疫苗行業(yè)深度研究：非免疫規(guī)劃疫苗異彩紛呈重磅品種續(xù)寫篇章

疫苗行業(yè)深度研究：非免疫規(guī)劃疫苗異彩紛呈，重磅品種續(xù)寫篇章1.非免疫規(guī)劃疫苗驅(qū)動我國疫苗行業(yè)快速增長，大品種疫苗值得期待1.1.全球：疫苗市場規(guī)模持續(xù)增長，呈現(xiàn)重磅產(chǎn)品為王的產(chǎn)品格局全球疫苗市場規(guī)模持續(xù)增長，新冠疫情給行業(yè)帶來深遠(yuǎn)影響。根據(jù)Statista的數(shù)據(jù)，全球疫苗市場以6.4%的年均復(fù)合增長率從2016年的272億美元增長至2019年的328億美元；2020年受疫情影響，部分非緊急疫苗需求減少，行業(yè)增速有所放緩；隨著2020年底以來多款新冠疫苗陸續(xù)獲批上市并在全球范圍內(nèi)開展大規(guī)模接種，全球疫苗的市場規(guī)模在2021年激增至1013億美元，同比增長200%。未來，隨著全球藥企不斷進(jìn)行研發(fā)，覆蓋更多疾病，更多血清型/亞型的創(chuàng)新型疫苗日益普及，疊加全球經(jīng)濟(jì)水平、人均壽命和老齡化比例的提高，全球常規(guī)疫苗接種需求預(yù)計持續(xù)上升。同時，此次新冠疫情預(yù)計促進(jìn)全球疫苗市場規(guī)模的進(jìn)一步擴(kuò)容，一方面，全球?qū)π鹿诜窝滓呙绲男枨笤谝欢ǔ潭壬霞铀倭怂幤笤诩夹g(shù)創(chuàng)新上的發(fā)展，mRNA、重組疫苗等新技術(shù)路線疫苗紛紛涌現(xiàn)；另一方面，此次新冠疫情讓疫苗行業(yè)得到了社會各界的廣泛關(guān)注，中低收入國家居民接種疫苗意識的不斷加強(qiáng)，群眾對于疫苗的接受程度也有所提升，有望在長期提振疫苗接種需求。全球疫苗市場為寡頭競爭。近年來，前四大疫苗巨頭（GSK、賽諾菲、默沙東、輝瑞）占據(jù)全球疫苗市場大部分市場份額，2021年，四大巨頭的常規(guī)疫苗業(yè)務(wù)（不含新冠疫苗）分別實現(xiàn)銷售額87.14億美元、74.85億美元、96.87億美元、58.44億美元，合計實現(xiàn)銷售額317.3億美元。截至2022年8月22日，GSK、賽諾菲、默沙東、輝瑞市值分別高達(dá)682億美元、1027億美元、2276億美元、2661億美元。新冠疫情發(fā)生后，Moderna和BioNTech憑借mRNA新冠疫苗的快速問世呈現(xiàn)出快速發(fā)展的態(tài)勢，在2021年分別實現(xiàn)了177億美元和188億歐元的收入，有望逐步成長為全球疫苗市場的新寡頭。全球2021年銷售額TOP10（除新冠疫苗）的疫苗產(chǎn)品均屬于前四大疫苗巨頭。在2021年銷售額Top10的疫苗產(chǎn)品中，GSK、默沙東、賽諾菲、輝瑞分別有4、3、2、1款產(chǎn)品。從具體產(chǎn)品來看，默沙東的Gardasil/Gardasil9和輝瑞的Prevnar系列銷售額占據(jù)較大領(lǐng)先優(yōu)勢，其中Gardasil/Gardasil9為默沙東的主打疫苗，占疫苗總營收的比例高達(dá)58.56%，2021年同比增速高達(dá)44.06%。賽諾菲的明星產(chǎn)品流感系列疫苗2021年實現(xiàn)31.11億美元的銷售額，位列第三位。此外，GSK雖表示常規(guī)疫苗受新冠疫苗擠壓銷售額有所下滑，但仍有4項產(chǎn)品上榜，分別涉及帶狀皰疹、腦膜炎、流感和百白破等領(lǐng)域，其中GSK針對帶狀皰疹的疫苗Shingrix截至2021年底已在17個國家銷售，銷售額占疫苗總營收的25.39%。各大藥企仍有多款重磅疫苗品種在研或即將上市。呼吸道合胞病毒（RSV）是急性呼吸道疾病的一種常見原因，雖然大多數(shù)年輕人感染時類似普通的感冒，但對于嬰兒、免疫低下的人以及老年人來說，它可能會威脅到生命，根據(jù)美國CDC和《柳葉刀》，在美國估計每年有超過17.7萬名老年人因RSV住院治療，其中1.4萬人死亡；2019年全球約有10萬例5歲以下患兒因RSV死亡。目前市場上暫無上市的RSV疫苗，GSK于2021年2月啟動RSV疫苗在60歲及以上成年人中的Ⅲ期臨床試驗，預(yù)計將于2026年前推出該產(chǎn)品；輝瑞于2021年9月啟動RSV疫苗在60歲或以上成人中的Ⅲ期臨床實驗，并于2022年3月獲得FDA的突破性治療認(rèn)定（BTD），若這兩款疫苗成功獲批上市，將進(jìn)一步提升全球疫苗市場的規(guī)模。此外，除輝瑞已上市的Prevnar系列（PCV13、PCV20）外，賽諾菲計劃推出PCV21，2020年5月該產(chǎn)品已進(jìn)入臨床試驗Ⅱ期。1.2.中國：重磅品種陸續(xù)上市，推動行業(yè)規(guī)?？焖僭鲩L根據(jù)是否納入國家免疫規(guī)劃，我國疫苗分為免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗。2005年國務(wù)院《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》的實施，確定了第一類疫苗和第二類疫苗的概念。2019年12月1日實施的《中華人民共和國疫苗管理法》將疫苗進(jìn)一步明確為免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗。其中，免疫規(guī)劃疫苗由國家免費提供，強(qiáng)制接種，目前有卡介苗、百白破、乙肝疫苗等14種疫苗。非免疫規(guī)劃疫苗是除免疫規(guī)劃疫苗以外的其他疫苗，通常由公民自愿、自費接種。非免疫規(guī)劃疫苗驅(qū)動中國疫苗市場規(guī)模持續(xù)增長，新冠疫情給行業(yè)發(fā)展帶來新機(jī)遇。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，中國疫苗的市場規(guī)模由2016年的271億人民幣增長至2020年的753億人民幣，年復(fù)合增長率為29.10%。分疫苗品類來看，免疫規(guī)劃類疫苗市場規(guī)模略有下滑，但非免疫規(guī)劃類疫苗市場規(guī)模則由2016年的226億人民幣增長至2020年的709億人民幣，年均復(fù)合增長率高達(dá)33.09%，2016年至2020年非免疫規(guī)劃類疫苗占比由83.39%提升至94.16%，帶動中國整體疫苗市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大。2021年，全國新冠疫苗接種量達(dá)28.3億劑次，中國疫苗市場的總體規(guī)模大幅增長至約2000億人民幣。此次新冠疫情將對疫苗行業(yè)帶來深遠(yuǎn)影響：1）新冠疫苗的研發(fā)加速了腺病毒載體、mRNA等新技術(shù)路線的應(yīng)用，國內(nèi)疫苗企業(yè)迎來技術(shù)創(chuàng)新升級的機(jī)遇；2）新冠肺炎疫苗已成為家喻戶曉的抗疫產(chǎn)品，民眾的健康防范意識與疫苗預(yù)防接種意識有所提升，成人疫苗市場有望進(jìn)一步拓展；3）全球抗疫促進(jìn)了國產(chǎn)疫苗產(chǎn)品的出口，加速了中國疫苗企業(yè)國際化進(jìn)程。在此背景下，我國疫苗產(chǎn)業(yè)有望在技術(shù)迭代升級、成人市場拓展、全球市場開拓等方面進(jìn)入全新的發(fā)展階段，疫苗市場規(guī)模有望以較疫情前更快的增速持續(xù)增長。重磅品種陸續(xù)上市，給行業(yè)帶來明顯增量。從批簽發(fā)的情況來看，我國多種新型疫苗和多聯(lián)多價疫苗（如HPV疫苗、多聯(lián)苗、13價肺炎結(jié)合疫苗、四價流感疫苗、三代狂犬疫苗等）處于快速放量期，同時隨著未來國產(chǎn)高價HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗、三聯(lián)苗的陸續(xù)上市，13價肺炎結(jié)合疫苗、三代狂犬疫苗、四價流感疫苗獲批企業(yè)數(shù)量的增加，我國疫苗行業(yè)未來幾年仍有望保持快速增長。2.新型疫苗與多聯(lián)多價疫苗將為我國疫苗行業(yè)貢獻(xiàn)明顯增量2.1.帶狀皰疹疫苗：國內(nèi)市場有待開拓，首款國產(chǎn)疫苗上市在即2.1.1.帶狀皰疹疼痛難忍，常見于中老年人群帶狀皰疹通常是由水痘-帶狀皰疹病毒經(jīng)再激活引起的感染性皮膚病。水痘-帶狀皰疹病毒初發(fā)感染時會引起水痘，水痘痊愈后，水痘-帶狀皰疹病毒便會長期潛伏于人體的脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)內(nèi)，一旦機(jī)體免疫力下降，該病毒便會迅速再激活并且大量復(fù)制，通過感覺神經(jīng)軸傳導(dǎo)至皮膚表層引起帶狀皰疹。研究數(shù)據(jù)顯示：高達(dá)80%的病例發(fā)疹前有疲乏、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀，患處皮膚自覺灼熱感或者神經(jīng)痛，持續(xù)3至5天。而由于帶狀皰疹的前驅(qū)癥狀通常是非特異性的，根據(jù)皮損前疼痛和不適的位臵會被誤診為心臟病、膽囊炎、鼻竇炎等病癥。發(fā)疹后，患處皮膚有發(fā)癢或明顯刺痛感。帶狀皰疹2～3周后，水皰干涸、結(jié)痂脫落。根據(jù)BMJJournals的數(shù)據(jù)，帶狀皰疹在各國的發(fā)病率隨年齡變化的趨勢相似，全球普通人群帶狀皰疹的年發(fā)病率約為3~5‰，在50歲以后帶狀皰疹的發(fā)病率急劇上升，60歲人群發(fā)病率增長至6~8‰，80歲人群發(fā)病率則高達(dá)8~12‰。帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥之一是帶狀皰疹后神經(jīng)痛，即皮疹痊愈后仍存在灼痛和刺痛感，該并發(fā)癥可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年之久。據(jù)研究，30%-50%的帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者疼痛持續(xù)超過1年，部分病程甚至可達(dá)10年。《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識（2016）》指出，60歲及以上的帶狀皰疹患者約65%會發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛，70歲及以上者中則高達(dá)75%。綜上所述，帶狀皰疹和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病率均有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢，中老年人為帶狀皰疹和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的易感人群。中國老齡化程度加重，帶狀皰疹預(yù)期發(fā)病人數(shù)或?qū)⑸仙?。近年來，中?0歲以上人口及其占總?cè)丝诘谋戎爻掷m(xù)增長，第七次人口普查顯示60歲以上人口占總?cè)丝诘谋戎匾迅哌_(dá)18.70%。同時，中國65歲以上常住人口及其占總常住人口的比重也保持上升趨勢，2021年65歲以上常住人口已突破2億人。由于易感人群基數(shù)持續(xù)上漲，帶狀皰疹預(yù)期發(fā)病人數(shù)或?qū)⑸仙?.1.2.接種帶狀皰疹疫苗為有效預(yù)防手段目前尚無針對帶狀皰疹的特效藥，現(xiàn)存治療方式效果有限。目前帶狀皰疹的治療主要以抗病毒及鎮(zhèn)痛藥物為主，尚無針對帶狀皰疹的特效藥。全球帶狀皰疹抗病毒治療常用藥物為阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋及溴伏定，其中首選藥為阿昔洛韋。這些藥物的治療持續(xù)時間較長，需連用7-10日，患者仍需忍受較長時間的痛苦，并且用藥后可能無法完全消除并發(fā)癥。止痛治療常用藥物分為三類：非甾體抗炎藥如布洛芬等；鈣通道調(diào)節(jié)劑如加巴噴丁、普瑞巴林；外用止痛藥如扶他林，利多卡因噴霧劑。除此以外，也可輔以抗抑郁藥（如阿米替林）。該類治療方法僅能控制疼痛，治療效果有限。接種疫苗是最有效可行的預(yù)防手段。目前已上市的帶狀皰疹疫苗的技術(shù)路線分為兩類：減毒活疫苗和重組蛋白疫苗，其中減毒活疫苗的產(chǎn)品包括默沙東的Zostavax、SK化工株式會社的SKyZoster（僅在韓國獲批上市）；重組蛋白疫苗的產(chǎn)品為GSK的Shingrix。Shingrix對于各年齡層，降低感染的效力均穩(wěn)定于90%以上，而Zostavax的效力則隨接種人年齡上升而急速下降，因此Shingrix一經(jīng)獲批上市便快速取代Zostavax，2021年實現(xiàn)銷售收入6.98億英鎊，同比增長超過100%。Shingrix于2019年5月在中國大陸獲批上市，并于2020年4月獲得首次批簽發(fā)，成為國內(nèi)唯一在售的帶狀皰疹疫苗。由于Zostavax作為帶狀皰疹預(yù)防的有效性低且市場競爭力疲弱，現(xiàn)已停產(chǎn)。2021年，Shingrix國際上就銷售收益而言占據(jù)100%的市場份額，在國內(nèi)外均形成寡頭壟斷。2.1.3.認(rèn)知程度與疫苗可及性提升有望進(jìn)一步提升帶狀皰疹疫苗接種率我國帶狀皰疹疫苗接種率與美國相比有較大提升空間。根據(jù)美國CDC，美國2008~2016年60歲以上成人帶狀皰疹疫苗接種率急速上升，2017年~2018年趨于穩(wěn)定，平均滲透率為34.5%左右。分地區(qū)來看，全美各地區(qū)接種率差異較小，即使是接種率最低的中部東南地區(qū)也達(dá)到了26.3%的接種率。而中國于2019年才首次引入Shingrix，中檢院數(shù)據(jù)顯示，2020年與2021年批簽發(fā)總量僅224萬支，2022年上半年暫無批簽發(fā)。Shingrix在國內(nèi)適用的接種對象為50歲及以上成人，由于我國中老年群體的疫苗接種意識相對較弱，對帶狀皰疹疫苗的認(rèn)知度低且疫苗價格高昂等原因，帶狀皰疹疫苗在我國的滲透率極低。首個專家共識發(fā)表，推動疫苗科學(xué)合理化接種。2022年4月《中華醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了我國首個《帶狀皰疹疫苗預(yù)防接種專家共識》，此《專家共識》由中國疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃中心主任尹遵棟、中日友好醫(yī)院疼痛科主任樊碧發(fā)等在內(nèi)的20余名多個學(xué)科的專家共同參與撰寫，肯定了接種帶狀皰疹疫苗作為預(yù)防的重要性,明確推薦年齡在50歲及以上且免疫功能正常的人群接種帶狀皰疹疫苗，同時鑒于常見慢性基礎(chǔ)疾病是帶狀皰疹發(fā)病的危險因素，針對特殊健康狀況人群提出了合適的接種建議。此次《專家共識》將指導(dǎo)我國帶狀皰疹疫苗科學(xué)、合理化接種，逐步提升民眾對該款疫苗的認(rèn)知，疫苗需求有望進(jìn)一步提升。中國有五種已進(jìn)入臨床階段的帶狀皰疹疫苗，其中百克生物進(jìn)展領(lǐng)先。根據(jù)公司投資者關(guān)系記錄，百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗于2022年4月獲得受理，并獲得優(yōu)先審評，審評時限為130個工作日，截至6月抽樣工作已完成，6、7月需要進(jìn)行現(xiàn)場檢查，樣品送檢及CDE技術(shù)審評，預(yù)計2022年末至2023年初實現(xiàn)銷售；同時，百克生物已啟動定價調(diào)研，承諾會比進(jìn)口價格更有優(yōu)勢。與Shingrix相比，百克生物采用減毒活疫苗技術(shù)，安全性更高，且只需接種一針，對接種人群而言依從性更高。此外，上海生物制品研究所、綠竹生物、中慧元通/上海怡道、邁科康生物的研發(fā)進(jìn)度也已進(jìn)入臨床II期，其中綠竹生物在招股書中表示，其帶狀皰疹疫苗與Shingrix相比，具有價格低廉（零售價預(yù)計為500-800元/針，每個療程注射2針）、副作用小、在BALB/c小鼠的研究中能夠誘導(dǎo)更強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)等優(yōu)勢，預(yù)計于2024Q2向NMPA提交NDA。若國產(chǎn)廠商的帶狀皰疹疫苗順利上市，將以較高的性價比及更優(yōu)的銷售策略搶占部分市場份額，同時國產(chǎn)疫苗更低的全程接種價格也將進(jìn)一步提振市場需求。隨著公眾對帶狀皰疹的認(rèn)識不斷提高以及可用的帶狀皰疹疫苗數(shù)量的增加，預(yù)計中國的帶狀皰疹疫苗市場會顯著增長。根據(jù)綠竹生物招股書及弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，按銷售收入計中國的帶狀皰疹疫苗市場在2020年及2021年約為6億元，并預(yù)計在2021年至2025年按103.8%的復(fù)合年增長率增長至2025年的108億元，此后將以21.1%的復(fù)合年增長率進(jìn)一步增長至2030年的人民幣281億元。2.2.Hib系列多聯(lián)疫苗：對單苗替代明顯，接種率仍有較大提升空間2.2.1.Hib引發(fā)多種侵襲性流感嗜血桿菌疾病，死亡率高，后遺癥嚴(yán)重流感嗜血桿菌是嗜血桿菌屬中最常見的對人有致病性的細(xì)菌，可引起原發(fā)性化膿性感染和呼吸道繼發(fā)感染。流感嗜血桿菌是一種革蘭陰性桿菌，其中有莢膜流感嗜血桿菌根據(jù)莢膜多糖化學(xué)成分的不同，可分為a、b、c、d、e和f六個血清型，其中b型流感嗜血桿菌（Hemophilusinfluenzaetypeb,Hib）致病力最強(qiáng)，約95%的侵襲性流感嗜血桿菌疾病由Hib引起。Hib的莢膜含磷酸多聚核糖基核糖醇（PRP），能逃避補(bǔ)體介導(dǎo)的殺菌作用和脾的清除作用，躲避細(xì)胞吞噬，利于其在人體內(nèi)傳播。Hib可導(dǎo)致多種侵襲性疾病，其中流感桿菌腦膜炎患者或?qū)⒚媾R嚴(yán)重后遺癥。Hib直接傳播至鄰近部位通常引起非侵襲性中耳炎、鼻竇炎、結(jié)膜炎等，進(jìn)入血液繼發(fā)傳播至其他部位，可引起侵襲性腦膜炎、肺炎、會厭炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、心包炎、骨髓炎、蜂窩組織炎等。3個月至5歲的兒童因為血液中缺乏殺菌活性，易感Hib型腦膜炎。根據(jù)《JOURNALOFINFECTIOUSDISEASES》，全球<5歲兒童Hib腦膜炎的年發(fā)病率為19-69/10萬；流感桿菌腦膜炎患者可能會面臨嚴(yán)重后遺癥，流感桿菌腦膜炎的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥包括聽力損失

（10.2%），嚴(yán)重聽力損失（6.7%），智力遲鈍（6.1%），癲癇發(fā)作（6.1%）和痙攣/麻痹（5.1%）；

此外，長期隨訪研究顯示，45%的Hib腦膜炎患兒存在行為或教育障礙。兒童及免疫功能低下的基礎(chǔ)疾病者為易感人群。小于24月齡兒童對純多糖抗原尚不具備有效免疫應(yīng)答能力，因此極易罹患侵襲性Hib疾病。北京大學(xué)中國衛(wèi)生發(fā)展研究中心方海教授及其研究團(tuán)隊2022年發(fā)表在《柳葉刀-區(qū)域健康（西太平洋）》雜志上的一項研究結(jié)果顯示，中國2017年5歲以下兒童約有24.5萬人感染Hib感染性疾病，其中約5萬為重癥感染者。據(jù)《柳葉刀健康》，2015年全球<5歲兒童Hib嚴(yán)重病例為34萬例，而中國仍有3400名<5歲兒童死于Hib，死亡人數(shù)位列全球第三。除嬰幼兒、兒童外，功能性或解剖性無脾、HIV、免疫球蛋白缺乏癥（包括免疫球蛋白G2亞類缺乏癥）患者等也屬于Hib的高危人群。2.2.2.Hib疫苗為有效預(yù)防手段，其滲透率仍有待提高Hib疫苗可有效減少侵襲性流感嗜血桿菌病發(fā)病率。美國于1985年批準(zhǔn)首個Hib多糖疫苗上市（由于效力低下1988年后不再使用），1987年首個Hib結(jié)合疫苗獲批上市，大大提高了疫苗在嬰幼兒中的免疫原性，此后美國Hib發(fā)病率快速下降。根據(jù)ACIP的統(tǒng)計，在1989-2000年期間5歲以下兒童Hib疾病的年發(fā)病率下降了99%至每10萬名兒童中不到一個病例。根據(jù)美國CDC，2010-2019年美國Hib發(fā)病率已下降至僅占所有流感嗜血桿菌疾病發(fā)病率的1%至2.5%。《Hib疫苗接種WHO立場文件》顯示在已將Hib結(jié)合疫苗納入本國免疫計劃的國家中，Hib疫苗的使用已使侵襲性Hib疾病的發(fā)病率急劇下降至90%以上。在Hib疫苗免疫接種已經(jīng)實現(xiàn)高覆蓋率的地區(qū)，Hib鼻咽部定植率也大大降低。Hib疫苗滲透率仍有待提高。根據(jù)北京大學(xué)方海教授課題組2022年在《柳葉刀-區(qū)域健康（西太平洋）》發(fā)表研究成果，2010年中國Hib疫苗滲透率為21.6%，2017年上升至33.4%，2010年至2017年的年均復(fù)合增長率約為6.4%；2017年各地區(qū)之間滲透率差距較大，上海Hib疫苗滲透率高達(dá)75.8%，而部分西部地區(qū)滲透率不足10%，西藏、新疆滲透率僅達(dá)2%左右，這給西部地區(qū)帶來了較大的疾病負(fù)擔(dān)，2017年西部地區(qū)的5歲以下兒童數(shù)量占全國總數(shù)的約28.5%，但全國約57%的Hib感染死亡病例發(fā)生在西部地區(qū)。世界衛(wèi)生組織在《Hib疫苗接種WHO立場文件》（2013）中建議所有嬰兒免疫規(guī)劃應(yīng)納入Hib結(jié)合疫苗，截至2020年6月，全球194個世界衛(wèi)生組織成員國（地區(qū)）中已有193個成員國（地區(qū)）將Hib疫苗納入本國免疫規(guī)劃中，而中國由于缺乏高質(zhì)量的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價證據(jù)等原因始終未能將Hib疫苗納入兒童免疫規(guī)劃。據(jù)WHO統(tǒng)計，截至2020年底，3劑Hib疫苗的全球覆蓋率估計為71%，地中海區(qū)域和東南亞區(qū)域估計各有82%的覆蓋率，可見中國Hib疫苗滲透率較全球平均水平還有一定的差距。2.2.3.Hib聯(lián)合疫苗對單苗替代明顯，歐林生物三聯(lián)苗欲加入競爭Hib多聯(lián)苗可同時預(yù)防多種疾病，減少嬰幼兒注射疫苗次數(shù)。中國用于預(yù)防Hib疾病的疫苗主要包括單價Hib疫苗、AC群腦膜炎球菌（結(jié)合）b型流感嗜血桿菌（結(jié)合）聯(lián)合疫苗（AC-Hib，三聯(lián)苗）、無細(xì)胞百白破b型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（DTaP-Hib，四聯(lián)苗）、無細(xì)胞百白破滅活脊髓灰質(zhì)炎和b型流感嗜血桿菌（結(jié)合）聯(lián)合疫苗（DTaP-IPV-Hib，五聯(lián)苗）四種，均為非免疫規(guī)劃疫苗?！额A(yù)防接種知情告知專家共識》指出接種含Hib成分的聯(lián)合疫苗對Hib疾病的保護(hù)效果與接種單價Hib相似，除Hib外，三聯(lián)苗還可預(yù)防A群和C群流行性腦脊髓膜炎，四聯(lián)苗還可預(yù)防百日咳、白喉和破傷風(fēng)，五聯(lián)苗還可預(yù)防百日咳、白喉、破傷風(fēng)和脊髓灰質(zhì)炎。與分別接種單苗相比，三聯(lián)苗、四聯(lián)苗和五聯(lián)苗可以減少的接種次數(shù)分別為4次、4次和8次；需額外支付的接種費用（不考慮接種服務(wù)費）分別為350元/人（假設(shè)單苗選擇AC多糖疫苗）、1132元/人和2040元/人。Hib多聯(lián)苗批簽發(fā)占比逐步提升。盡管接種多聯(lián)苗需要較單苗額外支付一定的費用，但從父母的角度出發(fā)，多聯(lián)苗一方面可以減少孩子的注射痛苦與不良反應(yīng)發(fā)生率，契合父母疼愛子女的心理；另一方面也能夠減少父母陪護(hù)接種的次數(shù)，節(jié)約時間成本；在這種情況下，父母對多聯(lián)苗的價格敏感度已然偏低，多聯(lián)苗也成為越來越多父母的首選。2013年以來Hib單苗批簽發(fā)批次占比呈持續(xù)下降的趨勢，多聯(lián)苗所占市場份額逐步增大。自2019年智飛生物三聯(lián)苗未獲再注冊后，單苗批簽發(fā)占比在2020年和2021年小幅上漲。2022H1賽諾菲巴斯德的五聯(lián)苗市場份額擴(kuò)大明顯，批簽發(fā)批次占比已高達(dá)65%。歐林生物三聯(lián)苗待申報生產(chǎn)，智飛生物三聯(lián)苗有望獲得再注冊。多聯(lián)苗研發(fā)壁壘較高，企業(yè)首先要有相應(yīng)單苗才能進(jìn)行聯(lián)合，其次各單苗的接種程序需要相近或相似，最后還需考慮各抗原之間的兼容、配比等因素，對聯(lián)苗的聯(lián)合工藝、安全性、滴度等都有更高要求。目前，除智飛生物在按藥監(jiān)部門要求開發(fā)AC-Hib疫苗凍干劑型外，僅有歐林生物三聯(lián)苗進(jìn)展較快，其他多聯(lián)苗的研發(fā)進(jìn)度大多仍處于早期。據(jù)歐林生物2021年報，公司的AC-Hib聯(lián)合疫苗處于待申報生產(chǎn)狀態(tài)；智飛生物于4月28日在投資者互動平臺表示，公司凍干AC-Hib三聯(lián)疫苗也已處于Pre-NDA階段。在三款多聯(lián)苗中，三聯(lián)苗預(yù)防疾病的差異化相對明顯，在2019年智飛生物停產(chǎn)三聯(lián)苗前，2018年三聯(lián)苗的批簽發(fā)量約占Hib系列疫苗批簽發(fā)量的26%，智飛生物、歐林生物三聯(lián)苗獲批后有望爭取部分市場份額。同時，隨著康泰生物及巴斯德等企業(yè)不斷加強(qiáng)學(xué)術(shù)推廣，Hib系列疫苗的接種率也有望進(jìn)一步提升。2.3.肺炎結(jié)合疫苗：全球最暢銷的疫苗品種之一，國產(chǎn)廠商打破進(jìn)口壟斷2.3.1.肺炎球菌性疾病為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，嬰幼兒為該疾病的高危人群肺炎球菌感染可引發(fā)多種疾病。肺炎球菌性疾病是指由肺炎球菌（肺炎鏈球菌）引起的急性細(xì)菌性疾病，可分為侵襲性肺炎球菌性疾?。↖PD）和非侵襲性肺炎球菌性疾病（NIPD）兩大類，其中IPD是指肺炎球菌侵入原本無菌的部位和組織所引發(fā)的感染，主要包括腦膜炎、菌血癥和菌血癥性肺炎等；NIPD即肺炎球菌感染原本與外環(huán)境相通的部位所引起的疾病，主要包括急性中耳炎、鼻竇炎和非菌血癥性肺炎等。肺炎球菌性疾病多發(fā)于兒童、老年人以及有基礎(chǔ)疾病人群。老年人以及有基礎(chǔ)疾病人群較易感染肺炎球菌性疾病，在歐美地區(qū)約30%~50%成年人社區(qū)獲得性肺炎住院病例與肺炎球菌感染有關(guān)。此外，嬰幼兒也是肺炎球菌性疾病的高發(fā)和易感人群。WHO2019年肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗立場文件顯示，75%的IPD病例和83%的肺炎鏈球菌腦膜炎病例發(fā)生于小于2歲的兒童；8.7%至52.4%的肺炎病例發(fā)生于小于6月齡的嬰兒。根據(jù)2018年在TheLancetGlobalHealth公布的最新研究，2015年全球＜5歲死于肺炎球菌感染兒童約為29.4萬名，且發(fā)展中國家和地區(qū)的發(fā)病率和死亡率高于發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，大多數(shù)死亡發(fā)生在非洲和亞洲。根據(jù)TheLancetRegionalHealth-WesternPacific，2017年中國5歲以下兒童約有55萬感染肺炎球菌性疾病，其中約有22萬為重癥感染者。2.3.1.適用于兒童接種的多糖結(jié)合疫苗滲透率較低，提升空間廣闊現(xiàn)有肺炎疫苗可有效針對多數(shù)致病的血清型。全球已上市的肺炎疫苗可分為肺炎球菌多糖疫苗（PPV）和肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（肺炎球菌結(jié)合疫苗，PCV）。肺炎球菌有90種以上的血清型，但造成侵襲性感染的血清型相對集中在部分亞型。根據(jù)《肺炎球菌性疾病免疫預(yù)防專家共識（2020版）》，雖然肺炎球菌致病血清型分布在地理區(qū)域、年齡和臨床表現(xiàn)上有一定差異，但是從系統(tǒng)評價研究的結(jié)果看，現(xiàn)有各種疫苗所包含的血清型覆蓋了包括中國在內(nèi)各地大多數(shù)致病的血清型，其中PCV7覆蓋約60%，PCV10覆蓋約70%，PCV13覆蓋約80%，PPV23覆蓋＞85%。由于免疫學(xué)原理與覆蓋血清型的不同，PCV13與PPV23分別適用于6周齡以上兒童和2周歲及以上易感人群。目前我國的肺炎疫苗有23價肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）和13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV13）兩種，其中前者適用人群為2周歲及以上易感人群，后者則可用于6周齡以上兒童。適用人群差異由兩點原因?qū)е拢?）結(jié)合疫苗與多糖疫苗的免疫機(jī)制不同：肺炎球菌多糖疫苗由多糖抗原構(gòu)成，肺炎球菌多糖是非T-細(xì)胞依賴性抗原，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞非依賴性免疫反應(yīng)，可有血清型特異性抗體形成但沒有免疫記憶，在2歲以下嬰幼兒體內(nèi)難以產(chǎn)生有效的保護(hù)性抗體，且不同血清型應(yīng)答高低不一；而多糖結(jié)合疫苗通過化學(xué)方法將多糖抗原與載體蛋白共價結(jié)合，抗原類型從胸腺非依賴性抗原轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵僖蕾囆钥乖僧a(chǎn)生血清型特異性抗體和記憶B淋巴細(xì)胞，使嬰幼兒在免疫后能產(chǎn)生良好的抗體應(yīng)答，并產(chǎn)生免疫記憶；2）覆蓋血清型不同：成人與兒童的主要致病菌不同，其中成人致病菌多屬1-9及12型，而兒童致病菌為6、14、19及23型。PCV13較PPV23多覆蓋了兒童致病菌中的6A，而PPV23則多覆蓋了成人主要致病菌中的2、8、9N、12F。全球超半數(shù)的國家和地區(qū)已將PCV納入免疫規(guī)劃，美國將PCV納入免疫規(guī)劃后疫苗滲透率上升與IPD發(fā)病率下降明顯。世界衛(wèi)生組織建議，全球各國均應(yīng)將PCV疫苗納入本國的兒童免疫接種規(guī)劃，以提高疫苗接種率，降低肺炎鏈球菌相關(guān)疾病的感染及發(fā)病。截至2020年6月，全球194個世界衛(wèi)生組織成員國（地區(qū)）中已有144個成員國（地區(qū)）將PCV疫苗納入本國免疫規(guī)劃中。美國于2000年將7價肺炎結(jié)合疫苗納入免疫規(guī)劃，2010年以13價疫苗取代7價疫苗，受益于此美國各年齡段兒童PCV滲透率快速增長，2008年至2017年美國19-35月齡兒童PCV滲透率穩(wěn)定在90%以上。在美國引入PCV7之前，其＜2歲、2-5歲和65歲以上人群IPD發(fā)病率分別為167/10萬、35.2/10萬和59.7/10萬。隨著PCV引入免疫規(guī)劃，美國肺炎疫情顯著下降，2013年美國＜2歲、2－5歲和65歲以上IPD發(fā)病率降至15.2/10萬、6.9/10萬和30.2/10萬。13價肺炎結(jié)合疫苗在我國上市后批簽發(fā)快速增長。2014年之前，我國上市有輝瑞的7價肺炎結(jié)合疫苗，2014年批簽發(fā)約120萬支。但在2014年以后，輝瑞沒有就7價肺炎結(jié)合疫苗進(jìn)行國內(nèi)的再注冊認(rèn)證，進(jìn)而導(dǎo)致2015-2016年我國2歲以下嬰幼兒的肺炎球菌免疫預(yù)防處于空白狀態(tài)。2016年11月，輝瑞13價肺炎結(jié)合疫苗在我國獲批上市，批簽發(fā)量實現(xiàn)了快速增長，2020年批簽發(fā)約1089萬支，2017至2020年間的年均復(fù)合增長率為147%。中國PCV滲透率仍有較大提升空間。由于我國并未將PCV納入免疫規(guī)劃，仍需自費接種，滲透率處于較低水平。北京大學(xué)方海教授課題組、中國疾控中心免疫規(guī)劃中心和IVAC于2022年在《TheLancetRegionalHealth-WesternPacific》上發(fā)表的合作研究成果顯示，2017年，中國PCV的滲透率僅為1.3%，且存在較大地區(qū)差異，上海、北京等發(fā)達(dá)地區(qū)遠(yuǎn)超全國平均水平，分別高達(dá)10.2%、9.9%，而西部欠發(fā)達(dá)地區(qū)西藏、青海、內(nèi)蒙古的滲透率低至0%。即使按照2017年至2020年肺炎球菌結(jié)合疫苗每年的批簽發(fā)量的增長進(jìn)行估計，2021年中國PCV滲透率也僅為19.8%（一般而言批簽發(fā)量大于實際銷售量，滲透率應(yīng)低于該數(shù)值），與現(xiàn)階段美國的滲透率有較大差距，仍有提升空間。2.3.2.國產(chǎn)廠商打破PCV13市場進(jìn)口壟斷，多款肺炎結(jié)合疫苗進(jìn)入臨床中后期沃森生物、康泰生物打破PCV13市場進(jìn)口壟斷，產(chǎn)品批簽發(fā)快速增長。2020年3月，沃森生物的PCV13疫苗沃安欣上市打破輝瑞在國內(nèi)長期以來的壟斷，2020年批簽發(fā)447萬支，占市場份額的41%；2021年沃安欣批簽發(fā)495萬，較2020年同期增長10.88%，實現(xiàn)銷售收入27.46億元，較2020年同比增長65.59%。康泰生物自主研發(fā)的全球首創(chuàng)的雙載體13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗維民菲寶于2021年9月獲批上市，2021年共批簽發(fā)41.76萬劑。國產(chǎn)13價和進(jìn)口13價覆蓋血清相同，保護(hù)效力近似，而國產(chǎn)13價將適用人群較輝瑞的6周齡至15月齡擴(kuò)展至了6周齡至5歲，同時價格較輝瑞更低，具備較強(qiáng)的市場競爭力。從批簽發(fā)批次來看，2022H1沃森生物批簽發(fā)34批次（同比增長55%，占比59.6%），康泰生物批簽發(fā)22批次（占比38.6%），而輝瑞僅批簽發(fā)1批次（同比下降97%，占比1.8%），進(jìn)口替代趨勢明顯。多款肺炎結(jié)合疫苗進(jìn)入臨床中后期。目前，國內(nèi)多家公司布局PCV13，其中康希諾、艾美疫苗與蘭州所的研發(fā)進(jìn)度較為領(lǐng)先，已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段?？迪ＶZ采用CRM197+TT雙載體技術(shù)，可減少與其他疫苗共注射時對免疫原性造成的免疫抑制。此外，智飛生物的PCV15涵蓋了亞洲地區(qū)檢出率最高的15種血清型，于2020年12月29日正式進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。2.4.三代狂犬疫苗：預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，對二代苗替代空間可觀2.4.1.狂犬病死亡率極高，暴露后處臵是暴露后預(yù)防狂犬病的唯一有效手段狂犬?。≧abies）是由狂犬病病毒（Rabiesvirus）感染引起的一種動物源性傳染病?？袢∫赘袆游镏饕ㄈ啤⒇埧萍耙硎帜縿游铮穑?，狂犬病感染家畜和野生動物，然后通過咬傷或抓傷，經(jīng)過與受到感染的唾液密切接觸傳播至人。臨床大多表現(xiàn)為特異性恐風(fēng)、恐水、咽肌痙攣、進(jìn)行性癱瘓等癥狀。嗜神經(jīng)性是狂犬病病毒自然感染的主要特征，病發(fā)后死亡率接近100%。病毒最初進(jìn)入傷口時，不進(jìn)入血液循環(huán)（通常在血液中檢測不到狂犬病病毒），而是在被咬傷的肌肉組織中復(fù)制，然后通過運動神經(jīng)元的終板和軸突侵入外周神經(jīng)系統(tǒng)。病毒進(jìn)入外周神經(jīng)后，以運輸小泡為載體，沿軸突以逆軸漿運動的方向向中樞神經(jīng)系統(tǒng)“向心性”移行，而不被感覺或交感神經(jīng)末梢攝取。病毒在軸突移行期間不發(fā)生增殖，當(dāng)?shù)竭_(dá)背根神經(jīng)節(jié)后，病毒即在其內(nèi)大量增殖，然后侵入脊髓和整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在感染末期，心、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經(jīng)外組織也同時受累。臨床發(fā)病時，病毒已廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)外的器官中。如無重癥監(jiān)護(hù)，患者會在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后1至5日死亡。目前對于狂犬病尚缺乏有效的治療手段，狂犬病發(fā)病后的死亡率接近100%，因此接種疫苗預(yù)防狂犬病具有臨床剛需性。狂犬病在全球廣泛分布，除南極洲外，所有大陸均有人間狂犬病報告。進(jìn)入21世紀(jì)后，狂犬病仍然是重要的公共衛(wèi)生威脅，全球每年約有60000人死于狂犬病，是致死人數(shù)最多的動物源性傳染病，每年由此引發(fā)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為40億美元。消除狂犬病必須免疫動物，根據(jù)

《狂犬病預(yù)防控制技術(shù)指南（2016版）》，除許多太平洋島國無狂犬病報告外，僅有澳大利亞消除了肉食動物狂犬病，西歐、加拿大、美國、日本、馬來西亞和少數(shù)拉丁美洲國家消除了犬狂犬??；99％的人間狂犬病發(fā)生在發(fā)展中國家，主要分布在亞洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地區(qū)；亞洲的狂犬病病例數(shù)居全球首位，估計年死亡人數(shù)達(dá)30000人。我國養(yǎng)犬、養(yǎng)貓總量較大，為民眾帶來了較大的狂犬病患病風(fēng)險。我國狂犬病的流行呈現(xiàn)周期性，1960-1996年是有統(tǒng)計數(shù)據(jù)以來的第一個流行周期，發(fā)病率峰值出現(xiàn)在1981年；1996年至今是第二個流行周期，發(fā)病率峰值出現(xiàn)在2007年，2021年我國狂犬病發(fā)病人數(shù)為157人、死亡人數(shù)為150人，雖然目前國內(nèi)狂犬病的流行趨勢處于下行通道，但由于中國接種疫苗的動物比例較少，養(yǎng)犬、養(yǎng)貓總量的較大基數(shù)仍然為民眾帶來了較大的狂犬病患病風(fēng)險。根據(jù)《2018年寵物行業(yè)白皮書》，2018年我國城鎮(zhèn)養(yǎng)寵人數(shù)達(dá)到7,355萬人，其中養(yǎng)犬、貓人數(shù)合計5,648萬人，占養(yǎng)寵人數(shù)的76.79%，城鎮(zhèn)共有約5085只狗和4064萬只貓，此外還有大量貓狗在農(nóng)村散養(yǎng)。暴露后處臵是暴露后預(yù)防狂犬病的唯一有效手段?？袢〉念A(yù)防包括暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防。狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能確定是否患有狂犬病的宿主動物咬傷、抓傷、舔舐黏膜或者破損皮膚處，或者開放性傷口、黏膜直接接觸可能含有狂犬病病毒的唾液或者組織。《狂犬病預(yù)防控制技術(shù)指南（2016版）》指出，推薦所有持續(xù)、頻繁暴露于狂犬病病毒危險環(huán)境下的個體進(jìn)行暴露前預(yù)防性狂犬病疫苗接種，如接觸狂犬病病毒的實驗室工作人員、可能涉及狂犬病患者管理的醫(yī)護(hù)人員等；狂犬病暴露后，需要按照WHO劃分的暴露的三級程度進(jìn)行對應(yīng)的預(yù)防處臵，其中II級暴露需要接種狂犬疫苗，III級暴露需要注射狂犬病被動免疫制劑（抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白）與接種狂犬疫苗雙重保險。我國批準(zhǔn)“5針法”和“2-1-1”兩種暴露后免疫程序。WHO推薦的暴露后免疫肌內(nèi)注射程序包括“5針法”（Essen法）、“2-1-1”程序（Zagreb法）以及ACIP推薦的“簡易4針法”三種。我國批準(zhǔn)上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5針法”和“2-1-1”程序兩種，其中“2-1-1”程序僅成大生物和長春所兩家獲批。與Essen5針注射法相比，Zagreb2-1-1注射法能將必要的就診次數(shù)由五次減至三次并將必要的劑量由五支減至四支，減少了一支疫苗和兩次就診的成本并將完成全程免疫的時間由28日縮短至21日，具有工作量更小，接種者依從性高，免疫保護(hù)更早等優(yōu)勢。2.4.2.三代狂犬疫苗被WHO稱為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，有望逐步替代二代疫苗根據(jù)基質(zhì)細(xì)胞不同，人用狂犬疫苗可以劃分為三代。一代、二代、三代狂犬疫苗分別以原代細(xì)胞（地鼠腎、狗腎、雞胚細(xì)胞等）、傳代細(xì)胞（以Vero細(xì)胞為主）、人二倍體細(xì)胞（MRC-5等）為基質(zhì)細(xì)胞。其中，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗被WHO稱為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，具有“無引入動物源細(xì)胞殘留DNA和動物源細(xì)胞蛋白”、安全性高、免疫原性好、保護(hù)持續(xù)時間長等優(yōu)勢。Vero細(xì)胞狂犬疫苗為國內(nèi)使用的主流狂犬疫苗，人二倍體疫苗批簽發(fā)增長明顯。2022H1，狂犬疫苗共批簽發(fā)324批次，其中Vero細(xì)胞狂犬疫苗占比最大，共批簽發(fā)249批次，占比77%；人二倍體狂犬疫苗批簽發(fā)52批次，同比增長117%。人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗批簽發(fā)自2016年以來持續(xù)增長，目前占比相對于Vero細(xì)胞狂犬病疫苗仍處于較低水平主要是由于產(chǎn)量低、大體積生物反應(yīng)器培養(yǎng)人二倍體細(xì)胞難度較大等因素。研究表明，三代狂犬疫苗具有相似的免疫原性水平。評估狂犬疫苗的免疫原性主要關(guān)注第7天的血清轉(zhuǎn)化率和第14天的狂犬病毒中和抗體（RVNA）滴度或濃度。根據(jù)《HumanVaccines&Immunotherapeutics》中的研究：1）第7天的血清轉(zhuǎn)化率：單個率的meta分析結(jié)果顯示，人二倍體細(xì)胞疫苗的總血清轉(zhuǎn)化率為35.7%（95%CI：8.6%–69.3%），Vero細(xì)胞疫苗為55.6%（95%CI：22.6%–86.2%），雞胚細(xì)胞疫苗為58.3%（95%CI：15.0%–94.7%），meta分析森林圖的結(jié)果顯示，三者的總血清轉(zhuǎn)化率無顯著差異。2）RVNA滴度或濃度：通過比較三種狂犬病疫苗的RVNA滴度或濃度的結(jié)果表明三種疫苗之間均沒有顯著差異；以RVNA≥0.5IU/mL為血清陽性標(biāo)準(zhǔn)，每項研究在第7天后的血清轉(zhuǎn)化率都非常接近100%，表明在科學(xué)有效接種狂犬病疫苗的前提下，三種狂犬病疫苗的保護(hù)率均可達(dá)到近100%。人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗相比Vero細(xì)胞和雞胚細(xì)胞狂犬疫苗更加安全?！禜umanVaccines&Immunotherapeutics》中的研究顯示，通過比較人二倍體細(xì)胞和純化Vero細(xì)胞狂犬疫苗局部和全身性不良反應(yīng)的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)一種局部癥狀（局部疼痛）和兩種全身癥狀（發(fā)熱和疲乏無力）的發(fā)生率存在統(tǒng)計學(xué)顯著差異，前者的局部疼痛、發(fā)熱和疲乏無力的發(fā)生率分別約為后者的二分之一、五分之一和四分之一；通過比較人二倍體細(xì)胞和雞胚細(xì)胞疫苗的相同指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)局部疼痛和發(fā)熱兩項癥狀的發(fā)病率同樣存在統(tǒng)計學(xué)顯著差異，前者局部疼痛和發(fā)熱的發(fā)生率分別約為后者的二分之一和四分之一。因此，在不良反應(yīng)方面，人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗比其他兩種疫苗更安全。此外，從疫苗制造原理和免疫學(xué)理論來看，Vero細(xì)胞疫苗可能殘留宿主蛋白HCP及宿主細(xì)胞DNA等，存在致癌和致敏風(fēng)險；而人二倍體細(xì)胞疫苗是采用健康的人胚肺成纖維細(xì)胞為基質(zhì)來培養(yǎng)狂犬病毒，避免了生產(chǎn)過程中帶入外源致病因子的可能，無潛在致瘤DNA殘留和外源蛋白過敏風(fēng)險，從而提高了疫苗的安全性。三代狂犬疫苗是行業(yè)的發(fā)展趨勢，民海生物的研發(fā)進(jìn)度處于領(lǐng)先地位。康泰生物子公司民海生物在研的狂犬疫苗（人二倍體細(xì)胞）是在從賽諾菲巴斯德引進(jìn)的全套生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝優(yōu)化而來，具有生產(chǎn)工藝先進(jìn)、質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢，根據(jù)公司2022年半年報，該產(chǎn)品目前處于藥品注冊批件申請階段，已完成注冊現(xiàn)場核查及GMP符合性檢查。此外，智飛生物的凍干人用狂犬病疫苗（MRC-5細(xì)胞）于2022年1月獲得了Ⅲ期臨床試驗總結(jié)報告，成都所和成大生物的三代狂犬疫苗也已進(jìn)入III期臨床階段。2.5.HPV疫苗：首款可用于預(yù)防癌癥的疫苗，市場有望維持高景氣2.5.1.宮頸癌已成為全球最常見的婦科腫瘤之一，幾乎均由HPV感染所致宮頸癌是全球婦女生殖道的常見惡性腫瘤。據(jù)ICO/IARCHPVInformationCentre估計，2020年全球約有604,127個宮頸癌新發(fā)病例，共造成約341,831人死亡，死亡率/發(fā)病率約為57%，其中，中國報告了約109,741例宮頸癌新發(fā)病例和59,060例死亡病例，占全球?qū)m頸癌確診病例的18.2%和死亡病例的17.3%，宮頸癌已成為世界上15至44歲婦女中第二大癌癥。此外，根據(jù)國家癌癥中心最新發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國女性宮頸癌發(fā)病率自2000以來呈現(xiàn)上升趨勢，2000年至2016年間的平均年百分比變化（AAPC）為8.5%。人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌之間具有高相關(guān)性。1995年國際癌癥研究協(xié)會（IARC）認(rèn)定HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因，臨床證明，幾乎所有（99.7%）的宮頸癌都是HPV感染所引起。此外，HPV感染不僅僅導(dǎo)致宮頸癌，85-90%的肛門癌、70-75%的陰道癌、30%的外陰癌也與HPV感染密切相關(guān)。根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)，在美國，每年大約有46,143例新的癌癥病例的發(fā)病部位是經(jīng)常發(fā)現(xiàn)HPV的身體部位，其中大約有36,500例病例由HPV導(dǎo)致。HPV感染十分常見，其中高?；蛐托枰痍P(guān)注。根據(jù)CNKI，HPV是女性生殖道及皮膚黏膜常見病原體，有80%以上的女性一生中至少感染過一次HPV，雖然90%以上的HPV感染可在2年內(nèi)自然清除，但也有少部分感染高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）且具有高危因素的女性在持續(xù)感染的狀態(tài)下逐步發(fā)展成宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）甚至宮頸癌。目前已確定的HPV型別有200余種，根據(jù)有無致癌性，NMPA根據(jù)WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)IARC的建議，將HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定義為高危型，而將HPV26/53/66/73/82定義為中危型，其中以HPV16/18誘發(fā)癌變的風(fēng)險最高。.5.2.HPV疫苗可有效預(yù)防宮頸癌，全國HPV疫苗滲透率仍有待提升HPV疫苗是全球首個可用于預(yù)防癌癥的疫苗。目前我國宮頸癌預(yù)防主要有三級預(yù)防措施：一級預(yù)防是病因?qū)W預(yù)防，即通過接種HPV疫苗、健康的生活方式等來減少HPV感染；二級預(yù)防是通過宮頸癌篩查及時發(fā)現(xiàn)并處理癌前病變；三級預(yù)防是對已確診的宮頸癌進(jìn)行治療，預(yù)防疾病進(jìn)一步惡化。其中一級預(yù)防接種HPV疫苗是最有效、最簡便、最經(jīng)濟(jì)的方式。全球已有超過半數(shù)的國家將HPV疫苗納入免疫規(guī)劃。根據(jù)PreventiveMedicine，截至2020年6月，55%（107/194）的WHO成員國將HPV疫苗納入國家級或地區(qū)級免疫規(guī)劃。美洲

和歐洲是迄今為止開始實行免疫規(guī)劃最多的地區(qū)，分別有85%和77%的國家已經(jīng)實行。經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家與地區(qū)將HPV納入免疫規(guī)劃的國家較多，在2006年HPV疫苗問世至2019的十幾年間，已有88%的高收入國家將HPV納入了免疫規(guī)劃，中低收入國家自2009年開始才有國家開始實行免疫規(guī)劃，且目前的覆蓋率遠(yuǎn)低于高收入國家?？紤]到HPV疫苗較高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值，我們預(yù)計，未來將會有更多的國家或地區(qū)將其納入國家免疫規(guī)劃。我國HPV疫苗滲透率逐年增長，但仍處于較低水平。根據(jù)中國疾控中心免疫規(guī)劃中心宋祎凡等9人去年在《中國疫苗和免疫》上聯(lián)合發(fā)表的文章，2018-2020年中國9-45歲適齡女性累計接種2,159.74萬劑次HPV疫苗，其中2018年、2019年和2020年分別接種285.46萬劑、644.99萬劑和1,229.32萬劑，累計估算接種率分別為0.30%、0.97%和2.24%，累計接種率的CAGR為173%。分地區(qū)來看，經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的北京、上海和浙江累計接種率最高，西藏、青海和新疆的累計接種率最低。雖然各省級行政區(qū)在2018-2020年間接種率的增長均呈現(xiàn)提速狀態(tài)，但我國HPV疫苗滲透率仍處于較低水平，這主要是由于接種成本較高且疫苗供應(yīng)不足。我國開始逐步推行HPV疫苗接種惠民政策，市場需求有望進(jìn)一步釋放。WHO于2020年11月發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，提出到2030年實現(xiàn)90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種的目標(biāo)，中國對此戰(zhàn)略表示全力支持。HPV疫苗接種雖未納入國家免疫規(guī)劃，但國家衛(wèi)健委積極推動有條件的地方將HPV疫苗接種納入當(dāng)?shù)鼗菝裾?。廣東、海南、福建3省先后啟動實施全省適齡女孩免費接種國產(chǎn)二價HPV疫苗工作，將其納入2022年省委、省政府為民辦實事項目。此外，濟(jì)南、廈門等城市相繼出臺了適齡女孩HPV疫苗免費接種政策，成都對適齡在校女生接種HPV疫苗給予600元定額補(bǔ)助，深圳將HPV疫苗接種納入醫(yī)保個人賬戶支付范圍。同時，全國各地通過日常診療、知識講座、篩查義診、主題活動等途徑開展了形式多樣的宮頸癌防治社會宣傳和健康教育，群眾宮頸癌防治相關(guān)知識和健康意識明顯提升。2.5.3.多家廠商布局HPV疫苗，已有兩款國產(chǎn)二價疫苗上市我國已有三款進(jìn)口和兩款國產(chǎn)HPV疫苗上市，國產(chǎn)疫苗更具性價比。2016年，HPV二價疫苗Cervarix在中國大陸地區(qū)獲批上市，結(jié)束了我國大陸地區(qū)無法接種HPV疫苗的歷史。隨后，四價HPV疫苗Gardasil于2017年獲批上市，九價HPV疫苗Gardasil9于2018年獲批有條件上市。2019年底與2022年3月，我國自主研發(fā)的二價HPV疫苗馨可寧、沃澤惠陸續(xù)獲批準(zhǔn)上市，成為全球第四、第五種進(jìn)入市場的HPV疫苗。根據(jù)公司公告及投資者關(guān)系記錄，相比之前上市的3種進(jìn)口HPV疫苗，馨可寧和沃澤惠可對于9~14歲女性采用2劑次接種，全程接種費用低于進(jìn)口廠商，且產(chǎn)能均已達(dá)3000萬劑/年，其中萬泰生物還可通過優(yōu)化工藝、精益管理等方式再提升10%-20%左右的產(chǎn)能，很好地解決了進(jìn)口疫苗昂貴且供應(yīng)有限的問題。我國HPV疫苗批簽發(fā)逐年增長，馨可寧上市后實現(xiàn)快速放量。根據(jù)中檢院的數(shù)據(jù)，我國HPV疫苗在2020年批簽發(fā)約1543萬支，2017年至2020年的年均復(fù)合增長率高達(dá)120%。從批簽發(fā)批次看，我國HPV疫苗在2021年共批簽發(fā)255批次，同比增長145%。從各廠商的批簽發(fā)情況看，高價HPV疫苗及國產(chǎn)二價疫苗對二價Cervarix市場替代明顯，與Cervarix批簽發(fā)略有下滑不同，4價與9價HPV疫苗自上市以來呈現(xiàn)供不應(yīng)求狀態(tài)，馨可寧上市后批簽發(fā)更是出現(xiàn)大幅增長，2020年就實現(xiàn)了46批次約246萬支的批簽發(fā)，2021年批簽發(fā)163批次，同比大幅增長254%，全年累計批簽發(fā)量突破千萬。沃澤惠在2022年5月獲得首次批簽發(fā)，截至2022H1共批簽發(fā)6批次。多款HPV疫苗進(jìn)入臨床中后期階段。國內(nèi)處于臨床階段的疫苗可分為預(yù)防性和治療性疫苗2類，預(yù)防性疫苗占多數(shù)。目前處于Ⅲ期臨床階段的疫苗共有8種，其中三價疫苗為康樂衛(wèi)士的獨家產(chǎn)品；四價疫苗中北京所/成都所于2018年1月登記Ⅲ期臨床，進(jìn)度較為領(lǐng)先；九價疫苗中已有4家進(jìn)入Ⅲ期臨床，澤潤生物也已經(jīng)確定Ⅲ期臨床試驗機(jī)構(gòu)，正在開展Ⅲ期臨床研究受試者入組前的相關(guān)準(zhǔn)備工作，預(yù)計年內(nèi)可以進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，其中除已有二價疫苗上市的萬泰生物和HYPERLINK"/S/SZ300142