多發(fā)性骨髓瘤和漿細胞性疾病

關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤和漿細胞性疾病第一頁，共三十五頁，2022年，8月28日多發(fā)性骨髓瘤

MM是一種播散性的惡性克隆增生性的漿細胞疾病，占全部血液腫瘤的8％。2004年，僅在美國估計就會有15，270名新發(fā)病例被診斷，而11，070名美國人將死于該疾病，且每100，000人口的MM發(fā)病率（男性占5.3％，女性占3.5％）和死亡率（男性3.7％，女性2.5％）在過去十年基本沒有變化。第二頁，共三十五頁，2022年，8月28日流行病學(xué)性別男性比女性更易患該?。?.4：1.0）；年齡雖然研究報道的中位發(fā)病年齡大概為60歲，但根據(jù)大多數(shù)腫瘤登記數(shù)來看，目前的中位發(fā)病年齡是71歲；種族每100，000人的年發(fā)病率在白種男性占6.4，白種女性占4.1，而在黑種人，每100，000人的發(fā)病率則分別倍增到12.7和10.0。這種種族差異還不能被社會經(jīng)濟學(xué)或環(huán)境因素所解釋，推測起來大概歸因于未知的基因方面的因素；第三頁，共三十五頁，2022年，8月28日地理分布

MM沒有明確的地理分布狀態(tài)，在歐洲北部地區(qū)有高發(fā)病率報道，如英國、瑞典、愛爾蘭。而法國、德國、澳大利亞和斯諾文尼亞則屬于低發(fā)病率地區(qū)。該病在發(fā)展中國家發(fā)病率最低，而發(fā)達國家的高發(fā)率可能由于這些國家對更高生活質(zhì)量的要求而作的較多次數(shù)的醫(yī)療檢測有關(guān)。生存狀況對所有接受常規(guī)治療的病人的5年生存期大概為25－30％，年齡超過65歲的患者的5年生存期（20－25％）低于那些不超過65歲的患者（30－35％）。第四頁，共三十五頁，2022年，8月28日病因?qū)W及危險因素

沒有證實有關(guān)MM發(fā)病的預(yù)知因素存在環(huán)境提出了一些有可能導(dǎo)致發(fā)病的因素：包括放射線的暴露（放射學(xué)者及制鐳工人），職業(yè)的暴露（農(nóng)業(yè)、化工、冶金、橡膠種植、造紙廠工人及皮革工人），化學(xué)的暴露（甲醛、表氯醇、染發(fā)、油漆飛沫、石棉）。但沒有一個因素證實有統(tǒng)計學(xué)意義，而且它們都與其負面影響相矛盾。關(guān)于日本原子彈爆炸后的幸存者均增加了MM發(fā)生危險的最初報道也被隨后更長的調(diào)研所否定。病毒在對一組數(shù)量有限患者的初步報道中稱，在這些病人的樹突狀細胞中可以檢測到一種人類皰疹病毒（HHV8）的存在。但是，一些調(diào)查人員的遠期評估否定了這種結(jié)論，而且MM患者也沒有抵抗這些病毒的免疫反應(yīng)。

第五頁，共三十五頁，2022年，8月28日細胞遺傳學(xué)中期細胞遺傳的變異，所觀察的15－20％的病人中特別是發(fā)現(xiàn)13q的缺失或13號染色體單倍體，這顯示對MM的預(yù)后有推斷意義。在細胞間期用原位雜交熒光染色法以特殊探針去檢測Rb－1基因的純合子缺失，使這種有效的推斷預(yù)后因素的檢測率提高了2倍（30－50％），13q單條染色體丟失常預(yù)示著不良生存期，原位雜交熒光染色研究的其他方面發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不良預(yù)后的因素包括：17q13缺失及11q異常（變異），多次報道免疫球蛋白在14q32的重鏈基因包括染色體4及16的易位?；蛞蛩仉m然MM不是一種遺傳性疾病，但已經(jīng)有很多發(fā)生在同一家族的MM病例報道，然而一項研究表明在患MM或其他惡性血液病、腫瘤的患者的親屬中，沒有發(fā)病率明顯升高的跡象。

第六頁，共三十五頁，2022年，8月28日意義未明的單克隆γ球蛋白?。∕GUS）MGUS病人發(fā)展成骨髓瘤、巨球蛋白血癥或淀粉樣變的機率是每年1％。在MM細胞和它們的骨髓微環(huán)境之間以及細胞外基質(zhì)和骨髓基質(zhì)細（BMSCs）之間的內(nèi)在聯(lián)系使MM細胞得以存活、生長、移居和抵抗常規(guī)化療產(chǎn)生的apoptosis。這些效應(yīng)一部分地通過支持－調(diào)節(jié)信號進行調(diào)節(jié)，一部分受各種細胞因子，如：IL－6、VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、IGF－1（胰島素樣生長因子）和IL－21的調(diào)節(jié)。這些分子信號通過ras/raf－MAPK途徑來促進增生，但P13－K/AKt途徑產(chǎn)生細胞生存和藥物抵抗信號。對這些內(nèi)在聯(lián)系以及分子調(diào)節(jié)機制的深入了解使我們得以評估新的治療方法以直接作用于MM細胞和BM微環(huán)境。第七頁，共三十五頁，2022年，8月28日臨床特征MM的臨床表現(xiàn)多種多樣，研究發(fā)現(xiàn)對MM的診斷包括溶骨性損害、貧血、氮質(zhì)血癥、高鈣血癥和反復(fù)感染。大約30％患者沒有明顯癥狀且是在偶然體檢時被診斷的。第八頁，共三十五頁，2022年，8月28日骨破壞癥

骨痛，尤其是椎骨或肋骨的壓縮性骨折最普遍。在已診斷的70％的病人有溶骨表現(xiàn)，這是由于骨髓微環(huán)境內(nèi)產(chǎn)生的破骨細胞激活因子導(dǎo)致破骨細胞的迅速增生，而并非是骨髓瘤細胞直接侵蝕骨質(zhì)。這些激活因子有IL－1B、TNF－α、IL－6及新發(fā)現(xiàn)的因子，如破骨蛋白，TNF相關(guān)活動因子（TRANCE）及其核因子Kappa－B配體的受體催化劑。最新發(fā)現(xiàn)的DKK－1被看作是MM細胞抑制成骨細胞活動的一種可溶性因子。第九頁，共三十五頁，2022年，8月28日貧血

在已診斷的60％病人中，這種貧血表現(xiàn)為一種正細胞正色素性貧血。造成貧血的主要原因是骨髓中漿細胞惡性增生浸潤而抑制了紅細胞的生成，伴有或不伴有腎功能損害者也可以有促紅素不足，這可加重貧血。第十頁，共三十五頁，2022年，8月28日高鈣血癥

在新診斷的病例中，隨著骨質(zhì)進行性破壞，20％的病人有高鈣血癥（Ca>11.5mg/dl），且隨病情長期遷延可加重。如果骨髓瘤患者有惡心、乏力、煩躁、多尿或便秘時，應(yīng)考慮高鈣血癥，這提示腫瘤的高負荷，應(yīng)當(dāng)積極處理。第十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日腎功能不全

大約20％的病人存在腎功能不全，而且另外20％的患者會在疾病后期出現(xiàn)腎功能不全，腎功能不全的最常見的原因是本周氏蛋白在遠端小管的沉積，但高鈣血癥、脫水及高尿酸血癥均會起作用。少見的是，淀粉樣變、輕鏈沉積病、服用非甾體類抗炎藥控制疼痛及鈣鹽結(jié)石也可導(dǎo)致腎功不全。近來，更多地運用雙磷酸鹽治療已應(yīng)用于腎功不全。第十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日感染

許多骨髓瘤患者可發(fā)生嚴重的細菌感染，過去，革蘭陽性菌（肺炎鏈球菌，葡萄球菌）和流感病毒是最常見的病原體，但是現(xiàn)在更多的是革蘭陰性菌的感染，骨髓瘤患者對細菌易感性的增加導(dǎo)致機體防御機制的損傷，如出現(xiàn)高γ球蛋白血癥、粒細胞減少癥和細胞調(diào)節(jié)免疫的降低。第十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日表一：惡性漿細胞疾病常見實驗室檢查特征

多發(fā)性骨髓瘤骨髓漿細胞>10％單克隆免疫球蛋白峰>3.0g/dl（單克隆之外的）其他多克隆免疫球蛋白水平降低存在尿本周氏蛋白溶骨性損害或彌漫性破骨損傷冒煙性骨髓瘤同MM但沒有癥狀：HGB>10.5g/dl單克隆免疫球蛋白峰<4.5g/dl正常血清鈣和血肌酐無溶骨性損害

孤立的骨漿細胞瘤（SPB）漿細胞瘤導(dǎo)致的孤立的骨損害頭骨、椎骨、骨盆的骨質(zhì)測量及MRI檢查正常骨髓漿細胞正常增生無貧血、高鈣血癥及腎病（單克隆之外的）多克隆免疫球蛋白水平保持正常

意義未明單克隆γ球蛋白?。∕GUS）單克隆免疫球蛋白峰<3.0g/dl骨髓漿細胞數(shù)<10％無溶骨損害無惡性漿細胞病的表現(xiàn)（單克隆之外的）多克隆免疫球蛋白水平通常保持正常

非骨髓瘤性淀粉樣變和MGUS表現(xiàn)相同但骨髓活檢有淀粉樣變性跡象第十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日診斷與篩查

目前沒有關(guān)于MM的篩查方法被證明有幫助。對MM的診斷通常需要骨髓漿細胞增多癥及血/或尿中單克隆免疫球蛋白的存在為依據(jù)（表一），一種類型免疫球蛋白過度增生，而其他類型多克隆免疫球蛋白通常減少。第十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日初步工作

對懷疑患惡性漿細胞疾病的病人的初步工作應(yīng)包括：全血細胞分類及血小板計數(shù)常規(guī)血生化檢查（如血鈣、BUN、CRE）對評定漿細胞增多癥的骨穿檢查及骨髓活檢血清蛋白電泳和免疫定象檢查來確定（單克?。┑鞍最愋?4小時尿蛋白定量、電泳及免疫定象免疫球蛋白水平定量骨骼檢查（骨掃描作用不大因為同位素在完全溶骨性疾病的水平很低）細胞遺傳學(xué)第十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日近來，對輕鏈型、少或非分泌型骨髓瘤、腎功不全及淀粉樣變患者的血清游離輕鏈的檢查是有幫助的。MRI是評價脊髓壓縮性/沖擊性損傷的非常好的手段。另外，MRI可檢測全身的異常信號以及經(jīng)治療的局部損害部位，MRI對非分泌型疾病進展特別有用，因為它可以顯示局灶部位的損害。此外，預(yù)后因素如β2M、CRP、LDH，漿細胞分類計數(shù)和倍數(shù)可提供有用的數(shù)據(jù)。第十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日實驗室檢查和病理特征

外周血外周血涂片可以顯示一正細胞正色素性貧血，紅細胞呈鍲錢狀粘連，也可見漿細胞。第十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日骨髓象

BM檢查通常示漿細胞增生（>15％），這些細胞普遍表達CD138、CD38及cIg，而不表達CD5、CD20及sIg，但是正常漿細胞可以表達CD19，惡性漿細胞失去表達CD19的能力，這可能與Pax－5基因表達缺失有關(guān)。CD10通常不表達，但有時在疾病進展時可見，單克隆Ig可以通過免疫性過氧化物酶染色κ、λ抗體而證實。漿細胞瘤的BM形態(tài)可能是局灶性的，所以，當(dāng)骨穿錯過局部漿細胞聚集處時，漿細胞計數(shù)可能是正常的，所以放射成像可以很好的顯現(xiàn)它們或者對這些部位直接骨穿抽吸。第十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日單克隆蛋白不同類型的單克隆蛋白產(chǎn)生有IgG（60%）、IgA（20％）、IgD（2％）、IgE（<0.1%）或κ/λ輕鏈僅占18％。雙克隆免疫球蛋白升高在患者骨髓瘤蛋白中發(fā)生幾率<1％，而且<5％的患者考慮非分泌型骨髓瘤，因為他們的漿細胞不分泌可檢測到的單克隆免疫球蛋白。第二十頁，共三十五頁，2022年，8月28日分期和預(yù)后Durie和Salmon分期方法是對MM的最常用的分期方法（表二），但是，對分期標準的不同解釋部分原因是由于對骨損害程度的不精確量化導(dǎo)致，而不是由骨髓瘤引起的高鈣血癥或貧血來分期的。此外，在最近研究中，這種分期方法對應(yīng)用大劑量化療或新藥物后的緩解率或生存率沒有可預(yù)測性。第二十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日表二：Durie－Salmon對多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng)分期標準骨髓瘤細胞量（×1012細胞數(shù)/m2）IHGB>10g/dl<0.6（低）血鈣≤12mg/dl（正常）

X線示正常骨質(zhì)或孤立的骨漿細胞瘤低水平M蛋白生成率：

IgG<5g/dlIgA<3g/dl

本周氏蛋白<4g/24hII介于I期或II期之間0.6-1.2（中）IIIHGB<8.5g/dl>1.2（高）血鈣>12mg/dlX線示進展的溶骨性損害高水平M蛋白生成率：

IgG>7g/dlIgA>5g/dl

本周氏蛋白>12g/24h

亞期標準A正常腎功能（血肌酐<2.0mg/dl）B異常腎功能（血肌酐≥2.0mg/dl）第二十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日預(yù)后

細胞生成異常染色體異常，特別是13號染色體部分（13q）或全部缺失，且有關(guān)的亞二倍體與經(jīng)過標準化療和大劑量化療之后的不良生存期有關(guān)，主要的染色體易位包括11q13、6q21和16q23。多種分析結(jié)果顯示這些染色體異常是影響預(yù)后的最重要的因素。第二十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日β2M血β2M水平很重要，并且是一種很方便的了解預(yù)后的指標。在細胞異常生成方面的研究還沒有開展時，β2M一直是各種分析中的最重要的預(yù)后指標。由于β2M由腎臟分泌，故在腎功不全患者中可觀察到大量的β2M，在這種情況下，對于提高β2M測評價值的解釋就存在疑慮。第二十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日LDH

高水平LDH也與漿細胞增多性疾病、髓外漿細胞瘤、漿細胞白血病、亞二倍染色體漿細胞，耐藥和短生存期有關(guān)。其他預(yù)后因素預(yù)示短生存期的因素包括CRP的升高、亞二倍體DNA、高漿細胞指數(shù)、漿母細胞組織學(xué)及普通cALLA（急性淋巴細胞白血病抗原）的表達。具有亞二倍體DNA的患者也對化療不太敏感。第二十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日治療緩解標準

因為不同的機構(gòu)對MM病人的治療緩解標準不同，所以過去很難對緩解率進行比較。在緩解病人中，本周氏蛋白比血M蛋白減少得快，這是因為腎對輕鏈的快速分解代謝造成的。第二十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日

部分緩解標準：血M蛋白減少﹥50％尿本周氏蛋白減少﹥90％完全緩解標準：以免疫定象法檢測尿本周氏蛋白及血M蛋白消失骨髓中無單克隆漿細胞第二十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日治療

隨著對腫瘤生物學(xué)及其微環(huán)境－和它們的內(nèi)部潛在聯(lián)系－理解的積極深入，幫助我們可以確認單一目標以此進行合理的介入治療以提高療效。MM的療效在過去30年來經(jīng)常規(guī)化療還沒有得到任何提高與改進，只有5－10％的MM患者生存期超過10年，但要治愈還是很困難的。第二十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日新診斷的病人化療地塞米松/反應(yīng)停反應(yīng)停在新治患者最初治療中已經(jīng)單用或與地米聯(lián)用。單用時，36％的病人發(fā)生緩解（異常蛋白減少了50％），而當(dāng)與地米聯(lián)用時，緩解率更高（在兩項研究中分別達到了72％和64％），包括一項研究中的完全緩解率達16％。研究結(jié)果優(yōu)于那些單用地米及運用VAD方案（長春新堿、阿霉素、地米）者。這種聯(lián)用不會損傷干細胞而且可以使足夠數(shù)量的干細胞聚集。但在聯(lián)合用藥時觀察到發(fā)生血栓的事件呈確定增長，這促使預(yù)防性給藥coumadin或低分子肝素。第二十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日表三：多發(fā)性骨髓瘤標準建議治療方案疾病情況及患者狀況治療方案新治大劑量治療候選藥（一線）地塞米松40mgd1-4,9-12,17-20，每35天一療程或者每兩周的d1-4用地米/反應(yīng)停地米用法如上加反應(yīng)停200mg/dVAD長春新堿(0.5mg/d靜點)＋阿霉素(10mg/m2/d靜點)連續(xù)給藥4天，同時聯(lián)合地米(40mg)d1-4,9-12,17-20，每35天一療程在誘導(dǎo)治療后緊接著予大劑量馬法蘭和干細胞移植（SCT）

大劑量治療非候選藥（二線）以上方法或MP馬法蘭(8mg/m2/dpo)+強的松(100mg/dpo)在d1-4，每4－5周一療程復(fù)發(fā)型骨髓瘤對地米/反應(yīng)停耐藥Bortezomib(萬珂)

烷化劑聯(lián)合使用大劑量馬法蘭及干細胞移植（SCT）對VAD或地米耐藥地米/反應(yīng)停烷化劑聯(lián)合使用（MP，VBMCP）環(huán)磷酰胺/足葉乙甙（etoposide）細胞毒藥物

DCEP或EDAP

大劑量馬法蘭及干細胞移植新藥：Revimid（臨床試驗中）和三氧化二砷（Trisenox）第三十頁，共三十五頁，2022年，8月28日VAD方案不會損傷造血干細胞及削弱干細胞聚集（表三）。這種方案用于新治患者可達55％緩解率，這與整個生存期使用MP方案相比沒有提高，但VAD緩解比MP起效迅速，這種快速緩解速度對有高鈣血癥、腎功不全或嚴重骨痛患者有好處。對腎功不全者無需調(diào)整用藥劑量，但自從地米/反應(yīng)停的作為一線用藥，這種聯(lián)合運用已因其靜點給藥的不便及伴隨的毒性而減少。第三十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日地塞米松地米單獨應(yīng)用于脊髓壓縮性損傷而需要行脊椎放射療法或脊椎壓縮性骨折急需輻照的病人。這種放射