研發(fā)階段信息一覽表

CTD格式需要ANDA研發(fā)階段的信息一覽表CTD章節(jié)標題內(nèi)容1.CTD章節(jié)標題內(nèi)容1.劑型的描述;2.制劑的描述和成2.制劑的描述和成成分：列出劑型的所有成分、每個成分的量（包括其范圍，是否超過3.2.P.13.使用的容器及其密閉系統(tǒng);3.2.P.13.使用的容器及其密閉系統(tǒng);品中所起的作用和參考的質(zhì)量標準（如簡略的專論或生產(chǎn)商的規(guī)格標4.是否存在該配方和RLD治療等效方面的潛在區(qū)別？如果有，請描述4.3.2.P.2藥物開發(fā)提供包括以下節(jié)內(nèi)容的完整研發(fā)報告。3.2.P.2.1藥物組分3.2.P.2藥物開發(fā)提供包括以下節(jié)內(nèi)容的完整研發(fā)報告。3.2.P.2.1藥物組分提供可能影響制劑特征的原料藥的物化特性（如水分、溶解性和pH值、3.2.P.2.1.1原料藥3.2.P.2.1.1原料藥晶型應(yīng)包括以下信息：

?說明多晶型現(xiàn)象對原料藥和制劑的影響（對穩(wěn)定性、溶出度、生的影響；對制劑穩(wěn)定性的影響）。3.2.P.2.1.2賦形劑3.2.P.2.1.2賦形劑提供賦形劑的選擇依據(jù)、濃度、以及可能影響制劑產(chǎn)品性能特性的討3.2.P.2.2 制齊I」應(yīng)提供制劑開發(fā)的簡短概要，要考慮到擬定給藥途徑和使用方法；應(yīng)討論臨床配方與3.2.P.1中描述的配方（如成分）的區(qū)別；3.2.P.2.2.1酉己方開發(fā)3.2.P.2.2.1酉己方開發(fā)提供制劑產(chǎn)品應(yīng)具有的屬性，以及其說明；提供制劑產(chǎn)品的這些特征是如何設(shè)計的；提供最終配方的優(yōu)化信息。P.2.2.2 超過范圍的說明 應(yīng)說明3.2.P.1中描述的配方中任何成分超過范圍的合理性。3.2.P.2.2.3物化和生物特性3.2.P.2.33.2.P.2.43.2.P.2.33.2.P.2.4提供選擇最后確定工藝的解釋，尤其是關(guān)鍵點；生產(chǎn)工藝（單兀操作）是如何影響產(chǎn)品質(zhì)量的？生產(chǎn)工藝的開發(fā) 3.怎樣確定、監(jiān)控和/或控制關(guān)鍵工藝參數(shù)？本工藝中單元操作放大的經(jīng)驗是什么？討論臨床批次生產(chǎn)工藝與3.2.P.3.3中描述工藝之間的可能影響產(chǎn)品性提供容器密閉系統(tǒng)必須有的特定屬性，為了確保制劑產(chǎn)品的性能；討論用于制劑貯存、運輸（海運）、使用的容器密封系統(tǒng)（詳細資料容器密閉系統(tǒng)使用。在討論中，應(yīng)考慮：如材料選擇、防潮和避光、材料成分與制和溶解）、材料安全性和性能（當(dāng)作為制劑的一部分存在，劑量設(shè)施適當(dāng)?shù)脑挘懻撝苿┑奈⑸锾卣?，包括對非無菌產(chǎn)品不進行微生物實!P.2.5 微生物特征防腐劑系統(tǒng)的選擇和有效性。ICH-M4，請參見/LOB/media/MEDIA556.pdfQOS實例相關(guān)部分的詳細情況，請參見附件1。*：由于我公司擬定申報產(chǎn)品的原料藥存在多晶型現(xiàn)象，所以在研究過程中，應(yīng)考慮多晶型對原料藥及制劑產(chǎn)品的影固體多晶型化學(xué)、生產(chǎn)和控制信/cder/guidance/759Qfnl.htm，請按照指南的要求對多晶型進行考附件1：QOS實例P制劑產(chǎn)品P.1制劑產(chǎn)品的描述和成分制劑產(chǎn)品包括哪些組分和成分？每個賦形劑的作用？制劑產(chǎn)品中每個賦形劑的定量組分和功能如下：成分功能重量/片%(w/w)Ersatzine,USPActive2.00mg0.83LactoseMonohydrate,NFFiller160.00mg66.67MicrocrystallineCellulose,NFFiller61.61mg25.67Povidone,NFBinder7.20mg3.00Crospovidone,NFDisintegrant7.20mg3.00MagnesiumStearate,NFLubricant1.20mg0.50FD&CBlue#2Colorant0.80mg0.33PurifiedWaterGranulationSolvent*TotalWeight240.0mg*與生產(chǎn)過程無關(guān)是否有賦形劑超過該給藥途徑的IIG限量？所有賦形劑全部低于該給藥途徑的IIG限量。成分每單位Ersatzine片的總量,2mgIIG限度LactoseMonohydrate,NF160.00mg889.42mgMicrocrystallineCellulose,NF61.61mg1385.3mgPovidone,NF7.20mg49.55mgCrospovidone,NF7.20mg300mgMagnesiumStearate,NF1.20mg400.7mgFD&CBlue#20.80mg21mg是否存在該配方和RLD治療等效方面的潛在區(qū)別？不存在，擬訂的配方和RLD都是由符合IR固體口服制劑設(shè)計的標準賦形劑組成。我們的開發(fā)研究也顯示了這些差異對產(chǎn)品的治療等效或穩(wěn)定性是不重要的。我們的賦形劑-活性物質(zhì)相容性研究沒有顯示任何不相容。根據(jù)藥品說明書，RLD包含以下成分。下表列出了我們推斷的賦形劑的功能。參考藥（RLD）擬訂仿制藥功能CelluloseMicrocrystallineCellulose填充劑Povidone粘合劑（消毒防腐劑）CornStarchCrospovidone崩解劑LactoseMonohydrateLactoseMonohydrate填充劑MagnesiumStearateMagnesiumStearate潤滑劑FD&CBlue#2FD&CBlue#2著色劑P.2藥物開發(fā)我們對該產(chǎn)品的開發(fā)過程包括為下列連續(xù)階段（每個階段的詳細摘要請參考問題的回復(fù)）對參考藥的分析確定了目標產(chǎn)品的概況（2.3.P.2.2），包括速溶、產(chǎn)品質(zhì)量和等同性的其他方面。將確定原料藥顆粒度和晶型的特征作為影響制劑性能的是對產(chǎn)品性能起關(guān)鍵作用的物理因素。?為了達到確定的目標產(chǎn)品物理因素(2.3.P.2.2)列表是必須的。?由于低劑量API含量均勻度和流動性差的需要，選擇濕法制粒工藝(2.3.P.2.3)。因為活性成分量小于1%，我們選擇了確定的一系列已知賦形劑以提供濕法制粒的藥物可接受片。我們評估了這些賦形劑和活性成分之間的相容性，沒有發(fā)現(xiàn)不相容的證據(jù)。在工藝開發(fā)階段，確定了生產(chǎn)步驟和控制每個機械因素的關(guān)鍵工藝參數(shù)(2.3.P.2.3)。?在配方優(yōu)化期間(2.3.P22)，我們將崩解劑限度和均勻度確定為關(guān)鍵因素，并且將此增加到機械因素列表中。在此階段，我們擬定了配方合成的設(shè)計空間。圖表1概述了我們控制確定的期望質(zhì)量的機械因素的工藝見解(原輔料和生產(chǎn)過程階段)。P.2.1藥物組分2.3.P.2.1.1料藥料藥的哪些特征或物理化學(xué)性質(zhì)影響制劑產(chǎn)品的開發(fā)、生產(chǎn)或性能？在產(chǎn)品的開發(fā)中，考慮的原料藥特征如下：原料藥的溶解性和它的pH值。原料藥的多晶型。原料藥的穩(wěn)定性。原料藥微粉的流動性。原料藥的顆粒度。溶解性2.3.S.1節(jié)概述了溶解性數(shù)據(jù)。根據(jù)生物藥分類系統(tǒng)(BCS)，Ersatzine屬于難溶類藥品。在低pH值條件下具有最高溶解度，低pH值促使速溶，因此藥品在抵達腸道之前就能釋放和吸收，腸道的高pH值降低了藥品的溶解性和溶解速度。晶型在2.3.S.1節(jié)對原料藥的晶型進行了討論。因為晶型II的穩(wěn)定性試驗顯示晶型II明顯不如晶型I穩(wěn)定，原料藥晶型I的存在對于產(chǎn)品質(zhì)量是關(guān)鍵的。我們評估了溶出度試驗是否能區(qū)別產(chǎn)品中的晶型，和晶型的改變是否能影響生物等效性。圖1證明了當(dāng)原料藥的兩種晶型都被微粉到同樣的顆粒度（D90=30汕），原料藥中較不穩(wěn)定晶型（FormII）比較穩(wěn)定晶型（FormI）有更快的溶解性。通過f2方法的溶解性概況比較能夠區(qū)別原料藥的兩種晶型。因為我們使用了較穩(wěn)定晶型。原料藥在制粒媒介中的溶解性低，并且不能承受巨大的機械壓力，在生產(chǎn)工藝中的多晶型轉(zhuǎn)變風(fēng)險低。在工藝開發(fā)中，我們使用了f2方法比較了溶解性概況，并沒有發(fā)現(xiàn)在所有研究的工藝條件下形成晶型II的證據(jù)。使用f2方法的溶解性試驗將用于工藝放大以支持隨后工藝的改變。向快速溶解的晶型II的轉(zhuǎn)化沒有改變藥物的生物利用度，因為緩慢溶解的RLD已經(jīng)與口服溶液是生物等效的（可以認為口服溶液代表無限快的溶解形式）。結(jié)合我們的工藝開發(fā)經(jīng)驗，得出單點溶出度規(guī)格（與USP專論一樣）適合于放行測試的結(jié)論。100腫sizr機5r億30100腫sizr機5r億3020100102030RLD?BlormI

FmnIII40 50 60time(mm)圖1：用USP規(guī)定的設(shè)備2在50rpn和pH4.5條件下，用含有不同晶型原料藥生產(chǎn)的產(chǎn)品的溶出度概況。穩(wěn)定性試驗文獻研究：有ersatzi在不同反應(yīng)條件下的熱、水解和光化學(xué)的加速降解的文獻報告。試驗顯示了原料藥的光敏性是對穩(wěn)定性最不利的因素和ersatzi片的主要降解路徑。SponsorStudy我們評估了原料藥晶型］和II在加速試驗條件下(40oC/75%RH)，晶型I上匕晶型I降解的更迅速，晶型I中降解雜質(zhì)RC2是晶型I中的兩倍$羊細情況參考3.2.P.2.1。)流動性原料藥的流動性差和微粉原料藥結(jié)塊并在設(shè)備上的粘附趨勢使我們選擇使用濕法工藝,而不是直接壓片。RLD-S-30micron—^―60RLD-S-30micron—^―60micron20micron—M63pduA-ossarQDEsiIEL706050403020100顆粒度因為原料藥本身的低溶解性，原料藥的顆粒度是影響溶解性的潛在關(guān)鍵因素。圖2說明了顆粒度對制劑產(chǎn)品溶出度的重要作用。因此我們推斷原料藥中活性成分的顆粒度應(yīng)是確定溶出度的重要因素。可能通過再結(jié)晶或在制粒過程中結(jié)塊改變原料藥的顆粒度。1009080用USP規(guī)定的設(shè)備2在50rpm和pH4.5條件下，用含有不同顆粒度(D90)原料藥生產(chǎn)的產(chǎn)品的溶解概況。2?2?3?P?2?1?2賦形劑支持賦形劑和原料藥之間相容性的證據(jù)？在RLD產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)了賦形劑乳糖、硬脂酸鎂和微晶纖維素，因此假定這些賦形劑與原料藥是相容的。對這種假設(shè)進行了一系列的相容性篩選試驗。將裝有200mg原料藥-賦形劑混合物(原料藥和賦形劑按照1：100的比例物理混合)的密閉西林瓶放入75%RH和50°C的烘箱3周。不同賦形劑在3個星期內(nèi)的相容性試驗顯示了主要降解路徑與賦形劑的相互作用無關(guān)。賦形劑/等級Ersatzin含量(%)雜質(zhì)RC2(%)雜質(zhì)RC3(%)NoExcipient(Control)97.00.110.12MicrocrystallineCellulose98.00.100.13Povidone98.00.090.12LactoseMonohydrate0MagnesiumStearate97.20.090.11Crospovidone97.10.080.10在超過規(guī)定的時間和溫度條件下，沒有在處理溶液（水）中發(fā)現(xiàn)原料藥的降解產(chǎn)物。P.2.制劑制劑產(chǎn)品應(yīng)具有什么特性？IR產(chǎn)品將有以下屬性：快速和完全溶解每個藥片中的活性成分的精確數(shù)量穩(wěn)定性純度可接受藥片的特征以上羅列的是我們產(chǎn)品的質(zhì)量定義。含量、穩(wěn)定性、純度和含量均勻度是所有產(chǎn)品必需的屬性。其他屬性的選擇原因是：可接受藥片的特征藥片的外觀和感覺必須要滿足消費者對藥片的期望。速溶RLD產(chǎn)品迅速溶解。USP專論顯示RLD的溶出度是在pH4.5的IR緩沖條件下在30分鐘內(nèi)立即釋放。RLD與口服溶液的藥代動力學(xué)（從FOI中獲得的信息，參考圖4）相似。兩個因素都顯示了速溶是配方設(shè)計的目標?；赗LD產(chǎn)品與口服溶液的生物等效性，速溶應(yīng)確保生物等效的產(chǎn)品。PCDPCDAKJ⑷5一口一匚Q)o」dDd_圖3：用USP規(guī)定的設(shè)備2在50rpm和一定的pH條件下，RLD溶出度time(hrs)運time(hrs)運-亡0-1閔」一巨即0匚00何UJcflE-d圖4：公開數(shù)據(jù)證明了RLD與口服溶液具有相似的藥代動力學(xué)。該圖包括了12次檢測的平均值。制劑產(chǎn)品的這些特征是如何設(shè)計出來的？作為工藝的開發(fā)目標，我們確定了能確保制劑產(chǎn)品質(zhì)量的以下屬性:產(chǎn)品中原料藥的顆粒度產(chǎn)品中原料藥的晶型產(chǎn)品中原料藥的含量產(chǎn)品中原料藥的含量均勻度產(chǎn)品中崩解劑的限度產(chǎn)品中崩解劑的含量均勻度片子脆碎度片子硬度降解產(chǎn)物限度

產(chǎn)品密閉容器的避光性不是要直接測量以上所有屬性，有些可以間接通過對原輔料的檢測和圖表1中描述的生產(chǎn)工藝來控制。DrugSiLbstaucePuntyUoiiomiiryGrannlationCrn^povirtniieTTinfrirnntyEstm-GrannieHlendin*DrugSubstauceHolvmorplikFormCruipovuluneDrngSubstfuiceParticleSize■(PfliTicleSizePoh'intMplneJ-onaLislitPiofectioiiofColiMicierDrugSiLbstaucePuntyUoiiomiiryGrannlationCrn^povirtniieTTinfrirnntyEstm-GrannieHlendin*DrugSubstauceHolvmorplikFormCruipovuluneDrngSubstfuiceParticleSize■(PfliTicleSizePoh'intMplneJ-onaLislitPiofectioiiofColiMicierTabletingRibktl-iiabilirvTabletChaiacteristiesRawMaterialsand aCriticalpolityAttributes *DesiredPioductQualityMamifcicturiiiE圖表1:描述了達到期望產(chǎn)品質(zhì)量的方法。原輔料的選擇和生產(chǎn)工藝的設(shè)計確定了產(chǎn)品必須要達到期望質(zhì)量的屬性。在我們的檢測過程中，用紅色字體顯示最終產(chǎn)品的檢測，用綠色字體顯示中間測試，和用黃色字體顯示原輔料的控制，都確認了設(shè)計的執(zhí)行。是否對可選擇的配方或機理進行了研究？沒有可選擇的配方或機理被研究。怎樣選擇賦形劑和其等級？使用的乳糖和微晶纖維素的比例是基于以前使用濕法制粒設(shè)備(參考ANDAxx-xxxx和yy-yyyy)進行工藝放大的經(jīng)驗。當(dāng)根據(jù)試驗配方調(diào)整硬脂酸鎂和交聯(lián)聚維酮碘的含量時，該選擇提供了可接受的壓片和溶出度。選擇的乳糖等級是被推薦用于濕法制粒的藥用級乳糖(Lactose#312,ForemostFarms)。該等級乳糖在使用前需要過200目篩，供應(yīng)商的顆粒度標準是NLT99.5%v75pm和20-30%v45pm。使用的微晶纖維素等級是由供應(yīng)商推薦用于濕法制粒工藝使用級(AvicelPH-101,FMC)。平均顆粒度為50pm，水分為3.0-5.0%，堆密度為0.26-0.31g/mL。使用的聚維酮碘(PlasdoneK-29/32,ISP)等級是被推薦用于濕法制粒使用級。分子量為58,000，在室溫條件下具有很高的水溶性。實密度和堆密度分別為).43和0.34g/mL，平均顆粒度為100pm。使用的硬脂酸鎂(HyqualNF,Mallinckrodt)的顆粒度限度為D5010.5-16.5pm和D9035pm。

怎樣優(yōu)化最終配方？為了建立擬定配方的耐用性，通過試驗設(shè)計對圍繞目標配方的以下范圍進行了研究：要素范圍Lactose/MCCratio(RATIO)2.4to2.6Disintegrantlevel(DISINT)2.0%to4.0%Lubricantlevel(LUB)0.25%to0.75%Binderlevel(BIND)2.0%to4.0%根據(jù)先前經(jīng)驗，我們認為在這些范圍可以得到可接受的產(chǎn)品。使用少量合成物進行的SAS(v8)響應(yīng)曲面設(shè)計：創(chuàng)建了Hartley方法和在30分的溶出度(DISS)，并評估了用每個配方生產(chǎn)的片劑(2kg的實驗室規(guī)模批)含量均勻度的RSD(RSD)。設(shè)備號粘合劑含量(%)崩解劑含量(%)潤滑劑含量(%)乳糖/MCC比例12.002.000.252.8024.002.000.252.8032.004.000.252.4044.004.000.252.4052.002.000.752.4064.002.000.752.4072.004.000.752.8084.004.000.752.8091.313.000.502.60104.683.000.502.60113.001.310.502.60123.004.680.502.60133.003.000.082.60143.003.000.922.60153.003.000.502.26163.003.000.502.93173.003.000.502.60對于所有的配方，生產(chǎn)了可接受藥片并且其RSD小于2.0%，因此被判斷是可接受的。溶出度(DISS)方程式:溶出度=-184.493+7.708959*BIND+41.01166*DISINT+274.2326*LUB+92.77734*RATIO-0.87802*BIND*BIND+0.375*BIND*DISINT+1.5*BIND*LUB-1.875*BIND*RATIO-8.479439*DISINT*DISINT-0.121591*DISINT*LUB+8.530532*DISINT*RATIO-39.50422*LUB*