多基因遺傳與多基因病

醫(yī)學遺傳學多基因遺傳與多基因病PolygenicinherutanceandPolygenicdisease細胞生物學與遺傳學教研室楊保勝教授TEL:3029960(O)E-mail:897973734@ybs@2人類許多疾病（或先天畸形）所具有的性狀往往是以數(shù)量性狀為基礎(chǔ)的，即在正常數(shù)量基礎(chǔ)上的增加或減少。人的身高、體重、膚色、血壓和智力都是多基因性狀。如高血壓主要表現(xiàn)為血壓增高，糖尿病表現(xiàn)為血糖增高，智能障礙則表現(xiàn)為智能降低等。這類疾病的發(fā)生有一定的遺傳基礎(chǔ)，家族傾向，但系譜分析又不符合孟德爾遺傳方式，即同胞中的患病率遠比1/2或1/4低，大約只有1%~10%。3這類疾病發(fā)生不是決定于一對等位基因，而是由兩對或兩對以上的等位基因所決定，因此這類疾病稱為多基因病(polygenicdisorders)。

同時疾病的形成還受到環(huán)境因子的影響，故它們也被稱為多因子病(multifactorialdisorders)。4一些概念微效基因(minorgene):人類的一些性狀或遺傳病不是決定于一對主基因，而是有多對基因協(xié)同決定，這些基因?qū)Ρ硇偷挠绊懶。史Q微效基因。加性效應(yīng)(additiveeffect)：多對微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)。這些基因稱為加性基因（additivegene）。

多基因遺傳(polygenicinheritance)多因子遺傳(multifactorialinheritance)第一節(jié)多基因遺傳質(zhì)量性狀(qualitativetrait):單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。數(shù)量性狀(quantitativetrait):多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)6親代

極高個體極矮個體

AABBCC

A’A’B’B’C’C’子1代

中等身高(165cm)

AA’BB’CC’子2代總計

0’1’2’3’4’5’6’1615201561195185175165155145135第一節(jié)多基因遺傳1.兩個極端變異(純種)的個體雜交2.兩個中間類型的子1代個體之間雜交3.子一代隨機雜交的群體20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮數(shù)量性狀的遺傳過程中子代將向群體的平均值靠攏。8第二節(jié)多基因病一、易患性與閾值假說易感性(susceptibility):在多基因病中,由遺傳因素決定一個個體患病的風險。閾值(threshold)

低高易患性605040302010變異數(shù)平均值易患性(liability):遺傳因素和環(huán)境因素共同作用,決定一個個體是否易于患某種多基因病。9第二節(jié)多基因病

二、遺傳率(h2)多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來表示。遺傳率高：表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小。遺傳率低：表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小。10

多基因病又屬閾值相關(guān)疾病，閾值(threshold)是易患性變異的某一點，凡易患性超過此點的個體者將患病。在一定條件下，閾值代表造成發(fā)病所必需的、最少的有關(guān)基因的的數(shù)量。11第二節(jié)多基因病1.從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率。2.從患者和對照組的一級親屬易患性的對比計算遺傳率。h2＝brb：患者親屬對患者的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)b＝Xg—Xragb＝Pc(Xc—Xr)ac二、遺傳率(h2)——Falconer公式XgagXrTGR12從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率群體發(fā)病率為0.001。1314從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率b＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744151617b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466從患者和對照組一級親屬易患性的對比計算遺傳率b＝Pc(Xc—Xr)ac18第二節(jié)多基因病二、遺傳率(h2)——Holgiger公式h2＝CMZ—CDZ100—CDZ根據(jù)遺傳率越高的疾病，MZ的發(fā)病一致率與DZ的發(fā)病一致率相差越大。

發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個患某種病，另一個也患同樣疾病的概念。19Holzinger式Holzinger(1929)公式是根據(jù)遺傳度越高的疾病，一卵雙生的患病一致率與二卵雙生患病一致率相差越大而建立的。

一卵雙生(monozygotictwin,MZ)是指由一個受精卵形成的兩個雙生子，他們的遺傳基礎(chǔ)相同，發(fā)育環(huán)境則可能存在差異。1920例如，對躁狂抑郁性精神病的調(diào)查表明，在15對單卵雙生子中，共同患病的有10對(10/15＝67%);在40對雙卵雙生子中，共同患病的有2對(2/140＝5%)

。依此計算出單卵雙生子的同病率為67%，雙卵雙生子的同病率為5%。代入上式:h2＝（67

－5）/（100－5）＝0.65＝65%以上結(jié)果表明，在躁狂抑郁性精神病中，遺傳因素的貢獻為65%。一些常見的多基因遺傳病和先天性畸形的患病率和遺傳度見表。h2＝CMZ—CDZ100—CDZ2122精神分裂癥姐妹凡高(精神分裂癥)23第二節(jié)多基因病三、多基因病的遺傳特點1.包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1,000。2.發(fā)病有家族傾向。4.近親婚配,子女發(fā)病風險增高,但不如AR顯著。3.發(fā)病率有種族(或民族)差異。5.患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風險相同。6.隨著親屬級別降低，發(fā)病風險迅速下降。24隨親屬級別的降低，患者親屬發(fā)病風險迅速下降，在發(fā)病率低的疾病，這個特點更為明顯。25第三節(jié)多基因病發(fā)病風險的估計一、發(fā)病風險與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系相當多的多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％。這時可用Edward公式估計發(fā)病風險，即：f＝P,f為患者一級親屬發(fā)病率,P為群體發(fā)病率。若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率。

0.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)0.2患者一級親屬發(fā)病率(%)100908070605040302010012461084020如某種多基因病的群體發(fā)病率為0.5%,患者一級親屬的發(fā)病率為3%,查表可得出該病的遺傳度.只要知道其中的任何兩項,就可查出第三項數(shù)據(jù).27

下表是從圖（遺傳度、一級親屬發(fā)病率、群體發(fā)病率關(guān)系圖）中選出的幾組常用的數(shù)據(jù)編制成的。從表中大致可以看出，群體患病率和患者一級親屬患病率的差異與遺傳度密切相關(guān)。28第三節(jié)多基因病發(fā)病風險的估計二、發(fā)病風險與患病人數(shù)的關(guān)系雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.1131397111529三、發(fā)病風險與病情嚴重程度的關(guān)系第三節(jié)多基因病發(fā)病風險的估計如患兒為單側(cè)唇裂，同胞發(fā)病風險為2.46%;患兒為單側(cè)唇裂±腭裂，同胞發(fā)病風險為4.0%;患兒為雙側(cè)唇裂±腭裂，同胞發(fā)病風險為5.6%?；純旱牟∏樵絿乐?，表明雙親帶有更多的致病基因。30Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門狹窄如人群中男性先天性幽門狹窄的患病率高于女性，男性患病率為0.5%，女性為0.1%，男性的患病率比女性高5倍，即男性發(fā)病閾值低于女性。男性患者的兒子患病率是5.5%，女兒為2.4%。如為女性患者，其兒子的患病率達到19.4%，女兒為7.3%。表明女性患者比男性患者帶有更多的致病基因。四、發(fā)病風險與發(fā)病率的性別差異31Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位CongenitalDislocationofHipJoint32

一、糖尿病

糖尿病（diabetesmellitus，DM）95%以上屬于多基因遺傳病，并且環(huán)境因素的影響也很重要，但卻出現(xiàn)很強的遺傳異質(zhì)性。我國20歲以上的糖尿病患者達2000萬以上,已步入糖尿病中等患病率國家（6.7%＞3%）。如mtDNA中tRNA基因3243bpA→G的突變與2型DM有相關(guān)性。在臨床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遺傳學也有很大差異。第四節(jié)常見多基因病33

一、糖尿病

（一）1型糖尿病篩查1型DM的易感基因仍然是探索該病病因的主要途經(jīng)。目前已將10多個1型DM（IDDM）的易感基因定位到相應(yīng)的染色體上。如6p21.3，11p15.5，15q26，11q13，6q25，18q21，2q31，6q25-q27，10p11-q11，14q24.3-q31，2q33，2q34，6q21，14q24.3-q31，5q31.1-q33.1。

（二）2型糖尿病

2型DM是異質(zhì)性很強的多基因遺傳病，并且受環(huán)境因素的重要影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)在20號染色體長臂上存在許多重要的2型DM的候選基因。第四節(jié)常見多基因病34

二、哮喘

支氣管哮喘（bronchialasthma）或哮喘是一種以氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和可逆性氣道阻塞為特征的呼吸疾病。該病受遺傳因素和環(huán)境因素影響?；疾÷试谖覈A南地區(qū)為0.69%，北京地區(qū)為5.29%，以兒童多見。

研究表明多個染色體上的基因與哮喘相關(guān)，主要集中在5q、6p、11q、12q、14q、19q等。在我國福建詔安縣漁民的近親婚配群體中，過敏性哮喘的發(fā)病率高達5.6%，這是一個很好的遺傳學研究背景。進一步分析可能確認出哮喘致病基因。第四節(jié)常見多基因病35尖頭并指綜合征36變員數(shù)舒張壓-40----60------------90----130-mmHg正常個體閾值高血壓的易患性和閾值37高血壓發(fā)病機理

遺傳因素+環(huán)境因素

↓皮層機能紊亂交感神經(jīng)ACTH、腎上腺皮質(zhì)素（去氧皮質(zhì)酮、醛固酮）↑兒茶酚胺高血壓多基因遺傳病?；颊唧w內(nèi)有一種激素樣物質(zhì)可抑制細胞膜的Na+-K+-ATP酶的活性，導致胞內(nèi)Na+，Ca2+的濃度升高，細小動脈壁平滑肌收縮增強，腎上腺素能受體密度增加，血管反應(yīng)性增強，促使血壓增高。另外還有代謝酶基因缺陷.高血壓的候選基因目前發(fā)現(xiàn)150多個基因編碼的蛋白質(zhì)分別可從血壓生理、生化、代謝等途徑參與血壓調(diào)節(jié)，稱這些基因是EH的候選基因。38腎素-血管緊張素系統(tǒng)：人類腎素(renin，REN)基因(*179820)、人血管緊張素原(AGT)基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因、血管緊張素受體(AGTR)。水鹽代謝基因：上皮鈉通道1B(SCNN1B)基因、鈉氫交換體(NHE)、內(nèi)收蛋白(adducin，ADD)、GNB3基因、11β類固醇脫氫酶(HSD11B2)基因。兒茶酚胺/腎上腺素能系統(tǒng)：ADRB2和ADRB3基因、TH和PNMT基因。影響糖、脂蛋白代謝的基因：脂蛋白脂酶(LPL)基因、APOB基因、胰島素受體(INSR)基因。39參考文獻與網(wǎng)站1.左伋.醫(yī)學遺傳學,6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20132.傅松濱.醫(yī)學遺傳學,3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20133.楊保勝.醫(yī)學遺傳學.北京:科學出版社，20134.王培林，傅松濱.醫(yī)學遺傳學,3版.北京:科學出版社，20105.楊保勝等.遺傳與生殖科學,北京:人民軍醫(yī)出版社，20044朱平主編.臨床分子遺傳學.北京:北京醫(yī)科大學出版社,20025PasternakJJ.Humanmoleculargenetics.Bethesda:FitzgeraldSciencePress,19996McKusickVA.Mendelianinheritanceinman.12thed,Baltimore:TheJohnsHopkinsUniversityPress,19987LewinB.GeneⅧ.NewYork:OxfordUniPress,20058/omim9http://www.med.mun.ca/genetics1011/jcyxy/43EugenicsBirthhealthscience楊保勝新鄉(xiāng)醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院ybs@4445

1.解釋下列名詞：minorgene,additiveeffect,polygenicinheritance,polygenicdisease,susceptibility,liability,threshold,heritability

2.Howdoesadoctoridentifypolygenicdiseases?

3.有一種多基因遺傳病的遺傳率為80%，群體發(fā)病率為0.49%，如一對表型正常的夫婦已生過一個該病患兒，生第二個孩子患該病的風險是多少？

4.有人調(diào)查消化性潰瘍患者的一級親屬1502人，其中123人也患消化性潰瘍，而在年齡性別均與患者相應(yīng)的無該病的1502名對照者中，有60人患消化性潰瘍，試計算消化性潰瘍的遺傳率。

5.在多基因病的復發(fā)風險估計中，應(yīng)考慮的主要因素有哪些？思考與練習46Thanksforyourwatchingandlistening!高血壓的候選基因目前發(fā)現(xiàn)150多個基因編碼的蛋白質(zhì)分別可從血壓生理、生化、代謝等途徑參與血壓調(diào)節(jié)，稱這些基因是EH的候選基因。截止2011年2月12日，OMIM記載的已定位EH的候選基因位點有17q21-q22，17q，17cen-q11.2，1q23-q25，1q23，15q，1q22-q25，12p12.2-p12.1，12p13，7q36，7q22.1，5p13-q12，4p16.3，3q21-q25，1p36.1，2p25-p24，20q13.11-q13.13，1q42-q43和20q11-q13等。EH常是多個基因病變，每種基因變異部位幾乎遍布各個內(nèi)含子、外顯子和調(diào)控序列。4748人類疾病基因組學的研究，已經(jīng)進入了多基因疾病這一難點。多基因疾病不遵循單基因病孟德爾遺傳的一般規(guī)律，難以用一般的家系遺傳連鎖分析取得突破，需要在人群和遺傳標記的選擇、數(shù)學模型的建立、統(tǒng)計方法的改進等方面進行艱苦的努力。

一、關(guān)聯(lián)分析

關(guān)聯(lián)分析(associationstudy)是在可能的候選致病基因附近選擇遺傳標志(等位基因片段多態(tài)性）在患者與正常個體之間進行比較，從而得到某一等位基因片段與引起疾病基因關(guān)聯(lián)的相對危險度(relativerisk，RR)。RR通常取決于比數(shù)比(oddratio)。

第五節(jié)多基因病研究進展49

二、連鎖分析一種復雜的疾病如果存在少數(shù)易感主基因，用基因連鎖分析可將主基因定位。先尋找有明顯家族史的家庭，這樣的家庭可能有易感性的高水平背景。因此，一個易感主基因的存在與否即足以使易感性超過閾值而發(fā)病。

三、候選基因法

四、以基因組掃描為基礎(chǔ)的定位克隆法

第五節(jié)多基因病研究進展50510.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephewNieceCongenitalStenosisofPylorus(幽門)52Example-thresholdhigherforafemale53b：親屬易患性對先證者易患性的回歸系數(shù)r：親屬系數(shù)Xg：一般群體易患性平均值與閾值之間的標準差數(shù)

Xc：對照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標準差數(shù)

Xr：先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標準差數(shù)

ag：一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標準差數(shù)ar：先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標準差數(shù)qg：一般群體發(fā)病率qr：先證者親屬發(fā)病率qc：對照親屬發(fā)病率，Pc=1－qc

Xg、Xr和ag、ar均可由群體發(fā)病率、對照親屬發(fā)病率和先證者親屬發(fā)病率查Falconer表(表)得到。(圖)54糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥本病是第一個被確認的單基因性高血壓，表現(xiàn)為中到重度高血壓，其發(fā)病機制是醛固酮大量“異位分泌”導致水鈉儲留所致。人類2個調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的基因—類固醇11β-羥化酶(CYP11B1)基因(*610613)和醛固酮合成酶(CYP11B2)基因(*124080)均位于8q21。截止2011年2月12日OMIM記載的CYP11B1基因變異體有Arg448His；CYP11B1/CYP11B2anti-lepore-likechimera；Thr318Met；Arg374Gln；2-bpins；Trp116Ter；Asn133His；Thr319Met；Pro42Ser；954G-A；ivs8,A-G,+4；CYP11B1/CYP11B2chimera；ivs3ds,G-T,+16；Tyr423Ter；Pro94Leu和Ala368Asp等17種。CYP11B2基因變異體有：Arg181Trp/Val386Ala；Val386Ala/Glu198Asp；5-bpdel；Leu461Pro；Glu255Ter；Thr185Ile；6-bpdup,codon143；-344C-T；ivs2conversion；Thr498Ala和Glu272Ter等11種。5556

外界、內(nèi)在不良刺激(包括遺傳易感)

大腦皮層功能紊亂ATCH

血管舒縮中樞形成固定收縮興奮灶腎上腺皮質(zhì)分泌

（鹽素—保鈉排鉀）交感、腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增高

全身細小動脈痙攣、硬化

腎缺血血壓升高血容量鈉水潴留

腎素血管緊張素II醛固酮攝鈉過多及遺傳鈉敏感57作用機制分類綜合征遺傳方式基因定位致病基因類固醇代謝缺陷糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥男性假性兩性畸形女性假性兩性畸形擬似鹽皮質(zhì)激素增多癥ADARARAR8q2110q24.38q2216q22CYP11B1/CYP11B2CYP17CYP11B1HSD11B2離子轉(zhuǎn)運缺陷Liddle綜合征Gordon綜合征ADAD16p12-p131q31-q4217p11-q21SCNN1B,SCNN未知末知兒茶酚胺生成過多嗜鉻細胞瘤多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤ⅡA多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤ⅡBvonHippel-Lindau綜合征多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤ⅠADADADADAD1p10q11.210q11.23p26-2517q11.2未知RET原癌基因RET原癌基因VHL腫瘤抑制基因NF1其他Bilginturan綜合征(高血壓和短指畸形)AD12p未知單基因遺傳性高血壓的相關(guān)疾病及遺傳信息

58-liabilitytowardthetraitthatconsists