醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十章細(xì)胞因子

關(guān)于醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十章細(xì)胞因子第一頁，共八十一頁，2022年，8月28日本章教學(xué)大綱

【目的要求】1．掌握細(xì)胞因子的概念、細(xì)胞因子的共同特性，掌握幾種細(xì)胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFNγ、TNFα、TGF-β、CSF和EPO）的主要分泌細(xì)胞和生物學(xué)活性。

2．熟悉IL-8、IL-17（IL-25）的分泌細(xì)胞和生物學(xué)活性；一些細(xì)胞因子在臨床上的應(yīng)用。

3．了解細(xì)胞因子受體家族及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。第二頁，共八十一頁，2022年，8月28日【教學(xué)內(nèi)容】1.細(xì)胞因子的概念和共同特性。

2.細(xì)胞因子的種類和功能：IL（IL-1、IL-2，

……IL-18）、IFN、TNF、CSF、趨化因子生長(zhǎng)因子等。

3.細(xì)胞因子受體（尤其共用受體）家族，細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

4.細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生，細(xì)胞因子與疾病的診斷及治療。

第三頁，共八十一頁，2022年，8月28日

細(xì)胞因子（cytokine，CK）是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的、具有多種生物學(xué)功能的小分子多肽或糖蛋白。

第四頁，共八十一頁，2022年，8月28日第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)一、一般特點(diǎn)

1.組成（1）單體：大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IFN-α；（2）二聚體：如：IL-12；（3）三聚體：TNF。

2.高親和力，高效性（10-15～10-9M的濃度范圍內(nèi)即可發(fā)揮其生物學(xué)作用）。第五頁，共八十一頁，2022年，8月28日

二、作用方式

自分泌（autocrine)：作用的靶細(xì)胞是其產(chǎn)生細(xì)胞（如：T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2刺激T細(xì)胞本身生長(zhǎng)）。旁分泌（paracrine)：細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞和靶細(xì)胞非同一細(xì)胞，但是二者臨近，如T

細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2支持B細(xì)胞的增殖和分化。內(nèi)分泌（endocrine）：某些細(xì)胞因子，如TGF-β、

TNF等，通過血液循環(huán)對(duì)遠(yuǎn)距離的細(xì)胞發(fā)揮作用。第六頁，共八十一頁，2022年，8月28日三、作用的共同特點(diǎn)多效性：一種細(xì)胞因子對(duì)不同細(xì)胞產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)（如IFN-γ巨噬細(xì)胞/Th2細(xì)胞）重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子作用于同一靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)（如IL-4和IL-6

均刺激B細(xì)胞增殖）第七頁，共八十一頁，2022年，8月28日協(xié)同性：兩種或兩種以上的細(xì)胞因子共同作用，并且一種細(xì)胞因子強(qiáng)化另一種細(xì)胞因子的功能，兩者表現(xiàn)為協(xié)同作用，如IL-3和IL-11

共同刺激造血干細(xì)胞的分化成熟。拮抗性：一種細(xì)胞因子抑制另一種細(xì)胞因子的功能。（如IL-4－－IFN-γ）細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（cytokinenetwork）。第八頁，共八十一頁，2022年，8月28日第九頁，共八十一頁，2022年，8月28日

第二節(jié)細(xì)胞因子的分類及其生物學(xué)功能

按功能分六大類第十頁，共八十一頁，2022年，8月28日一、白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）

能夠介導(dǎo)白細(xì)胞間及其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。（一）IL-1（又稱淋巴細(xì)胞刺激因子）

1.

細(xì)胞來源主要由活化的單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。

2.

存在形式IL-1α和IL-1β。第十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日3.主要生物學(xué)功能（1）局部低濃度免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T

細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。

（2）大量產(chǎn)生內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。第十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日（二）IL-2（又稱T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，TCGF）

1.

細(xì)胞來源主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。

2.

作用方式以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。

3.

主要生物學(xué)功能（1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生；（3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體；（4）激活巨噬細(xì)胞。第十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日（三）IL-4

1.細(xì)胞來源主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。

2.

主要功能（1）促Ｂ細(xì)胞增殖、分化；（2）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化；（4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子；（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。第十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日

（四）IL-6

1.細(xì)胞來源主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。

2.主要功能（1）刺激活化Ｂ細(xì)胞增殖，分泌抗體；（2）刺激Ｔ細(xì)胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；（4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。第十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日（五）IL-10

1.細(xì)胞來源主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。

2.主要功能

（1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達(dá)；（3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子；（4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。第十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日

（六）IL-12

1.細(xì)胞來源主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。

2.主要功能（1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生；（2）促進(jìn)Th0向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞殺傷活性；（4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞；（5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。第十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日二、干擾素（interferon,IFN）

（一）分型（根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)）

1.I型IFN-α、IFN-β

（1）細(xì)胞來源

1）IFN-α：白細(xì)胞（主要單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生；

2）IFN-β：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）；（2）主要誘生劑病毒、polyI-C（人工合成雙股RNA）。

第十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日

2.II型IFN-

（1）主要細(xì)胞來源

活化的Th1細(xì)胞、CD8+CTL和NK細(xì)胞；（2）主要誘生劑抗原或有絲分裂原。

第十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日（二）主要生物學(xué)活性

1.Ⅰ型干擾素

（1）抗病毒和抗腫瘤

1）誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制；

2）增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷；

3）促進(jìn)MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤等靶細(xì)胞的殺傷。（2）免疫調(diào)節(jié)：與Ⅱ型干擾素類似。第二十頁，共八十一頁，2022年，8月28日2.Ⅱ型干擾素（1）免疫調(diào)節(jié)作用（主要）

1）活化巨噬細(xì)胞；

2）促進(jìn)APC(s)表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，提高抗原提呈能力；

3）促進(jìn)MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL

細(xì)胞的殺傷活性；

4）促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖；

5）抑制Th2細(xì)胞分化及細(xì)胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用（與Ⅰ型干擾素類似）。第二十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日摘自MicrobiologyandImmunologyon-line第二十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日干擾素

第二十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日病毒感染過程中主要抗病毒細(xì)胞與分子的變化第二十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日三、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，

TNF）

根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，分為：TNF-α、TNF-β（一）TNF-α

1.

組成及分子量:同源三聚體,51KD。

2.細(xì)胞來源：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞（主要）；

T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。第二十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日3.主要功能

(1)低濃度---自分泌、旁分泌效應(yīng)

1)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)：①使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，促白細(xì)胞聚集于炎癥局部；②刺激單核巨噬細(xì)胞等合成、分泌細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺傷。第二十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日2)促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)靶細(xì)胞（如：病毒感染細(xì)胞）的殺傷。3)殺傷腫瘤細(xì)胞：直接殺傷，引起組織出血壞死。第二十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日(2)高濃度內(nèi)分泌效應(yīng)

1）引起發(fā)熱；

2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白；

3）抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂；

4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)；

5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。第二十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日（二）TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-α的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。

1.細(xì)胞來源：激活的T細(xì)胞。

2.生物學(xué)功能：（1）與TNF-α相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)；（2）與細(xì)胞表面LT-β形成復(fù)合物發(fā)揮作用。第二十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日腫瘤壞死家族細(xì)胞因子第三十頁，共八十一頁，2022年，8月28日四、集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）

（一）總述

1.概念：選擇性刺激造血干細(xì)胞分化發(fā)育成某一細(xì)胞譜系的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。

2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、

M-CSF、EPO、TPO、

IL-3（multi-CSF）、IL-7等。第三十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日（二）分述

1.干細(xì)胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱c-Kit

配體）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）細(xì)胞來源：骨髓基質(zhì)細(xì)胞（3）生物學(xué)功能：

1）刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育；

2）刺激肥大細(xì)胞增殖。第三十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日2.Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）細(xì)胞來源：基質(zhì)細(xì)胞。（3）生物學(xué)功能：刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。第三十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日3.粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。（2）生物學(xué)功能：

1）刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長(zhǎng)和分化；

2）刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。第三十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日4.粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）（1）細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。（2）生物學(xué)功能：

1）刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟；

2）增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長(zhǎng)其存活間。

第三十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日5.巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）(1)細(xì)胞來源：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。(2)生物學(xué)功能：

1）刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化；

2）延長(zhǎng)單核-巨噬細(xì)胞存活時(shí)間，增強(qiáng)其功能。第三十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日6.紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)細(xì)胞來源：腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。(2)生物學(xué)功能：促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅細(xì)胞。7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）

(1)細(xì)胞來源：平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。

(2)生物學(xué)功能：刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。第三十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日集落刺激因子第三十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日作者：DrColinHewitt

第三十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日作者：DrColinHewitt

第四十頁，共八十一頁，2022年，8月28日第四十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日細(xì)胞因子在B細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化中的功能第四十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日第四十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日第四十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日

五、趨化因子（chemokines）（一）概念：吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也是刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族：

1.CXC亞族（α亞族）：氨基端的兩個(gè)半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。

第四十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日（1）白細(xì)胞介素-8（IL-8）為主要代表。

1）細(xì)胞來源：活化的單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞。

2)主要功能：趨化中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。第四十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日第四十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日2.CC亞族（β亞族）氨基端的兩個(gè)半胱氨酸相鄰MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）為主要代表（1）細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞。（2）主要功能：趨化并活化單個(gè)核細(xì)胞（單核細(xì)胞和T細(xì)胞）。第四十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日3.C亞族（γ亞族）氨基端只含有一個(gè)半胱氨酸。（1）成員：lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能：趨化淋巴細(xì)胞。4.CX3C亞族（δ亞族）兩個(gè)半胱氨酸被三個(gè)氨基酸隔開。（1）成員：Fractalkine。（2）主要功能：趨化淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。第四十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日趨化因子第五十頁，共八十一頁，2022年，8月28日六、生長(zhǎng)因子（growthfactor，GF）(一)包括

1.TGF-β（transforminggrowthfactor-β，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）；

2.EGF（epithelialgrowthfactor，表皮生長(zhǎng)因子）；

3.FGF（fibroblastgrowthfactor，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）；第五十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日4.NGF（nervegrowthfactor，神經(jīng)生長(zhǎng)因子）；5.PDGF（platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生長(zhǎng)因子）；6.VEGF（vascularendothelialcellgrowthfactor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子）等。第五十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日（二）TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）

1.細(xì)胞來源：T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等

2.生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）：

(1)抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生；

(2)抑制B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；第五十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日(3)抑制NK細(xì)胞活化和IL-2的LAK細(xì)胞誘導(dǎo)作用；(4)抑制Mφ活化和前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生；(5)抑制多種細(xì)胞增殖（如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞），但促成纖維細(xì)胞增殖，加速傷口愈合；(6)某些腫瘤細(xì)胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。第五十四頁，共八十一頁，2022年，8月28日第三節(jié)細(xì)胞因子受體家族及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）細(xì)胞因子受體（跨膜糖蛋白）第五十五頁，共八十一頁，2022年，8月28日（一）細(xì)胞因子受體家族分五類

——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征

1.免疫球蛋白超家族

(1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。

(2)成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。第五十六頁，共八十一頁，2022年，8月28日2.Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族（造血因子受體家族）

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，

X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、

IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。第五十七頁，共八十一頁，2022年，8月28日3.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族（干擾素受體家族）（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括：I型、II型IFN的受體。第五十八頁，共八十一頁，2022年，8月28日4.Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族（TNF/NGF受體家族）

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。第五十九頁，共八十一頁，2022年，8月28日5.趨化因子受體家族（G蛋白偶聯(lián)受體家族）（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有7個(gè)疏水性跨膜區(qū)（-螺旋結(jié)構(gòu)），胞質(zhì)區(qū)與G蛋白（結(jié)合

GTP的蛋白）結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。（2）成員包括：CXCR

結(jié)合CXC型趨化因子（如：IL-8）CCR

結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。第六十頁，共八十一頁，2022年，8月28日第六十一頁，共八十一頁，2022年，8月28日（二）細(xì)胞因子受體肽鏈組成及共同信號(hào)鏈

1.肽鏈組成

(1)一條肽鏈如EPO、G-CSF的受體及趨化因子受體家族成員；

(2)二條肽鏈如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等；

(3)三條肽鏈如IL-2及IL-15的受體。第六十二頁，共八十一頁，2022年，8月28日

2.共同信號(hào)鏈（或共同亞單位）(1)指不同細(xì)胞因子受體共用的一條相同的與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的肽鏈。

(2)目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位：

1)γ鏈（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、

IL-15的受體共有；

2)β鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；

3)gp130：IL-6、IL-12的受體共有。第六十三頁，共八十一頁，2022年，8月28日（三）可溶性細(xì)胞因子受體

1.存在:血清、尿液等體液。

2.包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、