藥物性肝病11課件

藥物性肝病

DrugInducedLiverDisease一、定義藥物性肝病(druginducedliverdisease，DILD)是指由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞損害?？梢园l(fā)生在原來(lái)沒(méi)有肝臟疾病的人群或以往就有肝臟疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生不同程度的肝細(xì)胞損害。二、概述肝臟是人體最重要的代謝器官,是萬(wàn)物分解代謝的場(chǎng)所，特別是當(dāng)藥物經(jīng)消化道門(mén)靜脈時(shí)，對(duì)肝臟的影響最為嚴(yán)重。很多臨床常用藥物如抗生素、解熱鎮(zhèn)痛類、抗結(jié)核藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥、激素類藥物、抗腫瘤藥物等等，一旦用藥過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，就會(huì)對(duì)肝臟造成蓄積中毒。尤其是不合理的聯(lián)合用藥，對(duì)肝臟的毒性就會(huì)更大。三、肝臟對(duì)藥物的代謝肝細(xì)胞對(duì)有潛在毒性的藥物及其代謝產(chǎn)物的代謝作用分為第I相反應(yīng)和第II相反應(yīng)。第I相反應(yīng)也稱為藥物降解，與微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)密切相關(guān)，包括氧化、還原和水解反應(yīng)，這些反應(yīng)主要在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行。肝細(xì)胞微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng),又稱依賴于細(xì)胞色素P450的單氧化酶系統(tǒng)(cytochromeP450-dependentmonooxygenasessystem),是一種多酶電子傳遞系統(tǒng)，是體內(nèi)重要的氧化-還原酶系，可以催化多種的內(nèi)源性物質(zhì)如脂肪酸、膽固醇、膽汁酸及類固醇激素和外源性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)的藥物代謝。第II相反應(yīng)又稱結(jié)合反應(yīng)。由于第II相反應(yīng)生成的某些產(chǎn)物水溶性差，需在特異酶的催化下分別與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子極性物質(zhì)結(jié)合，被結(jié)合分子因其分子中增加了某些極性集團(tuán)，因而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改變了反應(yīng)性，最終被排出體外。四、發(fā)病機(jī)制藥物性肝病分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致。近年來(lái)，隨著對(duì)藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)更加嚴(yán)密等，臨床上比例下降。（一）、與細(xì)胞色素酶450系統(tǒng)相關(guān)的藥物性肝損害機(jī)制。(2)細(xì)胞色素酶450激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物對(duì)細(xì)胞膜和其它細(xì)胞組分有化學(xué)毒性。(3)產(chǎn)生的中間代謝物與多種蛋質(zhì)結(jié)合后產(chǎn)生加合物抗體，或直接誘發(fā)DNA突變。藥物本身含有的及其經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素酶450代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基和氧基等有害活性物質(zhì)，通過(guò)與還原性谷胱甘肽(GSH)結(jié)合而解毒，并不產(chǎn)生肝損傷。如多種原因可導(dǎo)致這些有毒活性物質(zhì)的產(chǎn)生超過(guò)了肝內(nèi)代償水平，即可發(fā)生中毒性肝細(xì)胞壞死。主要有害活性物質(zhì)的致病機(jī)制：（1）、親電子基藥物被細(xì)胞色素450氧化產(chǎn)生的親電子基與肝細(xì)胞的大分子蛋白質(zhì)巰基(半胱氨酸)部位共價(jià)結(jié)合。親電子物質(zhì)還可與分子共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致?lián)p傷，激活癌基因，可導(dǎo)致細(xì)胞的癌變這種機(jī)制是他莫昔芬及黃霉素致癌的原因。（2）、自由基藥物經(jīng)細(xì)胞色素450氧化還原所形成的不成對(duì)電子代謝物稱為自由基。這種代謝產(chǎn)物主要影響肝細(xì)胞內(nèi)的膜系統(tǒng),可以使肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的不飽和脂肪酸過(guò)氧化,改變膜的流動(dòng)性與通透性,使膜的Ca2+--ATP酶失活,胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增高,破壞細(xì)胞骨架,激活磷脂酶,并使氨基酸功能基因受損,核酸轉(zhuǎn)化和突變,使肝細(xì)胞死亡。此外,其它代謝物產(chǎn)物也可與大分子結(jié)合而導(dǎo)致肝損害。如抗結(jié)核藥物異煙肼即在肝內(nèi)經(jīng)乙?；纸鉃楫悷熕岷鸵阴ｋ?后者與肝細(xì)胞的大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合而造成肝臟損害;異煙肼、利福平、對(duì)氨基水楊酸納在肝內(nèi)代謝時(shí)均需乙?；D(zhuǎn)移酶,代謝形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的競(jìng)爭(zhēng),如對(duì)氨基水楊酸鈉可降低異煙肼乙?；俣?增加異煙肼的肝臟毒性;利福平是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑,可增加其活性,加快異煙肼代謝,增加異煙肼的毒性.總之,無(wú)論是親電子基、自由基或氧自由基,其肝毒性作用的最終通道均是破壞膜的完整性和膜的Ca2+--ATP酶系,使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca2+穩(wěn)定狀態(tài)遭破壞,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。（二）、藥物性肝損害的免疫發(fā)病機(jī)制當(dāng)前最盛行的是半抗原學(xué)說(shuō),其內(nèi)容是藥物或者更多的時(shí)候是藥物的活性代謝產(chǎn)物,結(jié)合內(nèi)源性蛋白質(zhì)形成免疫結(jié)合物從而引起細(xì)胞或抗體介導(dǎo)的病理反應(yīng)。另一個(gè)是結(jié)合這一學(xué)說(shuō),大部分人能耐受免疫介導(dǎo)的藥物性肝病。當(dāng)機(jī)體的耐受機(jī)制被破壞時(shí),這些反應(yīng)就發(fā)生。以下幾點(diǎn)支持藥物免疫反應(yīng)可致肝病:(1)服藥開(kāi)始后5~90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙;(2)首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸;(3)發(fā)病初期血嗜酸性粒細(xì)胞升高(達(dá)6%上);(4）藥物敏感試驗(yàn)為陽(yáng)性,血清中有自身抗體（三）藥物性膽汁淤積的機(jī)制藥物所致的淤膽主要在肝細(xì)胞水平的膽汁流障礙。近年研究發(fā)現(xiàn),藥物影響膽汁分泌主要在以下環(huán)節(jié):干擾膽汁酸的攝取,干擾膽汁酸的肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),干擾毛細(xì)膽管的膽汁分泌,干擾毛細(xì)膽管的骨架結(jié)構(gòu)。（四）、人體對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異1、個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)受多種獲得性因素的影響年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)(低蛋白飲食降低細(xì)胞色素450的活性和數(shù)量,而高蛋白飲食增加450系統(tǒng)的活性)。懷孕、慢性酒精濫用、內(nèi)分泌功能(甲狀腺功能亢進(jìn)能增加幾種藥物的代謝,而甲狀腺功能減退可抵制之)、個(gè)體自身合并的肝臟疾病或肝外疾病等。女性對(duì)藥物敏感性高于男性,藥物性肝病女性多見(jiàn)。2.450酶的基因的遺傳變異在藥物性肝病中起重要作用450酶基因不僅表現(xiàn)在分類上的家族、亞家族和個(gè)體酶的多樣性,藥物代謝450酶基因的遺傳多態(tài)性具有明顯的種族和地域差異。五、臨床表現(xiàn)1.用藥1－4周出現(xiàn)肝細(xì)胞損害和（或）膽汁淤積表現(xiàn)：如乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、黃疸等。發(fā)病初期可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過(guò)敏表現(xiàn)。2.肝外表現(xiàn)：部分患者可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、皮損、腎炎或其他臟器受損癥狀。3.體征黃疸見(jiàn)于膽汁淤積機(jī)干細(xì)胞受損明顯者。常有肝臟腫大及壓痛；七、診斷長(zhǎng)期以來(lái)，藥物性肝損害不能明確被區(qū)分，經(jīng)常漏診、誤診。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1993年改良的Danan評(píng)分表，1997年Maria等在《Hepatol