抗菌藥物概論4

第三十八章

抗菌藥物概論應(yīng)用藥物對(duì)病原體(細(xì)菌和其他病原微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞)所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療稱化學(xué)治療(化療)。

化學(xué)治療(chemotherapy,化療)概述病原體病原微生物寄生蟲惡性腫瘤細(xì)胞抗腫瘤藥抗寄生蟲藥抗微生物藥病原體概述細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等定義：化療過(guò)程中所用藥物稱化療藥物包括：

抗微生物藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥化療藥物抗菌藥抗真菌抗病毒藥概述G+球菌：金葡菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎雙球菌、表皮葡萄球菌G+桿菌：破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、白喉?xiàng)U菌G-桿菌：大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、沙門菌屬（傷寒、副傷寒、腸炎桿菌）、志賀菌屬（痢疾、福氏、鮑氏、宋氏菌）、鼠疫桿菌、結(jié)腸炎桿菌、霍亂桿菌；流感桿菌副流感桿菌、假單胞菌屬（綠膿桿菌）、布魯菌屬、百日咳桿菌、軍團(tuán)菌屬G-球菌：腦膜炎雙球菌，淋球菌，分枝桿菌屬：結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌螺旋體：梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病支原體衣原體常見(jiàn)病原體種屬概述耐藥性抗菌作用致病作用宿主抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過(guò)程不良反應(yīng)理想的抗病原微生物的藥物對(duì)致病菌有高度的選擇性細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生抗藥性對(duì)機(jī)體的毒性反應(yīng)和副作用很少具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)條件:迅速吸收達(dá)有效血藥濃度;維持時(shí)間較長(zhǎng)等等.性狀穩(wěn)定使用方便,價(jià)格低廉概述抗菌藥

能抑制或殺滅細(xì)菌,用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物.包括:抗生素和人工合成的抗菌藥

抗生素

概念天然、人工半合成的抗生素抗菌譜

抗菌范圍

廣譜抗菌藥四環(huán)素、氯霉素

窄譜抗菌藥異煙肼抗菌活性

抑制或殺滅微生物的能力第一節(jié)抗菌藥物的基本概念

最低抑菌濃度

(minimalinhibitoryconcentration,MIC)藥物可抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度

抑菌藥四環(huán)素、紅霉素最低殺菌濃度

(minimalbactericidalconcentration,MBC)藥物殺死培養(yǎng)基內(nèi)99.9%的細(xì)菌所需的最低濃度

殺菌藥青霉素類、氨基糖苷類基本概念化療指數(shù)(chemotherapeuticindex，CI)

LD50/ED50或

LD5/ED95抗菌后效應(yīng)（post-antibioticeffect，PAE）將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時(shí)間范圍內(nèi)（常以小時(shí)計(jì)）細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常，該現(xiàn)象亦稱抗生素后效應(yīng)。CI↑藥物治療效果↑對(duì)機(jī)體的毒性↓臨床價(jià)值↑基本概念人工合成成的抗菌菌藥分類類β-內(nèi)酰酰胺類抗生素青霉素類類頭孢菌素素類大環(huán)內(nèi)酯酯類紅霉素麥麥迪迪霉素乙酰螺旋旋霉素阿阿奇奇霉素羅羅紅紅霉素氨基糖苷苷類抗生生素鏈霉素慶慶大霉素素卡卡那霉霉素妥布霉素素阿阿米卡卡星等四環(huán)素類類金霉素土土霉素素四四環(huán)素素氯氯霉素地美環(huán)素素多多西環(huán)素素米米諾環(huán)環(huán)素其他類抗抗生素多肽類抗抗生素(萬(wàn)萬(wàn)古霉素素、去甲甲萬(wàn)古霉霉素)林可霉素素、克林林霉素多多粘菌菌素B、、E喹諾酮類類藥物萘啶酸吡哌酸氟哌酸環(huán)丙沙星星磺胺類藥藥物磺胺異噁噁唑磺磺胺嘧啶啶柳柳氮氮磺胺吡吡啶復(fù)方新諾諾明其他類合合成抗菌菌藥硝基呋喃喃類(呋呋喃唑酮酮[痢特特靈])小小檗堿(黃連素素)抗生素分分類1.抑制制細(xì)菌細(xì)細(xì)胞壁合合成2.影響響胞漿膜膜的通透透性3.抑制制蛋白質(zhì)質(zhì)合成4.影響響葉酸代代謝及核核酸合成成第二節(jié)抗抗菌菌藥的作作用機(jī)制制1.抑制制細(xì)菌細(xì)細(xì)胞壁合合成N-乙酰酰胞壁酸酸胞漿胞漿膜胞漿膜外外環(huán)絲氨酸酸N-乙酰酰胞壁酸酸五肽N-乙酰酰胞壁酸酸五肽N-乙酰酰葡萄糖糖胺雙糖五肽肽雙糖十肽肽雙糖十肽肽交叉聯(lián)聯(lián)接+磷霉素桿菌肽β-內(nèi)酰酰胺類××××2.影響響胞漿膜膜（細(xì)細(xì)胞膜））的通透透性多烯類:真菌胞漿漿膜中的的麥角固醇醇結(jié)合多粘菌素素:細(xì)菌胞漿漿膜中的的磷脂結(jié)合3.抑制制蛋白質(zhì)質(zhì)合成細(xì)菌核糖體為為70s，由30s和和50s亞基組組成；哺乳動(dòng)物物細(xì)胞核糖糖體為80s,由40s和60s亞亞基組成成①影響全全過(guò)程氨基糖苷苷類②與30S亞基基結(jié)合四環(huán)素類類③與50S亞基基結(jié)合氯霉素、、林可霉霉素、大大環(huán)內(nèi)酯酯類磺胺類二氫葉酸酸合成酶酶二氫葉酸四氫葉酸合成蛋白質(zhì)二氫葉酸酸還原酶酶甲氧芐啶啶4.抗抗葉酸代代謝PABA4.抑抑制核酸酸合成喹諾酮類類抑制DNA回旋旋酶,阻阻礙DNA復(fù)制制利福平與RNA多聚酶酶結(jié)合，，阻礙mRNA合成氯霉素、、林可霉霉素抑制核糖糖體肽酰酰基轉(zhuǎn)移移酶抑制細(xì)胞壁合成（青霉素、頭孢菌素）蛋白質(zhì)影響蛋白質(zhì)合成（氨基苷類、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素）影響RNA合成（利福霉素類）影響葉酸合成（磺胺類）影響胞漿膜通透性（多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素B）中介體抑制DNA合成（喹諾酮類）第三節(jié)細(xì)細(xì)菌菌的耐藥藥性(resistance)1.固有有耐藥性性(intrinsicresistance)天然耐藥藥性，基基于藥物物作用機(jī)機(jī)制，染染色體介介導(dǎo)的代代代相傳傳的耐藥藥性綠膿桿菌菌對(duì)氨芐芐西林、、厭氧菌菌對(duì)氨基基糖苷類類2.獲獲得耐藥藥性(acquiredresistance)耐藥基因因后天獲獲得耐藥性的的產(chǎn)生機(jī)機(jī)制①降低外外膜通透透性革蘭陰性性菌膜孔孔蛋白數(shù)數(shù)量、孔孔徑減小?、诋a(chǎn)生滅滅活酶-內(nèi)酰胺酶酶氨基糖苷苷類鈍化化酶氯霉素乙乙酰轉(zhuǎn)移移酶③改變變靶位的的結(jié)構(gòu)1.改變變靶蛋白白，降低低與抗菌菌藥的親親和力2.增加加靶蛋白白的數(shù)量量，維持持微生物物正常形形態(tài)與功功能3.新合合成功能能正常、、與抗菌菌藥親和和力低的的靶蛋白白④加強(qiáng)強(qiáng)藥物外外排作用用四環(huán)素類類、氟喹諾酮類類、大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類類、氯霉霉素、-內(nèi)酰胺類類⑤改變變代謝途途徑藥物耐藥藥方式病原菌抗菌藥物物滅活酶改變靶位位結(jié)構(gòu)胞漿膜通通透性代謝途徑徑鏈霉素利福霉素素類青霉素G氨基糖苷苷類四環(huán)素類類某些廣譜譜青霉素類及頭頭孢類磺胺類-內(nèi)酰胺酶酶氨基糖苷苷類鈍化化酶氯霉素乙乙酰轉(zhuǎn)移移酶第四節(jié)抗抗菌菌藥應(yīng)用用的原則則1.根根據(jù)致病病菌和藥藥物的特特點(diǎn)選用用抗菌藥藥每一種抗抗菌藥物物各有不不同抗菌菌譜與適適應(yīng)證。。此外，，還應(yīng)根根據(jù)病人人全身情情況，肝肝、腎功功能，感感染部位位，藥物物代謝動(dòng)動(dòng)力學(xué)特特點(diǎn)，細(xì)細(xì)菌產(chǎn)生生耐藥性性的可能能性、不不良反應(yīng)應(yīng)和價(jià)格格等方面面因素綜綜合考慮慮。2.藥藥物的預(yù)預(yù)防性應(yīng)應(yīng)用對(duì)此均應(yīng)應(yīng)嚴(yán)格掌掌握適應(yīng)應(yīng)證，僅僅用于經(jīng)經(jīng)臨床實(shí)實(shí)踐證明明確有效效的少數(shù)數(shù)情況。。3.抗菌菌藥的聯(lián)聯(lián)合應(yīng)用用優(yōu)點(diǎn)：①發(fā)揮藥藥物的協(xié)協(xié)同抗菌菌作用以以提高療療效；②②延遲遲或減少少耐藥菌菌的出現(xiàn)現(xiàn)；③對(duì)混合合感染或或不能作作細(xì)菌學(xué)學(xué)診斷的的病例，，聯(lián)合用用藥可擴(kuò)擴(kuò)大抗菌菌范圍；；④聯(lián)合用用藥可減減少個(gè)別別藥劑量量，從而而減少毒毒副反應(yīng)應(yīng)。聯(lián)合用藥藥的指征征：①病病因未明明的嚴(yán)重重感染；；②單一一抗菌藥藥物不能能控制的的嚴(yán)重或或混合感感染，如如腸穿孔孔后腹膜膜炎、感感染性心心內(nèi)膜炎炎、敗血血癥；④④長(zhǎng)期用用藥細(xì)菌菌有可能能產(chǎn)生耐耐藥者，，如結(jié)核核、慢性性尿路感感染等；；⑤用以以減少藥藥物毒性性反應(yīng)，，如兩性性霉素B和氟胞胞嘧啶合合用治療療深部真真菌，前前者用量量可減少少，從而而減少毒毒性反應(yīng)應(yīng)；⑥臨臨床感染染一般用用二藥聯(lián)聯(lián)用即可可，常不不必要三三藥聯(lián)用用或四藥藥聯(lián)用。?？咕幬镂镆榔渥髯饔眯再|(zhì)質(zhì)可分為為四大類類：Ⅰ類為繁殖殖期殺菌菌，如青霉霉素類、、頭孢菌菌素類等等；Ⅱ類為靜止止期殺菌菌，如氨基基甙類、、多粘菌菌素等，，它們對(duì)對(duì)靜止期、、繁殖期期細(xì)菌均均有殺滅滅作用；；Ⅲ類為速效效抑菌，如四環(huán)環(huán)素類、、氯霉素素類與大大環(huán)內(nèi)酯酯類;Ⅳ類為慢效效抑菌劑劑，如磺胺胺類等。。聯(lián)合用藥藥可獲得得四種效效果協(xié)同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）相加（Ⅲ+Ⅳ）、無(wú)關(guān)或相相加（Ⅰ+Ⅳ）。4.防止止藥物的的不合理理應(yīng)用（1）病病毒感染染（2）病病因或發(fā)發(fā)熱原因因不明（3）局局部應(yīng)用用桿菌肽、、磺胺米米隆和磺磺胺嘧啶啶銀（4）劑劑量（5）常常規(guī)性使使用廣譜譜抗菌藥藥或新上上市的藥藥物5.其他他因素與與抗菌藥藥的應(yīng)用用（1）腎腎功能減減退腎功能減減退時(shí)，，避免使使用主要要經(jīng)腎排排泄且對(duì)對(duì)腎有毒毒的藥物物，如兩兩性霉素素B、萬(wàn)萬(wàn)古霉素素及氨基基苷類等等。（2）肝肝功能減減退避免或慎慎用氯霉霉素、林林可霉素素、紅霉霉素、利利福平、、四環(huán)素素類等。。（3）新新生兒禁禁用氯霉霉素、呋呋喃類和和磺胺類類藥物，，以免造造成灰嬰嬰綜合征征、溶血血、核黃黃疸；兒兒童應(yīng)應(yīng)避免使使用對(duì)生生長(zhǎng)發(fā)育育有影響響的四環(huán)環(huán)素、氟氟奎諾酮酮類；孕孕婦應(yīng)禁禁用四環(huán)環(huán)素類、