左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯對(duì)難治性癲癇患兒的免疫功能以及認(rèn)知功能的影響

左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯對(duì)難治性癲癇患兒的免疫功能以及認(rèn)知功能的影響高玉娟;潘鵬克;韋瑞含;韋曉陽【摘要】ObjectiveToinvestigatetheeffectsoflevetiracetamcombinedwithtopiramateonimmunefunctionandcognitivefunctioninchildrenwithintractableepilepsy.MethodsAtotalof54hospitalizedchildrenwithintractableepilepsywererandomlydividedintocontrolgroupandcombinationgroup.Allthechildrenweretreatedwithantiepilepticdrugs,andthecomplicationswereprevented.Thecontrolgroupwastreatedwithlevetiracetamandthecombinationgroupwastreatedwithtopiramate.AllthechildrenweretreatedfoR3months.ThelevelsofperipheralbloodTlymphocytesubsetsandimmunoglobulinlevelsweredetectedbyEEGanalysis,andthecognitivefunctionwasevaluated.ResultsComparedwithbeforetreatment,levelsofCD3+,CD4+andCD4+/CD8+increasedsignificantlyinbothgroups(P<0.05),CD8+decreasedsignificantly(P<0.05),andlevelsofserumIgAandIgGincreasedsignificantly(P<0.05).TherewerenosignificantchangesinIgMandrelativepoweRofS,aandpbands(P<0.05),andtherelativepoweRofthe0banddecreased(P<0.05).Visualspaceandexecutiveability,attentionandconcentration,memory,calculationandorientation,andtotalscoresincreasedsignificant(P<0.05),andscoresofnaming,language,abstractthinkingdidnotchange(P<0.05).Comparedwiththecontrolgroup,levelsofCD3+,CD4+andCD4+/CD8+inthecombinedgroupweresignificantlyhigheR(P<0.05),CD8+wassignificantlylower(P<0.05),levelsofIgA,IgGweresignificantlyhigher(P<0.05),relativepoweRreductionofthe0bandweresignificantlylower(P<0.05),andvisualspaceandexecutiveability,attentionandconcentration,memory,calculationandorientationandtotalscoreweresignificantlyhigheR(P<0.05),andthetotaleffectiveratewassignificantlyhigheR(P<0.05).ConclusionLevetiracetamcombinedwithtopiramateiseffectiveinthetreatmentofintractableepilepsyinchildren,whichcaneffectivelyimprovetheimmunefunctionandcognitivefunction.%目的探討左乙拉西坦聯(lián)合托毗酯對(duì)難治性癲癇患兒免疫功能以及認(rèn)知功能的影響.方法選取54例難治性癲癇患兒，隨機(jī)分成對(duì)照組與聯(lián)合組.均予原抗癲癇藥物治療方案，并積極預(yù)防并發(fā)癥.對(duì)照組再予左乙拉西坦治療，聯(lián)合組在上述基礎(chǔ)上再予托毗酯治療,均治療3個(gè)月.檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平.行腦電圖分析，并評(píng)定認(rèn)知功能,比較治療效果.結(jié)果與治療前比較,2組患兒CD3+、CD4+及CD4+/CD8+顯著升高(P<0.05),CD8+顯著降低(P<0.05),血清IgA、IgG顯著升高(P<0.05),IgM無顯著變化(P>0.05),8、a、B頻段相對(duì)功率無顯著變化(P>0.05),0頻段相對(duì)功率顯著降低(P<0.05),視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、記憶力、計(jì)算與定向力及總分顯著升高(P<0.05),命名、語言、抽象思維評(píng)分無顯著變化(P>0.05).與對(duì)照組比較，聯(lián)合組患兒CD3+、CD4+及CD4+/CD8+較高(P<0.05),CD8+較低(P<0.05),IgA、IgG較高(P<0.05),0頻段相對(duì)功率降低(P<0.05),視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、記憶力、計(jì)算與定向力及總分較高(P<0.05),總有效率較高(P<0.05).結(jié)論左乙拉西坦聯(lián)合托毗酯對(duì)少兒難治性癲癇療效確切，可有效提高患兒免疫功能及認(rèn)知功能.【期刊名稱】《實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志》【年(卷)，期】2017(021)009【總頁數(shù)】5頁(P73-77)【關(guān)鍵詞】難治性癲癇;左乙拉西坦;托毗酯;免疫功能;認(rèn)知功能【作者】高玉娟;潘鵬克;韋瑞含;韋曉陽【作者單位】廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院，神經(jīng)內(nèi)科廣西河池,547000;廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院，神經(jīng)內(nèi)科廣西河池,547000;廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院，兒內(nèi)科廣西河池,547000;廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院，神經(jīng)內(nèi)科廣西河池,547000【正文語種】中文【中圖分類】R742.1癲癇是神經(jīng)元異常放電造成短暫性大腦功能失常的疾病［1］,也是神經(jīng)系統(tǒng)常見慢性綜合征。難治性癲癇則是經(jīng)系統(tǒng)正規(guī)藥物治療，發(fā)作仍未能控制的癲癇，其中小兒難治性癲癇(IE)占癲癇20%~30%［2］,其發(fā)作頻繁，藥物控制不理想，可造成小兒發(fā)育遲緩、智力低下及神經(jīng)衰退［3］,患兒病死率較普通人群高［4］。小兒處于生長發(fā)育關(guān)鍵階段，加上難治性癲癇發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，極大地影響了患兒生活、生長發(fā)育。目前，IE往往需要2種、3種甚至4種以上的藥物治療，故IE藥物治療關(guān)鍵在于如何合理聯(lián)合用藥［5］。研究［6］表明，左乙拉西坦聯(lián)合托毗酯治療小兒難治性癲癇效果較好。本文探討左乙拉西坦聯(lián)合托毗酯治療IE的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。1.1臨床資料選取2013年10月一2016年1月在本院神經(jīng)內(nèi)科及兒內(nèi)科住院收治的54例難治性癲癇患兒，隨機(jī)分成對(duì)照組和聯(lián)合組各27例。對(duì)照組男14例，女13例，年齡4~11歲，平均(8.12±1.03)歲;病程1~4年，平均(2.34±0.28)年;發(fā)作類型：強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作14例，局限性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作5例，失神發(fā)作4例，復(fù)雜部位性發(fā)作4例。聯(lián)合組男12例，女15例，年齡4~12歲，平均(8.36±1.12)歲；病程1~5年，平均(2.51±0.32)年;發(fā)作類型：強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作12例，局限性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作4例，失神發(fā)作6例，復(fù)雜部位性發(fā)作5例。2組患兒臨床資料比較無顯著差異(P>0.05),有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：兒童難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)參照目前國內(nèi)普遍承認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],即已正確診斷的癲癇患兒，應(yīng)用正規(guī)AEDs(2種以上)合理治療6個(gè)月至1年，發(fā)作仍未能減少50%者。納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合臨床兒童難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡4~12周歲;③經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)無腫瘤及其他神經(jīng)變性疾病;④近1個(gè)月內(nèi)未服用其他治療癲癇藥物;⑤本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能障礙或先天性、遺傳性疾病者;②伴免疫缺陷、哮喘、腎病綜合征等影響免疫系統(tǒng)疾病，或近期感染或免疫藥物服用史;③顱內(nèi)占位或腦血管病等其他疾病導(dǎo)致發(fā)作;④存在左乙拉西坦及托毗酯用藥禁忌證;⑤患兒依從性差，不能配合研究，影響結(jié)果判定。1.2治療方法入院后完善相關(guān)檢查，二級(jí)護(hù)理，避免情緒波動(dòng)，注意休息，積極預(yù)防治療期間其他并發(fā)癥的發(fā)生。均予原抗癲癇藥物治療方案，體質(zhì)量明顯改變或藥物濃度變化較大者，適當(dāng)調(diào)整原有藥物劑量。對(duì)照組予左乙拉西坦(開浦蘭,UCBPharmaS.A.,批號(hào):0000059923,規(guī)格500mg/片)，起始劑量以10mg/(kg?d),分2次口服，以同等劑量每1~2周增加1次，增至不發(fā)作或終劑量60mg/(kg?d)。聯(lián)合組在上述基礎(chǔ)上再予托毗酯(妥泰，西安楊森制藥有限公司，批號(hào):99BQ065,規(guī)格25mg/片)，起始劑量0.50~1.00mg/(kg-d),每周增加0.50~1.00mg/(kg-d),若遞增過程中療效明顯則停止，并以此劑量為維持劑量，目標(biāo)劑量4.00~9.00mg/(kg?d),以期最小劑量達(dá)到最佳效果，達(dá)到個(gè)體化用藥。均連服3個(gè)月。1.3觀察指標(biāo)①外周T細(xì)胞亞群：應(yīng)用BeckmanCytoFLEXFCM貝克曼流式細(xì)胞儀檢測(cè)患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群:CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。②血清免疫球蛋白：應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)血清免疫球蛋白：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM),試劑盒均購自上海鈺博生物科技有限公司。③腦電圖(EEG):應(yīng)用Nicoletone腦電圖儀，按照國際10/20系統(tǒng)安置圓盤電極，濾波30Hz,時(shí)間常數(shù)0.3s,靈敏度10uV/mm。在患兒安靜、清醒、閉目、臥位情況下描記20min,記錄8(0.8~3.8Hz)、e(4.0~7.8Hz)、a(8~12.8Hz)、&(13~30Hz)4個(gè)頻段相對(duì)功率，并計(jì)算20min內(nèi)癲癇放電次數(shù)。④認(rèn)知功能：根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)［8］評(píng)定認(rèn)知功能，包含視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、命名、語言、抽象思維、記憶力、計(jì)算與定向力等多方面，總分30分。校正:受教育年限＜12年，則增加1分?？偡郑?6分則存在認(rèn)知功能障礙。⑤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中國癲癇臨床診療指南》［9］。臨床控制：癲癇完全控制，未見任何形式發(fā)作;顯效：癲癇發(fā)作頻率減少＞75%;有效：癲癇發(fā)作頻率減少＞50%~＜75%;無效，癲癇發(fā)作頻率減少＜50%,或增加＜25%;加重：癲癇發(fā)作頻率增加＞25%?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)X100%。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS17.0軟包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料以［n(%)］表示，采用秩和檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.1夕卜周T細(xì)胞亞群與治療前比較,2組患兒外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著升高(P<0.05),CD8+水平顯著降低(P<0.05);與對(duì)照組比較，聯(lián)合組患兒CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著較高(P<0.05),CD8+水平顯著較低(P<0.05),見表1。2.2免疫球蛋白與治療前比較,2組患兒血清IgA、IgG水平均顯著升高(P<0.05),IgM水平無顯著變化(P>0.05);與對(duì)照組比較，聯(lián)合組患兒IgA、IgG水平均顯著較高(P<0.05),IgM水平無顯著差異(P>0.05),見表2。2.3EEG各頻段2.4認(rèn)知功能與治療前比較,2組患兒視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、記憶力、計(jì)算與定向力及總分均顯著升高(P<0.05),命名、語言、抽象思維評(píng)分無顯著變化(P>0.05);與對(duì)照組比較，聯(lián)合組患兒視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、記憶力、計(jì)算與定向力及總分均顯著較高(P<0.05),命名、語言、抽象思維評(píng)分無顯著差異(P>0.05),見表4。2.5臨床療效經(jīng)3個(gè)月治療后，對(duì)照組總有效率為77.78%(21/27),低于聯(lián)合組總有效率88.89%(24/27),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.019,P=0.043),見表5。IE已是一個(gè)世界性的醫(yī)學(xué)難題，表現(xiàn)為癲癇長期反復(fù)發(fā)作，不能被抗癲癇藥物(AEDs)有效控制，其中小兒難治性癲癇較常見［10］。在IE中，皮質(zhì)發(fā)育不良是一個(gè)重要病理改變［11］,可能與大腦皮質(zhì)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的不完整和異位神經(jīng)元中各種受體的表達(dá)差異有關(guān)。頻繁的癲癇發(fā)作不僅給患兒的身心健康和家庭幸福造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，還增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前治療IE方案眾多，包括手術(shù)、物理、藥物等，但如何正確評(píng)估患兒機(jī)體狀況及病情嚴(yán)重程度，從而選擇療效佳并不良反應(yīng)小的最佳方案，是臨床亟待解決的問題。左乙拉西坦(LEV)作為新型AEDs,自21世紀(jì)初于美國上市以來，一直是美國癲癇治療中心首選藥物之一［12］。LEV屬毗咯烷酮衍生物，其作用機(jī)制獨(dú)特，通過與中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2A(SV2A)結(jié)合［13］,從而調(diào)控突觸囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷神經(jīng)元異常放電的傳導(dǎo)而達(dá)到抗癲癇作用。與此同時(shí),LEV經(jīng)患兒口月服后吸收度達(dá)95%以上，并有極高生物利用度，可在較短時(shí)間(0.6~1.3h)達(dá)到血藥濃度峰值，具有理想藥動(dòng)力學(xué)特征。LEV主要經(jīng)腎臟排出，只有小部分以非活性代謝產(chǎn)物形式排出，故耐受性和安全性好，與卡馬西平等非線性代謝抗癲癇藥物相比有明顯優(yōu)勢(shì)［14］。托毗酯(TPM)最初用于IE，近年來可作為添加或單藥治療各型癲癇，并均有較好療效［15］。TPM為天然單糖基右旋果糖硫化物，具有多重抗癲癇機(jī)制，可通過阻滯Na+通道抑制重復(fù)持續(xù)放電，還可增加GABA活性，增強(qiáng)氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用，另夕卜可阻斷AMPA亞型谷氨酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮［16］。口月服后被迅速吸收，達(dá)峰時(shí)間2~4h,代謝物從尿液中排出，故不會(huì)給腎臟帶來較大負(fù)擔(dān)，并不良反應(yīng)較少，已被廣泛用于臨床。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05),表明LEV聯(lián)合TPM治療少兒難治性癲癇效果理想。癲癇是一種免疫相關(guān)性疾病，而癲癇患兒免疫系統(tǒng)處于活化狀態(tài)［17］,這與自身疾病及長期服用AEDs等有關(guān)。張念陪［18］報(bào)道，癲癇患兒存在部分免疫功能低下和免疫功能紊亂。癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)元異常放電造成神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，從而影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致免疫功能異常，加上IE頻繁發(fā)作使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而影響免疫功能［19］。T細(xì)胞亞群中,CD3+為成熟T淋巴細(xì)胞,CD4+為輔助或誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞,CD8+具有殺傷細(xì)胞毒作用,CD4+/CD8+比值降低提示機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)。因此，通過T輔助細(xì)胞和T抑制細(xì)胞比值，可判斷機(jī)體免疫異常特征。免疫球蛋白是人體免疫系統(tǒng)重要組成部分，通過排除外來抗原以及特異性抗原結(jié)合發(fā)揮免疫作用，IgA、IgG、IgM均為典型的免疫球蛋白，可準(zhǔn)確反映機(jī)體免疫功能。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組外周血T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),提示難治性癲癇患兒服用LEV和TPM后免疫功能得到明顯改善，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的互相調(diào)控，從而糾正免疫功能紊亂，加強(qiáng)抵御夕卜援微生物侵入能力,減輕癲癇發(fā)作時(shí)痛苦。大腦異常放電是癲癇特征型改變，故腦電活動(dòng)的異常是評(píng)價(jià)癲癇是否好轉(zhuǎn)的常用指標(biāo)之一[21],EEG則在各型IE診斷、治療策略、療效評(píng)估及預(yù)后判斷方面均具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組0頻段相對(duì)功率顯著低于對(duì)照組(P<0.05),表明LEV聯(lián)合TPM可有效控制難治性癲癇患兒大腦異常放電，因此代表癲癇發(fā)作的0頻段相對(duì)功率隨之下降[22]。研究[23]表明，癲癇患兒存在認(rèn)知功能損害，并可能在癲癇發(fā)作前就存在，這與患兒年齡較小、腦組組顯微結(jié)構(gòu)異常以及信號(hào)傳導(dǎo)通路異常等有關(guān)。同時(shí)IE長時(shí)間得不到有效控制，可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組認(rèn)知功能評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),證實(shí)LEV聯(lián)合TPM可有效改善難治性癲癇患兒認(rèn)知功能。雖然大多數(shù)AEDs對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能具有一定損傷作用，但本研究MoCA評(píng)分未降低，極可能與藥物用量有關(guān)?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】曹化，仲玲玲,居克舉，等.拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療青年難治性部分性癲癇的療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響研究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2017,25(1):33-37.王薇,么安亮，陳芳，等.生酮飲食對(duì)小兒難治性癲癇免疫功能的影響[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2016,19(3):351-353.單永治，趙國光,樊曉彤，等.小兒難治性癲癇的手術(shù)治療及病理結(jié)果分析[J].中華神經(jīng)外科雜志，2014,30(9):921-924.BergAT,NickelsK,WirrellEC,etal.Mortalityrisksinnew-onsetchildhoodepilepsy[J].Pediatrics,2013,132(1):124-131.楊琳,黃紹平.兒童難治性癲癇抗癲癇藥物治療策略[J].中國實(shí)用兒科雜志,2016,31(1):5-10.潘志雄,翁璇鈴,莊嬋芝，等.開浦蘭聯(lián)合托吡酯治療難治性癲癇患兒的臨床療效及其對(duì)認(rèn)知功能的影響[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2016,11(10):122-123.石秀玉，鄒麗萍.兒童難治性癲癇臨床相關(guān)問題一一兒童難治性癲癇臨床診斷現(xiàn)狀[J].中國實(shí)用兒科雜志,2011,26(7):481-484.CameronJ,Worrall-CarterL,PageK,etal.Screeningformildcognitiveimpairmentinpatientswithheartfailure:Montrealcognitiveassessmentversusminimentalstateexam[J].EuropeanJournalofCardiovascularNursing,2013,12(3):252-260.VaughnBV,AliI.Sleepandepilepsy:opportunitiesfordiagnosisandtreatment[J].NeurologicClinics,2012,30(4):1249-1274.FragakiK,Ait-El-MkademS,ChaussenotA,etal.RefractoryepilepsyandmitochondrialdysfunctionduetoGM3synthasedeficiency[J].EuropeanJournalofHumanGeneticsEjhg,2013,21(5):528-534.馬倩,任榕娜.小兒難治性癲癇病理機(jī)制及相關(guān)研究[J].東南國防醫(yī)藥,2012,14(4):342-344.丁錦希,丁志琛,徐卓環(huán),等.數(shù)據(jù)保護(hù)制度對(duì)創(chuàng)新藥品可獲得性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