神州細(xì)胞專題研究：十?dāng)?shù)年磨一劍中國首個重組八因子重磅上市

神州細(xì)胞專題研究：十?dāng)?shù)年磨一劍，中國首個重組八因子重磅上市一、全球生物工程探路者，在剛需、重磅、工藝高壁壘藥中厚積薄發(fā)19年技術(shù)創(chuàng)新與積累，國際一流水平的全產(chǎn)業(yè)鏈生物工程平臺現(xiàn)有產(chǎn)品與主要管線：藥效確定而合成壁壘高的生物大分子，重組蛋白。神州細(xì)胞，2007年成立于北京，研發(fā)與生產(chǎn)生物藥，主要是：有較高生產(chǎn)與工藝壁壘的單抗、重組蛋白與創(chuàng)新疫苗。公司目前已有9個生物藥在臨床與上市申請階段。主要的治療領(lǐng)域，涉及腫瘤、自身免疫、眼科及罕見病。生物大分子藥物，活細(xì)胞生產(chǎn)的復(fù)雜生物制劑，生產(chǎn)技術(shù)造就天壤之別不論是全球唯一進(jìn)入人體臨床的十四價(jià)HPV蛋白亞單位疫苗，還是重組蛋白藥物重組人凝血八因子，亦或是利妥昔單抗或阿達(dá)木單抗這類全球重磅的生物類似物，神州細(xì)胞只研發(fā)生產(chǎn)一種產(chǎn)品：高壁壘重組蛋白，屬于生物大分子。生物大分子藥物，原研的稱為生物藥（Biologics），仿制的稱為生物類似物（Biosimilar），而不是小分子藥物的仿制藥（Generic）。一個生物類似物，是基于表明它是高度相似于FDA批準(zhǔn)的生物制品（被稱為批準(zhǔn)的基準(zhǔn)產(chǎn)品）并且沒有臨床上從基準(zhǔn)產(chǎn)品的安全性和有效性方面的有意義的差異。生物類似物中，允許存在臨床非活性成分的微小差異。生物類似物Biosimilar與小分子仿制藥Generic最大的差別在于，前者是通過培養(yǎng)活細(xì)胞來生產(chǎn)的，過程復(fù)雜，地球上沒有兩個生物類似物是一模一樣的，而仿制藥是確定一樣的分子結(jié)構(gòu)。不同企業(yè)的生物類似物之間的生產(chǎn)成本、產(chǎn)能、生物活性可能相去甚遠(yuǎn)。相對于小分子藥物，生物類似物的開發(fā)，需要大量時(shí)間和資金的投入，并且Quality-in-Design（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)），大分子藥物的質(zhì)量從生產(chǎn)的專業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施的設(shè)計(jì)就開始了。這也是為什么，看似國內(nèi)生物類似物研發(fā)藥企總是慢于資本市場期待的快節(jié)奏，因?yàn)檫@是一個需要經(jīng)歷一磚一瓦、每個環(huán)節(jié)不斷試錯與優(yōu)化之后才能繼續(xù)前行推進(jìn)的相對漫長的探索過程。而一旦研發(fā)成功，其壁壘也是相對更穩(wěn)固的。Me-better，確定可以走通的隧道中，提速的飛行車從公司的研發(fā)布局來看，我們可以看到公司研發(fā)策略的三個關(guān)鍵詞是：空白/嚴(yán)重不足、可行、大空間?？瞻?嚴(yán)重不足：公司選擇的品種，都是處于有著巨大未被滿足臨床需求的領(lǐng)域，患者可選藥物為相對空白、缺乏或嚴(yán)重供應(yīng)不足。不論是人凝血八因子、CD20單抗、十四價(jià)HPV疫苗，還是應(yīng)對新冠病毒的中和抗體藥物，這些都是腫瘤、自身免疫、年齡相關(guān)黃斑病變以及新冠病毒感染患者急需而缺乏有效藥物的領(lǐng)域。所以，這不是個評估滲透率的市場，而是根據(jù)產(chǎn)能可以提高到多少，來測算未來空間的市場。可行：公司選擇Me-better（同類更佳）的相對創(chuàng)新策略，有壁壘，但失敗概率相對更低。盡管上述領(lǐng)域?yàn)榛颊呖蛇x藥物稀缺，但是所涉及病種與藥物的作用機(jī)制卻是清晰和基本確定的；就像一條可以看到出口處光亮的隧道，雖然路途可能困難，但是走通是可以確定的。比如，重組人凝血八因子是全球迄今已發(fā)現(xiàn)可合成但最難合成的生物大分子，但是，其合成后的有效性是確定的。相對于First-inClass（同類首創(chuàng)）的全新靶點(diǎn)或作用機(jī)制的藥物的探索，面臨九死一生的更高失敗概率，公司選擇的研發(fā)策略，成功概率更高。大空間：公司布局的適應(yīng)癥領(lǐng)域，存量與新增患者市場較大，單品銷售峰值的量級，多處于數(shù)十億元以上。比如，重組八因子，用于甲型血友病患者的先天凝血八因子缺失，血友病雖然屬于罕見病，但中國與全球血友病患者分別為十?dāng)?shù)萬和八十萬之多，其終身用藥的需求可能造就每年超過百億美元的八因子市場。全球患者迫切的更低價(jià)優(yōu)療效藥物的可及性需求，疊加各國監(jiān)管與醫(yī)保支付的支持，未來生物類似物市場將以更快速度發(fā)展。美國FDA于2020年2月20日，重新定義了“生物產(chǎn)品”一詞，以包括所有“蛋白質(zhì)”，該規(guī)則將其定義為“具有特定的、定義的序列大于

40個氨基酸的任何

α

氨基酸聚合物”。FDA解釋說，打算“平衡創(chuàng)新和競爭，促進(jìn)生物仿制藥和可互換產(chǎn)品的開發(fā)和批準(zhǔn)。獲得安全有效的生物仿制藥和可互換產(chǎn)品的批準(zhǔn)將有助于確保市場具有競爭力，并且患者可以更實(shí)惠地獲得所需的治療。”二、重組八因子，救萬人于不死不殘的百億峰值重磅藥，已獲批重組八因子，迄今最難表達(dá)的大分子藥物，百億美元全球市場供不應(yīng)求人的凝血八因子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、提純困難、熱穩(wěn)定性非常差，因此，雖然早在1937年就被發(fā)現(xiàn)，但直到1979年由EdwardTuddenham、FrancesRotbla等終于純化成功并對該蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)完成鑒定，1992年，由百特和GeneticsInstitute研發(fā)的第一個重組八因子產(chǎn)品才由FDA批準(zhǔn)上市。重組八因子是迄今最難表達(dá)的生物大分子。八因子的因位于X染色體長臂上(Xq28)，全長約為186

kb，包含26個外顯子和25個內(nèi)含子。八因子的mRNA長約9

kb，其編碼的蛋白前體含有2351個氨基酸殘基(其中信號肽由19個氨基酸殘基組成)，而成熟的八因子蛋白由2332個氨基酸殘基組成。成熟的八因子蛋白空間上含有A、B和C三種結(jié)構(gòu)域；三個A結(jié)構(gòu)域均由約330個氨基酸殘基組成，結(jié)構(gòu)域間以及與血銅藍(lán)蛋白間的同源性約為40%。C結(jié)構(gòu)域偏小，由約160個氨基酸殘基組成，與多種盤狀蛋白質(zhì)折疊家族成員具有相對較遠(yuǎn)的同源關(guān)系。B結(jié)構(gòu)域含有較多的糖基化修飾，具有較低的同源性。在B結(jié)構(gòu)域上存在著蛋白酶furin的識別位點(diǎn)R1313和R1648。在八因子分泌前，蛋白酶furin會在R1648對單鏈八因子進(jìn)行剪切，產(chǎn)生一條由A3-C1-C2組成的輕鏈(80

kDa)和一條由A1-A2-B組成的重鏈(90–210

kDa)。由于蛋白在加工過程中furin也可能對R1313或其前后進(jìn)行酶切，導(dǎo)致分泌后八因子的重鏈長短不一。八因子的輕鏈和重鏈以二價(jià)金屬離子結(jié)合形成異質(zhì)二聚體糖蛋白。因此，八因子在細(xì)胞工程中的翻譯、純化等都有諸多難點(diǎn)。15年磨礪，中國首個重組八因子上市；第三代無白蛋白產(chǎn)品，國際領(lǐng)先SCT800為公司自主研發(fā)的、工藝和制劑均不含白蛋白的第三代重組凝血八因子產(chǎn)品，用于治療甲型血友病。全球血友病患病人數(shù)從2015年的74.2萬上升到2019年的78.3萬，復(fù)合增長率為1.3%。預(yù)計(jì)2019年到2024年間，患者人數(shù)將以1.2%的復(fù)合年增長率增長到2024年的83.0萬，之后將繼續(xù)以1.2%的復(fù)合年增長率增加到2030年的89.0萬人。全球血友病患者中，約85%為甲型血友病患者。我國血友病患者眾多并且呈現(xiàn)持續(xù)增加的趨勢。2015年，我國血友病患者人數(shù)為13.7萬，其中約85%為甲型血友病患者，至2019年，我國血友病患者人數(shù)增長至14.1萬，預(yù)計(jì)至2024年和2030年，我國血友病患病人數(shù)將分別達(dá)到14.4萬和14.6萬。公司創(chuàng)始人謝博士，是國際知名的生物制藥專家，美國麻省理工學(xué)院生物化工博士，曾首創(chuàng)化學(xué)計(jì)量控制的動物細(xì)胞高密度流加工藝技術(shù)，奠定了現(xiàn)代生物藥生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)。謝博士于1996年加入美國默克公司，從事病毒疫苗的工藝開發(fā)工作。2002年，謝博士回國創(chuàng)業(yè)，經(jīng)過十多年的生物制藥技術(shù)積累和創(chuàng)新，公司已建立覆蓋生物藥研發(fā)和生產(chǎn)全鏈條的高效率、高通量技術(shù)平臺，并自主研發(fā)了多樣化及具有特色的單克隆抗體、重組蛋白、疫苗等生物藥產(chǎn)品管線。基于這些平臺、產(chǎn)品與經(jīng)驗(yàn)，公司才成為中國首家成功獲批上市重組八因子的企業(yè)。中國血友病患者治療滲透率低，重組八因子有10~20倍空間我國血友病患者多，但治療滲透率低。從WFH的數(shù)據(jù)來看，2018年中國的八因子人均使用量極低，僅為0.26

IU/人。2019年，全球平均使用量為2.595

IU/人，高收入國家達(dá)到6.01

IU/人。我國的八因子使用量仍有很大的提升空間。血友病的治療分為按需治療和預(yù)防治療，目前我國主要以按需治療為主，指的是有明顯出血時(shí)給予的替代治療，目的在于及時(shí)止血。但按需治療的效果遠(yuǎn)不及預(yù)防治療。按需治療下的患者仍有很高的出血率，也無法逆轉(zhuǎn)長期反復(fù)出血導(dǎo)致的關(guān)節(jié)損傷，關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率仍然很高。而標(biāo)準(zhǔn)劑量下的預(yù)防治療可明顯地降低患者關(guān)節(jié)畸形和殘疾的發(fā)生，

但實(shí)際治療中，我國還是以低劑量的治療為主。血源制品逐步退出，重組人凝血八因子將成為主流。血源制品曾經(jīng)在甲型血友病的防治中起到過至關(guān)重要的作用，但在未強(qiáng)制執(zhí)行病毒滅活／清除工藝之前也引發(fā)過嚴(yán)重的血源病毒傳播，20世紀(jì)80年代血友病患者群體出現(xiàn)了高比例的人免疫缺陷病毒(HIV)及多種肝炎病毒感染。自上世紀(jì)90年代初以來，重組凝血八因子技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，主要是通過CHO(Chinesehamsterovary)

、

BHK(babyhamsterkidney)、人源HEK293（humanembryonickidney）細(xì)胞進(jìn)行生產(chǎn)，能夠不受到血漿供應(yīng)量限制、避免血源感染，被更多地使用。從發(fā)展趨勢看，在很多成熟市場，血源性凝血八因子產(chǎn)品已逐步退出市場。目前，我國的重組凝血八因子產(chǎn)品占比約50%，未來其滲透率將進(jìn)一步提升。公司經(jīng)過15年的研發(fā)，已經(jīng)掌握第三代重組凝血八因子蛋白技術(shù)，工藝和制劑均不含白蛋白，具備產(chǎn)量高、工藝簡潔、工藝易于平行放大、無白蛋白添加劑、生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。在我國重組八因子需求不斷增長的背景下，

將充分受益，緩解供不應(yīng)求的現(xiàn)狀。二十載生物工程實(shí)力積淀，年產(chǎn)能百億單位，近全球現(xiàn)有產(chǎn)能之總和目前，我國已獲批8種國產(chǎn)血源性凝血八因子藥品，已上市5款進(jìn)口重組凝血八因子藥品，分別為拜耳公司的拜科奇?和科躍奇?（拜耳公司的拜科奇?將逐漸被其科躍奇?代替）、百特公司的百因止?，輝瑞公司的任捷?和諾和諾德公司的諾易?。有2款重組凝血八因子藥品已進(jìn)行上市申請，4款重組凝血八因子藥品處于臨床三期在研狀態(tài)，還有1款Fitusiran是Alnylam與賽諾菲共同開發(fā)的血友病RNAi療法產(chǎn)品，處于臨床三期。三、CD20，首個抗腫瘤單抗藥物靶點(diǎn)，國產(chǎn)替代進(jìn)行中CD20，治療B細(xì)胞惡性腫瘤關(guān)鍵靶點(diǎn)，利妥昔單抗打開CD20市場空間CD20

是一種非糖基化表面磷蛋白，存在于大多數(shù)健康和惡性

B細(xì)胞中。與正常

B細(xì)胞相比，CD20

在癌性

B細(xì)胞上的表達(dá)程度也相對恒定，CD20

的細(xì)胞外表位成分與細(xì)胞膜的緊密結(jié)合也增強(qiáng)了其作為治療靶點(diǎn)的吸引力，特別是與補(bǔ)體介導(dǎo)的殺傷和抗體依賴性細(xì)胞毒性

(ADCC)

相關(guān)。很少有抗原擁有如此多的有利于抗體結(jié)合的特性。CD20是一種譜系限制性分子，在

B細(xì)胞終末分化為漿細(xì)胞之前的整個

B細(xì)胞分化過程中都在

B細(xì)胞上表達(dá)。CD20

在絕大多數(shù)成熟

B細(xì)胞腫瘤和一些

B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T細(xì)胞腫瘤和

AML中表達(dá)。由于CD19還存在于早期

pro-B細(xì)胞，CD20

通常與CD19

在

B細(xì)胞上共表達(dá)分化標(biāo)記，CD19可以作為循環(huán)利妥昔單抗患者的替代標(biāo)志物?？笴D20單抗能與B細(xì)胞上的跨膜抗原CD20結(jié)合，抗原與抗體結(jié)合后啟動了多種機(jī)制介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來殺傷B細(xì)胞淋巴瘤，包括CDC、ADCC、細(xì)胞凋亡和交聯(lián)等機(jī)制協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞生長。CD20作為治療B細(xì)胞惡性腫瘤關(guān)鍵靶點(diǎn)，其市場規(guī)模也將不斷擴(kuò)大。根據(jù)Frost&

Sullivan數(shù)據(jù)，中國抗CD20單抗藥物市場在2014-2018年間CAGR為13.60%。預(yù)計(jì)2018-2023年市場規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大，由

2018

年的

25.2

億元增長至2023

年的

67.8

億元

CAGR將達(dá)到21.90%。CD20靶點(diǎn)為第一個抗腫瘤單抗藥物利妥昔單抗的靶點(diǎn)，利妥昔單抗聯(lián)合化療方案目前已成為非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。我們認(rèn)為，CD20易于與抗體結(jié)合，以其為靶點(diǎn)的利妥昔單抗已表現(xiàn)出良好的治療效果，未來抗CD20單抗產(chǎn)品將擁有更多市場機(jī)遇。利妥昔單抗經(jīng)久不衰，進(jìn)口替代正當(dāng)時(shí)，SCT400競爭格局良好從1997年至今，已經(jīng)有多款靶向CD20的藥物陸續(xù)獲批上市，用于各類淋巴瘤患者的治療。第一代抗體是鼠或人/小鼠嵌合抗體，包括利妥昔單抗（Rituximab）、替伊莫單抗（Ibritumomab）及托西莫單抗（Tositumomab，已經(jīng)退市）；第二代抗體是人源化的或完全人源化的，包括奧法木單抗（Ofatumumab）、奧瑞珠單抗（Ocrelizumab）；第三代抗體對抗體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了進(jìn)一步的修飾，例如突變或

Fc結(jié)構(gòu)域的α-巖藻糖基化以增強(qiáng)

FcR結(jié)合譜，主要是奧妥珠單抗（Obinutuzumab）。盡管已經(jīng)有了第二代、第三代的CD20抑制劑，但利妥昔單抗仍然是應(yīng)用最普遍的CD20抑制劑。利妥昔單抗美羅華由羅氏原研，是全球第一個抗CD20單抗，也是全球第一個上市的抗腫瘤單抗。1997年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，之后該藥物在歐洲和日本等地相繼上市，適應(yīng)癥包括：（1）非霍奇金淋巴瘤（NHL）；（2）慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）；（3）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）；（4）肉芽腫性多血管炎（韋格納肉芽腫）和顯微鏡下多血管炎；（5）中度至重度尋常性天皰瘡。2000年美羅華在中國獲批，適應(yīng)癥包括非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。利妥昔單抗注射液參照藥中國專利已于

2013

年到期，多家國內(nèi)外制藥企業(yè)加入其生物類似藥的研發(fā)。復(fù)宏漢霖的漢利康為國內(nèi)首個獲批的利妥昔單抗生物類似藥，已于2019年2月獲批上市，隨后信達(dá)生物的達(dá)伯華已于2020年9月獲批，神州細(xì)胞也已提交相關(guān)產(chǎn)品的上市申請。不考慮2020年新冠疫情影響，國內(nèi)利妥昔的銷售額不斷攀升，2012年銷售額僅5.16億元，2019年銷售額為14.24億元，CAGR為15.6%。從國內(nèi)的競爭格局來看，2019年2月復(fù)宏漢霖獲批以來，正處于放量階段，2020年市場份額約19%，逐步擠壓進(jìn)口產(chǎn)品市場。SCT400上市后，進(jìn)口替代加速，進(jìn)口產(chǎn)品也將逐步退出，而復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物和神州細(xì)胞具有先發(fā)優(yōu)勢，將成為市場的主要參與者。SCT400與美羅華高度相似，產(chǎn)能、成本齊發(fā)力，緩解國內(nèi)供需失衡作為我國最早研制的CD20抗體藥物之一，SCT400目前已進(jìn)入上市申請階段，有望于今年四季度獲批上市。從III期臨床的結(jié)果來看，SCT400和美羅華主要終點(diǎn)的客觀緩解率分別為94.5%和94.1%，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異。對于次要終點(diǎn)的完全緩解率、1

年無事件生存率、1

年無進(jìn)展生存率和1

年總生存率，兩組間也無顯著性差異。兩組的不良事件發(fā)生率分別為

97.9%

和

99.2%，情況相近。SCT400的臨床結(jié)果顯示其在藥理學(xué)、療效和安全性方面與美羅華高度相似，證明該產(chǎn)品具有替代進(jìn)口品種的潛力。SCT400的適應(yīng)癥彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型，在我國發(fā)病率約占成人非霍奇金淋巴瘤的

35%~50%，而非霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤的最主要類型，占比約為90%。公司已經(jīng)建立了一條可支持

SCT400

商業(yè)化生產(chǎn)的4,000

升細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模的生產(chǎn)線

，待產(chǎn)品獲批后可快速生產(chǎn)放量。同時(shí)，SCT400作為新藥上市，定價(jià)靈活性更強(qiáng)。四、HPV疫苗，唯一可預(yù)防癌癥的疫苗，公司臨床進(jìn)度全球超前HPV，引發(fā)多癌種的罪魁禍?zhǔn)?，預(yù)防癌癥疫苗首次亮相人乳頭瘤病毒(HPV)是一種DNA病毒，HPV感染是一種無臨床癥狀的疾病，有些感染者可以自愈，而一部分感染者不能自愈，會出現(xiàn)長期持續(xù)性的病毒感染和炎癥，進(jìn)而可能導(dǎo)致癌前病變。已知能感染人的HPV病毒型共有100多種，根據(jù)致癌性可以將HPV大致分為低風(fēng)險(xiǎn)(LR)和高風(fēng)險(xiǎn)(HR)基因型。LR基因型，例如6和11等，優(yōu)先感染皮膚部位以引起皮膚疣和尖銳濕疣。HR基因型，例如16、18、31、33、45、52和58等，優(yōu)先感染粘膜部位，并與某些陰道癌、外陰癌、宮頸癌、陰莖癌、肛門癌和口咽癌的發(fā)生有關(guān)。從美國CDC的數(shù)據(jù)看，90%以上的宮頸癌和肛門癌都是由HPV感染導(dǎo)致的。1983-1984年，德國生物學(xué)家哈拉爾德〃楚爾〃豪森宣布發(fā)現(xiàn)HPV病毒導(dǎo)致宮頸癌的直接證據(jù)，之后研究者們開始致力于研制HPV疫苗。2006年，默沙東上市了第一個預(yù)防性HPV疫苗，也是第一個用于預(yù)防癌癥的疫苗，帶動了HPV疫苗行業(yè)的快速發(fā)展。HPV包括了六個早期調(diào)控基因，分別為E1、E2、E4、E5、E6、E7和兩個L1、L2晚期基因。早期基因被用來做病毒基因的復(fù)制，而晚期基因是用來制造結(jié)構(gòu)蛋白。其中E6和E7兩個早期基因被認(rèn)為和導(dǎo)致子宮頸癌最

以及Rb兩個腫瘤抑制基因。大部分HPV可以在體內(nèi)自動清除，但體內(nèi)不能清除時(shí)，可能造成子宮頸癌。采用基因工程技術(shù)可以生產(chǎn)出不含病毒基因的HPV病毒樣顆粒（HPVVLP），因不含病毒基因，HPV-VLP不具有復(fù)制功能，因而不會對人體造成HPV病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，但HPV-VLP外殼與HPV病毒外殼非常相似，具有相同的免疫原性。接種HPV衣殼抗原可誘導(dǎo)產(chǎn)生不同類型的特異性抗體，使得疫苗接種者獲得已接種HPV型別病毒的免疫力，降低疫苗接種者持續(xù)性感染HPV病毒的風(fēng)險(xiǎn)和因此導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。宮頸癌，可防可治的惡性腫瘤，HPV疫苗接種成為防治第一關(guān)每年90%以上的宮頸癌是由HPV引起的。宮頸癌是全球女性第四大最常見的癌癥，根據(jù)WHO發(fā)布的數(shù)據(jù)，2019年，全球?qū)m頸癌新發(fā)病例56.98萬例，

死亡病例31.14萬例。根據(jù)Frost&

Sullivan數(shù)據(jù)，2019年，我國宮頸癌發(fā)病人數(shù)11.71萬，占全球?qū)m頸癌病例比重超過1/5，我國是不折不扣的宮頸癌高負(fù)擔(dān)國家。2020年11月17日，WHO啟動了加速消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略，強(qiáng)調(diào)了消除宮頸癌的三個關(guān)鍵措施：一個是HPV疫苗接種，二是篩查，三是治療。同時(shí)戰(zhàn)略也設(shè)定了三個2030年的指標(biāo)，其中到2030年要求所有國家達(dá)到15歲之前的女孩有90%HPV疫苗接種覆蓋率，我國衛(wèi)健委也大力支持該項(xiàng)戰(zhàn)略，積極推動我國宮頸癌疫苗的普及。由于我國2016年才有第一個進(jìn)口的HPV疫苗獲批，晚于美國十年，目前的接種率相對較低。自從2017

年HPV的2

價(jià)疫苗在中國首次獲批簽發(fā)之后，4

價(jià)及9

價(jià)疫苗也陸續(xù)于2017

年和2018

年進(jìn)入中國市場。SCT1000，全球首個進(jìn)入臨床的十四價(jià)HPV疫苗，技術(shù)壁壘高筑2016年，葛蘭素史克的雙價(jià)疫苗率先在中國獲批，2017年，默沙東的四價(jià)疫苗獲批，2018年其九價(jià)疫苗也獲批上市。近幾年，國內(nèi)廠商HPV疫苗的上市進(jìn)程也明顯加快。2019年，萬泰滄海的雙價(jià)疫苗獲批上市，目前玉溪澤潤也在上市申請中。四價(jià)和九價(jià)疫苗也有多家企業(yè)已進(jìn)入III臨床階段，未來國產(chǎn)疫苗將逐步進(jìn)入市場。從HPV疫苗的發(fā)展趨勢看，高價(jià)疫苗的保護(hù)性強(qiáng)，正在逐步替代低價(jià)疫苗。病毒覆蓋率，二價(jià)的希瑞適和四價(jià)的佳達(dá)修已從歐美市場退出。多個國際企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)都在嘗試研發(fā)更高價(jià)的疫苗，對于企業(yè)的研發(fā)能力和生產(chǎn)工藝都提出了更高的要求，目前尚無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，國內(nèi)外差距不大。從國內(nèi)的臨床情況看，國藥中生生物的十一價(jià)HPV疫苗已進(jìn)入II期臨床階段，而覆蓋范圍更廣的十四價(jià)HPV疫苗僅神州細(xì)胞一家已進(jìn)入臨床階段。SCT1000是目前全球獨(dú)家已進(jìn)入臨床研究的

14

價(jià)

HPV疫苗，針對第6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59型HPV的重組十四價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV）病毒樣顆粒疫苗，擬用于預(yù)防因HPV感染引起的宮頸癌、頭頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、尖銳濕疣等疾病，覆蓋了WHO評估的12個高危致癌的HPV病毒型，相較二價(jià)、九價(jià)HPV疫苗，保護(hù)率更高，可達(dá)到96%。在動物實(shí)驗(yàn)中，

SCT1000

對其覆蓋的全部

14

個

HPV型均具有顯著的高效免疫原性，

SCT1000

疫苗針對新增加的

5個

HPV病毒型的免疫應(yīng)答效果明顯優(yōu)于九價(jià)

HPV疫苗，并且不會對原九價(jià)疫苗的免疫原性造成干擾，具有很好的動物免疫原性。公司會持續(xù)推進(jìn)SCT1000的臨床進(jìn)程，也計(jì)劃未來啟動國際范圍的免疫原性橋接臨床試驗(yàn)，以將

SCT1000

推入國際市場。其他管線：布局新分子生物藥、生物類似藥，臨床進(jìn)度穩(wěn)步推進(jìn)公司除了布局了極具挑戰(zhàn)的創(chuàng)新生物藥，同時(shí)還以

“best-in-class”

或

“me-better”

為研發(fā)目標(biāo)布局了PD1

單抗（

SCTI10A

）、EGFR單抗（SCT200）等生物藥，以滿足市場需求，打造市場差異化競爭優(yōu)勢。SCT-I10A，是

PD1單抗藥物，用于治療多種實(shí)體瘤和血液腫瘤，目前公司已開展

SCT-I10A產(chǎn)品的

1

項(xiàng)單藥治療和

1

項(xiàng)聯(lián)合治療的

I期臨床研究、

1

項(xiàng)單藥治療的

II期臨床研究、

1

項(xiàng)聯(lián)合治療的

II/III期同時(shí)開展的臨床研究以及

2

項(xiàng)聯(lián)合化療治療的

III期臨床研究。在生物類似藥方面，SCT510（貝伐珠單抗生物類似藥）和SCT630（阿達(dá)木單抗生物類似藥）都正在開展

III期臨床研究并已完成受試者入組。五、風(fēng)險(xiǎn)提示商業(yè)化不達(dá)預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)：受疫情影響，公司相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究在項(xiàng)目立項(xiàng)、