原料藥FDA現(xiàn)場GMP符合性要求與檢查實踐課件

重點議題FDA的國外檢查FDA對原料藥檢查的依據(jù)FDA檢查方式FDA的系統(tǒng)檢查法FDA檢查重點及檢查實踐1重點議題FDA的國外檢查1FDA的國外檢查1955年開始進(jìn)行第一次國外檢查（抗生素）。1961年國外檢查達(dá)13次，以后繼續(xù)增加。1971年成倍增加，達(dá)到80

次。此后，在整個70年代里不斷增加。到了80年代及至90年代初，達(dá)到了每年檢查160次之多。1993年FDA計劃要進(jìn)行340次檢查2000年進(jìn)行了48次檢查，批準(zhǔn)了28項。在不批準(zhǔn)的項目中有14個是問題很大的。發(fā)出了11封警告信（2019年發(fā)出了9封）。從1981年起,FDA先后派了一些檢查官來我國檢查一些申報原料藥的藥廠。截至2019年10月,我國原料藥獲得美國FDA的DMF

II文件登記號為213項,涉及產(chǎn)品150余種,文件持有者達(dá)100余家.2FDA的國外檢查1955年開始進(jìn)行第一次國外檢查（抗生素FDA對國外API檢查3FDA對國外API檢查3FDA2019年國外檢查的類型4FDA2019年國外檢查的類型4FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：

Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

5FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.6FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分6FDA檢查方式定期的（兩年一次）全面CGMP檢查批準(zhǔn)前檢查(PAI)批準(zhǔn)后檢查“查因”檢查一次特定的檢查可能包含多項任務(wù)，并核實先前檢查的整改情況所有的檢查都涵蓋GMP7FDA檢查方式定期的（兩年一次）全面CGMP檢查7執(zhí)行檢查過去,FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進(jìn)行2－3日的檢查。近年來，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4－5日的檢查。

預(yù)備會議約2－3小時

現(xiàn)場檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結(jié)會議約半天。8執(zhí)行檢查過去,FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠8執(zhí)行檢查（首次會議）第一天首次會議FDA檢查官出示介紹信（FDA檢查官員證明），陳述檢查目的企業(yè)進(jìn)行公司介紹－公司總體情況；－公司的質(zhì)量安全意識；－組織機(jī)構(gòu)及人員介紹；－設(shè)施與設(shè)備介紹；－公司GMP方面取得的成績；－被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息9執(zhí)行檢查（首次會議）第一天首次會議FDA檢查官出示介紹信（F執(zhí)行檢查現(xiàn)場檢查（開始為全廠總覽性檢查，隨后為特定系統(tǒng)的檢查）FDA檢查組成員集中或分散檢查FDA檢查員現(xiàn)場信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設(shè)備等）c)文件副本10執(zhí)行檢查現(xiàn)場檢查（開始為全廠總覽性檢查，隨后為特定系統(tǒng)的檢查執(zhí)行檢查FDA官員檢查按照系統(tǒng)檢查法的要求進(jìn)行檢查，并過程中隨時到生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行調(diào)查檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問題與廠方溝通檢查過程中發(fā)現(xiàn)問題的及時解決與整改整改報告的及時反饋11執(zhí)行檢查FDA官員檢查按照系統(tǒng)檢查法的要求進(jìn)行檢查，并過程中執(zhí)行檢查（末次會議）最后一天結(jié)束會議（FDA483表）檢查員將說明FDA483，檢查報告（EIR)及公司對于FDA483表的書面回復(fù)要求；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。FDA檢查官在該表上簽字。立即復(fù)印該文件，一份交給藥廠，另一份他們回國后送交FDA主管部門。檢查組將向FDA提交報告（EIR)，包括現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，公司承諾或采取的整改措施。檢查組將建議所有整改在全球范圍內(nèi)執(zhí)行（其它產(chǎn)品，體系等）。12執(zhí)行檢查（末次會議）最后一天結(jié)束會議（FDA483表）12FDA系統(tǒng)檢查法對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實驗室控制系統(tǒng)。13FDA系統(tǒng)檢查法對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷142019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷142019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷152019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷15FDA檢查重點及檢查實踐質(zhì)量系統(tǒng)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)物料管理系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)包裝與貼簽系統(tǒng)實驗室控制系統(tǒng)16FDA檢查重點及檢查實踐質(zhì)量系統(tǒng)16質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內(nèi)容的逐項對比檢查；2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。3）FDA有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的483表：－無產(chǎn)品質(zhì)量回顧的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）－沒有產(chǎn)品質(zhì)量回顧－回顧不徹底，調(diào)查不充分，無糾正措施或其它結(jié)論17質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）17質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時間規(guī)定；5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查；18質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）18質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報告，處理結(jié)果；2）穩(wěn)定性實驗失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CAPA)4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。19質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理19質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2）變更后的評估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3）483表：批生產(chǎn)記錄文件中發(fā)生了變化，但變更控制表不能明確說明其變化。4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；20質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制20質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨成品的處理；21質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工21質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；22質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀22質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。23質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理23質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3）特定操作培訓(xùn)；4）培訓(xùn)每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓(xùn)。24質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)24質(zhì)量系統(tǒng)常見問題“沒有建立改正和預(yù)防措施的(CorrectiveandpreventiveactionsCAPA)規(guī)程，用以調(diào)查涉及產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量體系發(fā)生偏差的原因。25質(zhì)量系統(tǒng)常見問題“沒有建立改正和預(yù)防措施的(Correcti質(zhì)量系統(tǒng)常見問題軟件變更控制報告中多處文本更正是以涂改液更正的方式進(jìn)行而非以劃去原文內(nèi)容并對更正內(nèi)容的簽名（印章）的方式。并且，對此修改沒有任何書面解釋。26質(zhì)量系統(tǒng)常見問題軟件變更控制報告中多處文本更正是以涂改液更正質(zhì)量系統(tǒng)常見問題沒有對生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印章進(jìn)行控制。人員簽字的真實性。

27質(zhì)量系統(tǒng)常見問題沒有對生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印章進(jìn)質(zhì)量系統(tǒng)常見問題純化水檢測的結(jié)果已經(jīng)幾次超過行動限，但沒作任何調(diào)查或出具偏差報告。檢測結(jié)果包括在當(dāng)前的純化水體系質(zhì)量驗證報告中。28質(zhì)量系統(tǒng)常見問題純化水檢測的結(jié)果已經(jīng)幾次超過行動限，但沒作任質(zhì)量系統(tǒng)常見問題員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對特定工作、特殊的基礎(chǔ)培訓(xùn)的內(nèi)容。檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)問題源于操作錯誤，為此企業(yè)對員工進(jìn)行了再培訓(xùn)。并沒有說明人員再培訓(xùn)情況，也沒有再培訓(xùn)的相關(guān)記錄。培訓(xùn)記錄不全。29質(zhì)量系統(tǒng)常見問題員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對特定工作、特殊廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（1）設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制30廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（1）設(shè)施系統(tǒng)30廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)31廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（3）設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn)

符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量

設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識

32廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（3）設(shè)備系統(tǒng)32廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應(yīng)審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計算機(jī)確認(rèn)/驗證和安全33廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行校驗

設(shè)備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)34廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）；設(shè)備和管路的標(biāo)識不明確；非專用設(shè)備：沒有清洗驗證；專用設(shè)備：沒有清洗效果驗證；沒有設(shè)備（包括計算機(jī)）驗證（特別是熱合包裝設(shè)備）；高效過濾器的編號沒有標(biāo)明；35廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）FDA的483表中問題：對兩臺2000立升的混合/干燥器的驗證文件審查中發(fā)現(xiàn)以下問題:a.在#B105干燥混合器中只有一個批產(chǎn)品進(jìn)行了干燥和混合,而有兩個批產(chǎn)品在#B104干燥混合器中進(jìn)行了干燥和混合.b.在現(xiàn)場干燥/混合器(#B104和#B105)使用記錄中的干燥/混合驗證批的實際時間是1.25–1.5小時,這與工藝規(guī)程中所規(guī)定的干燥/混合的驗證時間3–5小時不相符.

36廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）FDA的483表中問題：36廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）c.記錄11個樣品的LOD檢驗結(jié)果,據(jù)稱這些樣品是為一些批產(chǎn)品干燥/混合的驗證而在2019年5月4日取樣和分析的,而實際上干燥/混合是在2019年5月5日進(jìn)行的.d.在為一些批產(chǎn)品的干燥/混合進(jìn)行驗證的記錄中沒有記錄下稱量樣品的天平的儀器編號.

37廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）c.記錄11個樣品的LOD檢廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）－發(fā)酵產(chǎn)品在對種子罐,糖罐和發(fā)酵罐的滅菌效果鑒定中也沒有考慮到送料管的滅菌.－在對諸如高壓滅菌柜,種子罐,發(fā)酵罐等進(jìn)行工藝驗證和設(shè)備鑒定時使用的生物指示劑(Bioindicators)的批號在文件里沒有記錄下來.38廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）－發(fā)酵產(chǎn)品在對種子罐,糖罐和發(fā)物料系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)起始物料，容器的標(biāo)識儲存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在待驗狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗或測試并準(zhǔn)予放行代表性樣品的取樣，檢驗或測試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對照39物料系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)39物料系統(tǒng)－檢查重點（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評價系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格

起始物料，中間體或容器的復(fù)驗/復(fù)檢

物料、容器先進(jìn)先出的原則

不合格物料的隔離和及時處理

容器和密封物不應(yīng)釋放，起反應(yīng)或吸附40物料系統(tǒng)－檢查重點（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評價系統(tǒng)40物料系統(tǒng)－檢查重點（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）計算機(jī)化或自動化工藝的確認(rèn)/驗證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計，維護(hù)，驗證和運(yùn)行

41物料系統(tǒng)－檢查重點（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)41物料系統(tǒng)－檢查重點（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計，維護(hù)，驗證和運(yùn)行42物料系統(tǒng)－檢查重點（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（物料管理－常見問題現(xiàn)場檢查的483表：在原料藥倉庫觀察了12種不同的原材料:至少有3種原材料沒有制造商或供應(yīng)商的任何標(biāo)簽(例如:黃豆粉,玉米漿及氫氧化鈉).入庫的原材料沒有供應(yīng)商的批號來說明原材料是從單個批還是多個批提供給藥廠的(例如:玉米漿,碳酸鈣).c.入庫的原材料是在倉庫的開放區(qū)里進(jìn)行取樣的.d.QA向倉庫發(fā)放待檢驗,合格及不合格的標(biāo)簽.對發(fā)放的標(biāo)簽的數(shù)量沒有進(jìn)行控制.43物料管理－常見問題現(xiàn)場檢查的483表：43生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實際收率與理論收率的比較對于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時限要求44生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)44生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性過程控制的執(zhí)行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施45生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性45生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（3）工藝驗證，包括計算機(jī)系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）46生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（3）工藝驗證，包括計算機(jī)系統(tǒng)46生產(chǎn)系統(tǒng)－常見問題批生產(chǎn)記錄不完整；（操作者和核對者都只是在記錄的每頁底部簽一次名,而沒有在每一個操作步驟后簽名）批生產(chǎn)記錄與DMF不符合；收率超出范圍的偏差調(diào)查，收率范圍過大；47生產(chǎn)系統(tǒng)－常見問題批生產(chǎn)記錄不完整；（操作者和核對者都只是在包裝與貼簽系統(tǒng)包裝與貼簽操作的重要性：中國相對不重視，國際上非常重視，非常重要的地位。標(biāo)簽管理混亂造成的假藥問題，目前FDA對于假藥事件的處理非常嚴(yán)肅。48包裝與貼簽系統(tǒng)包裝與貼簽操作的重要性：48包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)包裝和貼簽的變更控制標(biāo)簽的儲存（待驗問題）不同API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法定標(biāo)簽的比較貼簽后的成品的最終檢查49包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)49包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查標(biāo)簽數(shù)量的核對，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時包裝的控制標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗期包裝操作的驗證任何偏差的記錄50包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查50實驗室控制系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)實驗室的設(shè)備，儀器管理分析儀器和設(shè)備的計量與維保計算機(jī)系統(tǒng)的驗證標(biāo)準(zhǔn)品分析方法驗證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理51實驗室控制系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)51實驗室控制系統(tǒng)－檢查重點（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié)OOS結(jié)果的處理雜質(zhì)研究穩(wěn)定性實驗微生物限度檢查管理52實驗室控制系統(tǒng)－檢查重點（2）任何偏差的記錄；52實驗室控制系統(tǒng)－常見問題取樣和樣品的管理不規(guī)范；OOS的處理調(diào)查不充分，確定為人員因素，對人員的培訓(xùn)沒有記錄；培養(yǎng)基沒有做靈敏度實驗；成品采用非USP的方法應(yīng)驗證與USP方法的等效。53實驗室控制系統(tǒng)－常見問題取樣和樣品的管理不規(guī)范；53實驗室控制系統(tǒng)－常見問題在培養(yǎng)基室觀察到一些試劑的容器在打開后注上了打開日期,但沒有注明有效期.QC人員說通常有效期是開瓶后一年.

a.在2019年4月22日發(fā)現(xiàn)藥柜中有一瓶膽鹽乳糖打開日期是2019年4月15日。有關(guān)HPLC含量分析的數(shù)據(jù)都是儲存在電腦硬盤里.沒有軟盤備份數(shù)據(jù)。54實驗室控制系統(tǒng)－常見問題在培養(yǎng)基室觀察到一些試劑的容器在打開實驗室控制系統(tǒng)－常見問題進(jìn)行的各種驗證中使用的實驗儀器，沒有追溯到儀器的編號；培養(yǎng)基的滅菌記錄與滅菌柜的使用記錄的批號和日期不符合。55實驗室控制系統(tǒng)－常見問題進(jìn)行的各種驗證中使用的實驗儀器，沒有總結(jié)通過FDA認(rèn)證的重點環(huán)節(jié)：1）全面準(zhǔn)備；2）統(tǒng)一協(xié)調(diào)；3）反應(yīng)迅速；4）整改得當(dāng)；56總結(jié)通過FDA認(rèn)證的重點環(huán)節(jié)：56參考信息ICHQ7AICHQ系列指南FDA/cGMPUSPFDAAPIPROCESSINSPECTION(7356.002F)57參考信息ICHQ7A57放映結(jié)束謝謝！58放映結(jié)束58重點議題FDA的國外檢查FDA對原料藥檢查的依據(jù)FDA檢查方式FDA的系統(tǒng)檢查法FDA檢查重點及檢查實踐59重點議題FDA的國外檢查1FDA的國外檢查1955年開始進(jìn)行第一次國外檢查（抗生素）。1961年國外檢查達(dá)13次，以后繼續(xù)增加。1971年成倍增加，達(dá)到80

次。此后，在整個70年代里不斷增加。到了80年代及至90年代初，達(dá)到了每年檢查160次之多。1993年FDA計劃要進(jìn)行340次檢查2000年進(jìn)行了48次檢查，批準(zhǔn)了28項。在不批準(zhǔn)的項目中有14個是問題很大的。發(fā)出了11封警告信（2019年發(fā)出了9封）。從1981年起,FDA先后派了一些檢查官來我國檢查一些申報原料藥的藥廠。截至2019年10月,我國原料藥獲得美國FDA的DMF

II文件登記號為213項,涉及產(chǎn)品150余種,文件持有者達(dá)100余家.60FDA的國外檢查1955年開始進(jìn)行第一次國外檢查（抗生素FDA對國外API檢查61FDA對國外API檢查3FDA2019年國外檢查的類型62FDA2019年國外檢查的類型4FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：

Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

63FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.64FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分6FDA檢查方式定期的（兩年一次）全面CGMP檢查批準(zhǔn)前檢查(PAI)批準(zhǔn)后檢查“查因”檢查一次特定的檢查可能包含多項任務(wù)，并核實先前檢查的整改情況所有的檢查都涵蓋GMP65FDA檢查方式定期的（兩年一次）全面CGMP檢查7執(zhí)行檢查過去,FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進(jìn)行2－3日的檢查。近年來，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4－5日的檢查。

預(yù)備會議約2－3小時

現(xiàn)場檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結(jié)會議約半天。66執(zhí)行檢查過去,FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠8執(zhí)行檢查（首次會議）第一天首次會議FDA檢查官出示介紹信（FDA檢查官員證明），陳述檢查目的企業(yè)進(jìn)行公司介紹－公司總體情況；－公司的質(zhì)量安全意識；－組織機(jī)構(gòu)及人員介紹；－設(shè)施與設(shè)備介紹；－公司GMP方面取得的成績；－被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息67執(zhí)行檢查（首次會議）第一天首次會議FDA檢查官出示介紹信（F執(zhí)行檢查現(xiàn)場檢查（開始為全廠總覽性檢查，隨后為特定系統(tǒng)的檢查）FDA檢查組成員集中或分散檢查FDA檢查員現(xiàn)場信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設(shè)備等）c)文件副本68執(zhí)行檢查現(xiàn)場檢查（開始為全廠總覽性檢查，隨后為特定系統(tǒng)的檢查執(zhí)行檢查FDA官員檢查按照系統(tǒng)檢查法的要求進(jìn)行檢查，并過程中隨時到生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行調(diào)查檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問題與廠方溝通檢查過程中發(fā)現(xiàn)問題的及時解決與整改整改報告的及時反饋69執(zhí)行檢查FDA官員檢查按照系統(tǒng)檢查法的要求進(jìn)行檢查，并過程中執(zhí)行檢查（末次會議）最后一天結(jié)束會議（FDA483表）檢查員將說明FDA483，檢查報告（EIR)及公司對于FDA483表的書面回復(fù)要求；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。FDA檢查官在該表上簽字。立即復(fù)印該文件，一份交給藥廠，另一份他們回國后送交FDA主管部門。檢查組將向FDA提交報告（EIR)，包括現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，公司承諾或采取的整改措施。檢查組將建議所有整改在全球范圍內(nèi)執(zhí)行（其它產(chǎn)品，體系等）。70執(zhí)行檢查（末次會議）最后一天結(jié)束會議（FDA483表）12FDA系統(tǒng)檢查法對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實驗室控制系統(tǒng)。71FDA系統(tǒng)檢查法對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷722019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷142019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷732019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷15FDA檢查重點及檢查實踐質(zhì)量系統(tǒng)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)物料管理系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)包裝與貼簽系統(tǒng)實驗室控制系統(tǒng)74FDA檢查重點及檢查實踐質(zhì)量系統(tǒng)16質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內(nèi)容的逐項對比檢查；2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。3）FDA有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的483表：－無產(chǎn)品質(zhì)量回顧的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）－沒有產(chǎn)品質(zhì)量回顧－回顧不徹底，調(diào)查不充分，無糾正措施或其它結(jié)論75質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）17質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時間規(guī)定；5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查；76質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）18質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報告，處理結(jié)果；2）穩(wěn)定性實驗失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CAPA)4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。77質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理19質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2）變更后的評估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3）483表：批生產(chǎn)記錄文件中發(fā)生了變化，但變更控制表不能明確說明其變化。4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；78質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制20質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨成品的處理；79質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工21質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；80質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀22質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。81質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理23質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3）特定操作培訓(xùn)；4）培訓(xùn)每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓(xùn)。82質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)24質(zhì)量系統(tǒng)常見問題“沒有建立改正和預(yù)防措施的(CorrectiveandpreventiveactionsCAPA)規(guī)程，用以調(diào)查涉及產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量體系發(fā)生偏差的原因。83質(zhì)量系統(tǒng)常見問題“沒有建立改正和預(yù)防措施的(Correcti質(zhì)量系統(tǒng)常見問題軟件變更控制報告中多處文本更正是以涂改液更正的方式進(jìn)行而非以劃去原文內(nèi)容并對更正內(nèi)容的簽名（印章）的方式。并且，對此修改沒有任何書面解釋。84質(zhì)量系統(tǒng)常見問題軟件變更控制報告中多處文本更正是以涂改液更正質(zhì)量系統(tǒng)常見問題沒有對生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印章進(jìn)行控制。人員簽字的真實性。

85質(zhì)量系統(tǒng)常見問題沒有對生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印章進(jìn)質(zhì)量系統(tǒng)常見問題純化水檢測的結(jié)果已經(jīng)幾次超過行動限，但沒作任何調(diào)查或出具偏差報告。檢測結(jié)果包括在當(dāng)前的純化水體系質(zhì)量驗證報告中。86質(zhì)量系統(tǒng)常見問題純化水檢測的結(jié)果已經(jīng)幾次超過行動限，但沒作任質(zhì)量系統(tǒng)常見問題員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對特定工作、特殊的基礎(chǔ)培訓(xùn)的內(nèi)容。檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)問題源于操作錯誤，為此企業(yè)對員工進(jìn)行了再培訓(xùn)。并沒有說明人員再培訓(xùn)情況，也沒有再培訓(xùn)的相關(guān)記錄。培訓(xùn)記錄不全。87質(zhì)量系統(tǒng)常見問題員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對特定工作、特殊廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（1）設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制88廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（1）設(shè)施系統(tǒng)30廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)89廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（3）設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn)

符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量

設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識

90廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（3）設(shè)備系統(tǒng)32廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應(yīng)審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計算機(jī)確認(rèn)/驗證和安全91廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行校驗

設(shè)備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)92廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）；設(shè)備和管路的標(biāo)識不明確；非專用設(shè)備：沒有清洗驗證；專用設(shè)備：沒有清洗效果驗證；沒有設(shè)備（包括計算機(jī)）驗證（特別是熱合包裝設(shè)備）；高效過濾器的編號沒有標(biāo)明；93廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）FDA的483表中問題：對兩臺2000立升的混合/干燥器的驗證文件審查中發(fā)現(xiàn)以下問題:a.在#B105干燥混合器中只有一個批產(chǎn)品進(jìn)行了干燥和混合,而有兩個批產(chǎn)品在#B104干燥混合器中進(jìn)行了干燥和混合.b.在現(xiàn)場干燥/混合器(#B104和#B105)使用記錄中的干燥/混合驗證批的實際時間是1.25–1.5小時,這與工藝規(guī)程中所規(guī)定的干燥/混合的驗證時間3–5小時不相符.

94廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）FDA的483表中問題：36廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）c.記錄11個樣品的LOD檢驗結(jié)果,據(jù)稱這些樣品是為一些批產(chǎn)品干燥/混合的驗證而在2019年5月4日取樣和分析的,而實際上干燥/混合是在2019年5月5日進(jìn)行的.d.在為一些批產(chǎn)品的干燥/混合進(jìn)行驗證的記錄中沒有記錄下稱量樣品的天平的儀器編號.

95廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）c.記錄11個樣品的LOD檢廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）－發(fā)酵產(chǎn)品在對種子罐,糖罐和發(fā)酵罐的滅菌效果鑒定中也沒有考慮到送料管的滅菌.－在對諸如高壓滅菌柜,種子罐,發(fā)酵罐等進(jìn)行工藝驗證和設(shè)備鑒定時使用的生物指示劑(Bioindicators)的批號在文件里沒有記錄下來.96廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）－發(fā)酵產(chǎn)品在對種子罐,糖罐和發(fā)物料系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)起始物料，容器的標(biāo)識儲存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在待驗狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗或測試并準(zhǔn)予放行代表性樣品的取樣，檢驗或測試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對照97物料系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)39物料系統(tǒng)－檢查重點（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評價系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格

起始物料，中間體或容器的復(fù)驗/復(fù)檢

物料、容器先進(jìn)先出的原則

不合格物料的隔離和及時處理

容器和密封物不應(yīng)釋放，起反應(yīng)或吸附98物料系統(tǒng)－檢查重點（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評價系統(tǒng)40物料系統(tǒng)－檢查重點（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）計算機(jī)化或自動化工藝的確認(rèn)/驗證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計，維護(hù)，驗證和運(yùn)行

99物料系統(tǒng)－檢查重點（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)41物料系統(tǒng)－檢查重點（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計，維護(hù)，驗證和運(yùn)行100物料系統(tǒng)－檢查重點（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（物料管理－常見問題現(xiàn)場檢查的483表：在原料藥倉庫觀察了12種不同的原材料:至少有3種原材料沒有制造商或供應(yīng)商的任何標(biāo)簽(例如:黃豆粉,玉米漿及氫氧化鈉).入庫的原材料沒有供應(yīng)商的批號來說明原材料是從單個批還是多個批提供給藥廠的(例如:玉米漿,碳酸鈣).c.入庫的原材料是在倉庫的開放區(qū)里進(jìn)行取樣的.d.QA向倉庫發(fā)放待檢驗,合格及不合格的標(biāo)簽.對發(fā)放的標(biāo)簽的數(shù)量沒有進(jìn)行控制.101物料管理－常見問題現(xiàn)場檢查的483表：43生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實際收率與理論收率的比較對于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時限要求10