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶點(diǎn)NutescuEA,ShapiroNL,Cheval106達(dá)比加群酯（Dabigatran）商品名:泰畢全(Pradaxa?)機(jī)制:強(qiáng)效、可逆性、直接抗凝血酶抑制劑(DTI)前體藥物需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性達(dá)比加群起效快(3小時(shí)內(nèi)達(dá)峰),半衰期為12-17小時(shí)生物利用率低(6%)，經(jīng)腎臟排泄率為80%用法:

110/150mg口服每日兩次固定劑量,無需調(diào)整無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)INR達(dá)比加群酯（Dabigatran）商品名:泰畢全(Prad107利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

機(jī)制:直接抑制Xa因子快速起效（2-4h達(dá)峰值）；半衰期7-11小時(shí)生物利用度高(60-80%)雙通道排泄（1/3腎臟排泄；2/3肝臟代謝)用法:

10/20mg餐后口服每日一次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測(cè)INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarel108阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾樂通（

Eliquis）

機(jī)制:直接抑制Xa因子快速起效（3h達(dá)峰值）；半衰期9-14小時(shí)生物利用度高(50%)雙通道排泄（25%腎臟排泄；75%腸道排泄)用法:

2.5/5mg口服每日兩次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測(cè)INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾樂通（Eliquis109NOACs臨床使用優(yōu)點(diǎn)NOACs臨床使用優(yōu)點(diǎn)110PPI降低腸道吸收空腹藥物活性下降NOACs臨床使用注意點(diǎn)PPI降低腸道吸收空腹藥物活性下降NOACs臨床使用注意點(diǎn)111NOAC

vswarfarin三大研究

NOACvswarfarin三大研究112113RE-LY?:非劣效性研究EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:證實(shí)達(dá)比加群非劣效于華法林隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年AF同時(shí)伴有

1項(xiàng)高危因素?zé)o禁忌癥*R達(dá)比加群110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達(dá)比加群150mgBIDn=6000*嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)增高，肌酐清除率<30mL/min，活動(dòng)性肝病，妊娠；BID=每日兩次;INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比率40RE-LY?:非劣效性研究EzekowitzMDe113主要療效終點(diǎn):中風(fēng)或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.華法林Dabigatran150vs.華法林非劣效性p-值<0.001<0.001優(yōu)效性p-值

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)warfarinbetterDabigatranbetterConnollyetal.,NEJM,2009主要療效終點(diǎn):中風(fēng)或全身栓塞0.500.751.001.25114達(dá)比加群150mg顯著降低血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022達(dá)比加群

110mgBID達(dá)比加群

150mgBID華法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR0.90(95%CI:0.77–1.06)P=0.21(Sup)RR0.85(95%CI:0.72–0.99)P=0.04(Sup)15%2.53.0ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.達(dá)比加群150mg顯著降低血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)血管性死亡(100患115116主要安全終點(diǎn)：總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達(dá)比加群

110mgBID達(dá)比加群

150mgBID華法林01025總體出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;RR=相對(duì)危險(xiǎn)度;RRR=相對(duì)危險(xiǎn)降幅;Sup=優(yōu)效性43主要安全終點(diǎn)：總體出血事件14.7416.5618.37116150mgBIDMODERNERA:RE-LY

StuartConnollyMD,MichaelD.EzekowitzMD,SalimYusuf MD,…..Wallentin.DabigatranversusWafarininPatientswith AtrialFibrillation.NEJM2009,361.c&NEJM2010,363150mgBIDMODERNERA:RE-LY117RE-LY結(jié)論與傳統(tǒng)的華法林相比，達(dá)比加群兩種劑量在預(yù)防卒中方面顯示出優(yōu)勢(shì)達(dá)比加群150mg更有效，而達(dá)比加群110mg有更好的安全性RE-LY結(jié)論與傳統(tǒng)的華法林相比，達(dá)比加群兩種劑量在118房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)課件119房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識(shí)課件120主要安全終點(diǎn)：總體出血事件主要安全終點(diǎn)：總體出血事件121ROCKETAF

結(jié)論Rivaroxaban在預(yù)防卒中及非中樞栓塞方面優(yōu)于華發(fā)林出血和不良事件發(fā)生率與華發(fā)林相當(dāng)，減少顱內(nèi)出血發(fā)生率在具有中至重度卒中風(fēng)險(xiǎn)非瓣膜病房顫患者中，Rivaroxaban優(yōu)于華發(fā)林ROCKETAF結(jié)論Rivaroxaban在預(yù)防卒中122ARISTOTLE研究設(shè)計(jì)

ARISTOTLE研究設(shè)計(jì)123ARISTOTLE研究結(jié)果

21%RRR31%RRRARISTOTLE研究結(jié)果21%RRR31%RRR124MODERNERA:ARISTOTLEGranger,Alexander,MacMurray….Wallentin.,NEJM2011MODERNERA:ARISTOTLEGranger,125研究提示阿哌沙班較華法林預(yù)防中風(fēng)或非中樞性栓塞的效果更好出血并發(fā)癥發(fā)生率更低，死亡率降低研究提示阿哌沙班較華法林預(yù)防中風(fēng)或非中樞性栓塞的效果更好126NOACs研究特征比較NOACs研究特征比較127NOACs研究結(jié)果對(duì)比NOACs研究結(jié)果對(duì)比128NOACs研究結(jié)果對(duì)比NOACs研究結(jié)果對(duì)比129CammAJetal.EurHeartJ2012CammAJetal.EurHeartJ201130CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南：抗凝藥物的選擇<65歲和孤立性房顫患者，包括女性卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(CHA2DS2-VASc評(píng)分)01≥2評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLED評(píng)分);

考慮患者評(píng)價(jià)/偏好新型抗凝藥;

利伐沙班,達(dá)比加群阿哌沙班維生素K拮抗劑不進(jìn)行抗栓治療口服抗凝藥是非瓣膜性房顫瓣膜性房顫CammAJetal.EurHeartJ2011312012ESC房顫指南：新型抗凝藥并無優(yōu)劣之分需使用口服抗凝藥物時(shí)，優(yōu)先推薦新型抗凝藥；但由于目前沒有不同新型抗凝藥頭對(duì)頭的研究，故對(duì)于新型抗凝藥，并沒有充分的證據(jù)表明一種藥物顯著優(yōu)于另一種。2012ESC房顫指南：需使用口服抗凝藥物時(shí)，優(yōu)先推薦新型132CammAJetal.EurHeartJ20122014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.Circulation.2014;129:000–000CammAJeta