頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件

頭頸部腫瘤放射治療及靶向治療進展江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科何俠頭頸部腫瘤放射治療及靶向治療進展江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科頭頸部腫瘤概況發(fā)病率頭頸部惡性腫瘤(HeadandNeckCancer,HNC)發(fā)生率約為14/10萬占全身惡性腫瘤的16%-40%全世界每年新發(fā)病例約500萬,2/3為Ⅲ、Ⅳ期頭頸腫瘤的死亡率約50％病理類型>90％頭頸腫瘤為鱗狀細胞癌(SCCHN)

我國頭頸部惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的10%頭頸部腫瘤概況發(fā)病率頭頸部腫瘤治療概況手術(shù)治療從擴大根治轉(zhuǎn)向保留器官或器官功能保護,如半喉切除適形調(diào)強放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)和改變分割照射方法則使放療的耐受性和臨床療效得到了提高

有效化療藥物在局部晚期SCCHN綜合治療中的作用受到越來越多的重視分子靶向藥物為頭頸部惡性腫瘤的治療提供了更多選擇途徑頭頸部腫瘤治療概況手術(shù)治療從擴大根治轉(zhuǎn)向保留器官或器官功能保頭頸腫瘤治療選擇T1-2期頭頸部腫瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放療首選）放療vs.手術(shù)療效相近功能保留放療明顯好于手術(shù)治療局部頭頸部腫瘤放射治療的優(yōu)勢惡性程度高易有鄰近結(jié)構(gòu)侵犯頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見腫瘤對放療較敏感頭頸腫瘤治療選擇T1-2期頭頸部腫瘤頭頸腫瘤治療手段的缺陷與展望手術(shù)治療：手術(shù)風險大，功能器官保護差放療與化療：不能做到對腫瘤和正常組織產(chǎn)生不同的作用；提高療效的同時就要付出增加急、慢性毒性的代價。靶向藥物治療：能夠做到對腫瘤與正常組織產(chǎn)生不同作用，目前仍在臨床試驗中提高局控、減少轉(zhuǎn)移、提高生存率和生存質(zhì)量將是尋找頭頸腫瘤綜合治療模式的方向。頭頸腫瘤治療手段的缺陷與展望手術(shù)治療：手術(shù)風險大，功能器官保頭頸腫瘤綜合治療選擇最佳聯(lián)合治療模式包括非常規(guī)分割放療、適形精確放療、化療藥物的選擇和靶向藥物的最佳聯(lián)合方式等的尋求器官保留和功能保護,急性和晚期不良反應的避免和處理生存率和生活質(zhì)量的最佳平衡點頭頸腫瘤綜合治療選擇最佳聯(lián)合治療模式包括非常規(guī)分割放療、適形

頭頸腫瘤放射治療進展頭頸腫瘤放射治療進展放射治療近年來進展的基礎1.

影像學的不斷拓展2.放射治療設備不斷更新3.放射技術(shù)不斷改進4.放射物理學的不斷發(fā)展5.放射生物學的不斷認識放射治療近年來進展的基礎1.影像學的不斷拓展放射治療技術(shù)的變遷過去20年中腫瘤放療領域的主要進展非常規(guī)分割放療(alteredfractionation)三維適形放療(three-dimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)調(diào)強放療(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)斷層放療(tomotherapy)和圖像引導放療(image-guidedradiationtherapy,IGRT)放射治療技術(shù)的變遷過去20年中腫瘤放療領域的主要進展分割放療的不同模式1.放射治療分割方法變化

包括：分次劑量、分割次數(shù)、總劑量2.總的治療時間改變

縮短總的治療時間(OTT)分割放療的不同模式1.放射治療分割方法變化放療分割、分次方法分割方法劑量Gy/次周分割數(shù)(次)治療間隔(小時)常規(guī)

1.8～2.0

524超分割

1.1～1.2

10

6加速超分割

1.5～1.6

10～15

6~8后程加速

先1.8~2.0

524超分割*

后1.5

106~8改良加速

先小野后大野

超分割*

1.6

106~8放療分割、分次方法分割方法劑量Gy/次周分割數(shù)(超分割照射的理論基礎1.哺乳動物細胞受幅射線照射后的亞致死損傷修復約2-4小時，若兩次放療間隔大于4小時，則對腫瘤細胞的殺傷大于正常細胞2.較少劑量一日多次照射可提高晚反應組織的耐受量，可加大部分早反應腫瘤的損傷3.通過腫瘤細胞在周期內(nèi)的再分布，將在細胞周期內(nèi)處于敏感時相的腫瘤細胞殺傷，進而提高治療比4.每分次劑量減少時，對氧依賴性較小的單擊致死的比例增加超分割照射的理論基礎1.哺乳動物細胞受幅射線照射后的亞致死損頭頸部鱗癌常規(guī)與超分割照射3年生存率分類比較解剖部位常規(guī)照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-249%63%p=0.06T3-4

19%57%p＜0.004口咽癌T1-273%91%p=0.08T3-4

24%57%p=0.009喉癌T1-265%78%p=0.14T3-4

34%63%p＜0.001頭頸部鱗癌常規(guī)與超分割照射3年生存率分類比較解剖部位常加速超分割目的

抑制快增殖細胞再群體化

提高局控率但早、晚期反應增加加速超分割目的抑制快增殖細胞再群體化后程加速超分割的理論基礎

腫瘤干細胞在受幅射線照射4周左右時，加速再增殖可能最為明顯，故采用后加速超分割后程加速超分割的理論基礎腫瘤干細胞在受幅射線照射4周頭頸部鱗癌各分割方法的2年療效比較2年未常規(guī)分割超分割加速超分割+間隔后加速超分割

n=268n=263n=274n=268局/區(qū)

46.0%54.4%47.5%54.5%控制率

ρ=0.045

ρ=0.050無病

31.7%37.6%33.2%39.3%生存率

ρ=0.067ρ=0.054總生存率46.1%54.5%46.2%50.9%

K.K.Fu

IntJRadiatOncolBiolPhys2000；48：7-16頭頸部鱗癌各分割方法的2年療效比較2年未常規(guī)分割頭頸部鱗癌各分割方法的早反應比較

分割方法3級3級+急性反應比常規(guī)分割

35.0%26.8%超分割

54.5%28.0%

ρ=0.0001加速超分割+間隔

50.4%27.6%

ρ=0.0002后加速超分割

58.8%37.2%

ρ=0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反應在后加速超分割組更明顯

K.K.Fu頭頸部鱗癌各分割方法的早反應比較分割方法改良(大小野)加速超分割照射方法常規(guī)加速超分割照射：1.6Gy/次，日兩次，間隔6-8小時，照射野不變(BID)改良加速超分割照射：1.6Gy/次，日兩次，間隔6-8小時，第一次照射用小野針對原發(fā)腫瘤，第二次照射改用大野，包括可能受侵范圍(MBID)改良(大小野)加速超分割照射方法常規(guī)加速超分割照射：1.6G總的放射治療時間與5年生存率的關(guān)系Suwinsky等報告868例頭頸部癌的結(jié)果：OTT例數(shù)%5年無復發(fā)生存率%危險度p值<40天1021281%1.451<0.000140~45天4054674%46~50天2583064%>50天1031253%

IntJRadiatOncolBiolPhys2003;56:399~412

總的放射治療時間與5年生存率的關(guān)系Suwinsky等報告86頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件調(diào)強放射治療(IMRT)IMRT治療頭頸腫瘤的優(yōu)勢允許更好的適形劑量分布可制定以避開主要OARs、增加靶區(qū)照射劑量為目的的治療計劃可產(chǎn)生包含中線原發(fā)腫瘤（如喉、甲狀腺和頸部兩側(cè)淋巴結(jié)）的凹面劑量分布器官移動較小，靶區(qū)照射準確可降低PTV中的劑量分布的不均質(zhì)性更高的最小劑量使得提高腫瘤控制率成為可能調(diào)強放射治療(IMRT)IMRT治療頭頸腫瘤的優(yōu)勢3D-CRT

VS.IMRT

3D-CRTIMRT射線強度靶區(qū)內(nèi)調(diào)節(jié)劑量分布凸形凹形劑量分割常規(guī)分割同時推量加速(SMART)計劃多重性多個亞計劃單一計劃3D-CRTVS.IMRT3D-CRTIMRT射線強度IMRT頭頸部腫瘤IMRT適應證鼻咽癌副鼻竇腫瘤標準放射野包括全部或大部腮腺的腫瘤顱內(nèi)特別是靠近敏感組織的不規(guī)則良惡性腫瘤靠近脊髓或腦干的腫瘤其他靶區(qū)形狀不規(guī)則的腫瘤IMRT頭頸部腫瘤IMRT適應證頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件經(jīng)選擇的已發(fā)表頭頸部IMRT系列所報道結(jié)果作者病例數(shù)部位局部控制（%）局部區(qū)域控制（%）總體生存（%）Butler等人20多部位未知85*未知Dawson等人58多部位未知79（2年）75（5年）未知Lee等人67鼻咽癌97（4年）98（4年）88（4年）Chao等人和Ozyigit等人126多部位92（3年）83（3年）85（3年）經(jīng)選擇的已發(fā)表頭頸部IMRT系列所報道結(jié)果作者病例數(shù)部位局部單純或術(shù)后IMRT的靶區(qū)規(guī)定靶區(qū)單純IMRT高危術(shù)后IMRT中危術(shù)后IMRTGTV1根據(jù)臨床和影像腫瘤邊界（原發(fā)灶和腫大淋巴結(jié)）*,**手術(shù)床軟組織受累或有淋巴結(jié)包膜外受侵的淋巴結(jié)區(qū)域手術(shù)床無軟組織受累或者無淋巴結(jié)包膜外受侵的淋巴結(jié)區(qū)域CTV2CTV1周圍軟組織和淋巴結(jié)區(qū)域**選擇性淋巴結(jié)區(qū)域***選擇性淋巴結(jié)區(qū)域***CTV3選擇性淋巴結(jié)區(qū)域***單純或術(shù)后IMRT的靶區(qū)規(guī)定靶區(qū)單純IMRT高危術(shù)后IMRT

已發(fā)表文獻中頭頸部IMRT靶區(qū)劑量的規(guī)定作者同時化療部位分割次數(shù)GTV1CTV2CTV3(70/2Gy)*(60/2Gy)*(50/2Gy)*Butler等人否所有部位2560/2.4Gy-50/2GyRTOGH-0022**否口咽（早期）3066/2.2Gy60/2Gy54/1.8GyLee等人是鼻咽3370/2.12Gy59.4/1.8Gy-Chao等人是所有部位3570/2Gy63/1.8Gy56/1.6Gy已發(fā)表文獻中頭頸部IMRT靶區(qū)劑量的規(guī)定作者同時化療部位分原發(fā)腫瘤對側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率(%)*臨床雙側(cè)淋巴結(jié)陽性臨床僅對側(cè)淋巴結(jié)陽性雙側(cè)淋巴結(jié)臨床陰性，病理陽性口腔舌部12-33口底27-21舌根37-55扁桃腺162-咽側(cè)壁50-37梨狀窩49659聲門上39226喉咽--15原發(fā)腫瘤對側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率(%)*臨床雙側(cè)淋巴結(jié)頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頸部淋巴結(jié)的劃分和定義*Robbins分區(qū)定義分區(qū)術(shù)語手術(shù)和解剖標記Ⅰa頦下淋巴結(jié)包括頦下和頜下三角，邊界為二腹肌的后腹，下方為舌骨，上方為頜骨體Ⅰb頜下淋巴結(jié)Ⅱ頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)上組包括上部的頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)，下方起自舌骨水平，上至顱底Ⅲ頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)中組包括中部的頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)，上方起自舌骨，下至環(huán)甲膜Ⅳ頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)下組包括下部的頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)，從環(huán)甲膜到鎖骨Ⅴ副神經(jīng)鏈淋巴結(jié)包括頸后三角的淋巴結(jié)，邊界為：后界為斜方肌前緣，前界為胸鎖乳突肌后緣，下界為鎖骨（為了描述，Ⅴ區(qū)可以根據(jù)劃分Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)的相應上下水平平面進一步分為上、中、下區(qū)）Ⅵ前區(qū)包括前間隙內(nèi)的淋巴結(jié)，上至舌骨，下至胸骨切跡。雙側(cè)的外界均為頸總動脈鞘的內(nèi)緣Ⅶ上縱隔淋巴結(jié)組包括上縱隔內(nèi)胸骨上切跡下的淋巴結(jié)*其他組：咽后淋巴結(jié)，頰（面）淋巴結(jié)，腮腺內(nèi)淋巴結(jié)，耳前淋巴結(jié)，耳后淋巴結(jié)，枕下淋巴結(jié)。頸部淋巴結(jié)的劃分和定義*Robbins分區(qū)定義分區(qū)術(shù)語手術(shù)頸部陰性淋巴結(jié)的臨床靶區(qū)勾畫指導建議*腫瘤部位臨床表現(xiàn)臨床靶區(qū)（CTV）1臨床靶區(qū)（CTV）2臨床靶區(qū)（CTV）3鼻咽任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(Ib~V區(qū),咽后淋巴結(jié))上頜竇T1,T2N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)--T3,T4N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(I和II區(qū)，咽后淋巴結(jié))口腔頰，磨牙后三角T1,T2N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)-同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)**(I~III區(qū))口腔舌部T3,T4N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(I~V區(qū))口底任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(I~V區(qū))口咽扁桃腺T1,T2N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)-同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)**(Ib~D)舌根T3,T4N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(Ib區(qū),咽后淋巴結(jié))軟腭任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(Ib區(qū),咽后淋巴結(jié))下咽***任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(II~V區(qū),咽后淋巴結(jié))喉咽聲門T1,T2N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)--T3,T4N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(II~V區(qū))聲門上任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(II~V區(qū))頸部陰性淋巴結(jié)的臨床靶區(qū)勾畫指導建議*腫瘤部位臨床表現(xiàn)臨床靶頸淋巴結(jié)大小與其包膜外受侵發(fā)生率*作者淋巴結(jié)大?。╟m）＜1cm1~3>3Johnson等人-6575Snow等人225274Synderman等人-3867Carter等人178395Hirabayashi等人43-81頸淋巴結(jié)大小與其包膜外受侵發(fā)生率*作者淋巴結(jié)大?。╟m）＜1頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件需要注意的問題準確閱片判斷腫瘤的部位與范圍準確勾畫靶區(qū)GTV－－－注意隱蔽部位的腫瘤CTV－－－根據(jù)腫瘤浸潤生物特性，給予合適范圍鄰近的敏感器官合理授予處方劑量靶區(qū)的總劑量和分次劑量敏感器官的限定劑量合理授予不確定因素體位移動度器官移動度需要注意的問題準確閱片需要注意的問題治療計劃評價覆蓋GTV適形度與劑量曲線的均勻性D95劑量要滿足根治劑量V95覆蓋的百分率盡可能接近100％低于GTV目標劑量的百分比不大于處方劑量的10％敏感器官的劑量不超過限定劑量若超過時，要了解超過部分所占的體積以便權(quán)衡利弊作出正確的評價需要注意的問題治療計劃評價目前存在問題靶區(qū)定義和勾畫標準的差異建立單病種靶區(qū)勾畫共識加強影像讀片能力培訓治療實施時間較長葉片間的泄漏射線腫瘤周圍正常組織低劑量輻射生物學效應尚未明確質(zhì)量保證和質(zhì)量控制要求高必要的質(zhì)量保證裝備和放射物理人員完善的QA/QC程序和措施目前存在問題靶區(qū)定義和勾畫標準的差異進一步研究方向靶區(qū)的最佳選擇和勾畫功能影像治療時與治療間器官運動和擺位誤差IGRT最佳的腫瘤處方劑量與其它治療手段的綜合應用放化療同步靶向藥物治療放療增敏劑技術(shù)的標準化進一步研究方向靶區(qū)的最佳選擇和勾畫頭頸部腫瘤分子靶向治療進展頭頸部腫瘤分子靶向治療進展靶向治療1、概念放射治療－－－靶區(qū)藥物治療－－－腫瘤細胞分子靶點2、分子靶向治療特征以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c；發(fā)揮更強的抗腫瘤活性；減少對正常細胞的毒副作用。靶向治療1、概念靶向治療的優(yōu)勢

避免了化療和放療因缺乏特異性所致的毒副作用在實體瘤療效增益方面初步結(jié)果令人鼓舞美羅華B細胞非霍奇金淋巴瘤Herceptine+Taxol晚期乳腺癌Avastin+化療晚期NSCLC，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌Iressa+化療NSCLC靶向治療的優(yōu)勢避免了化療和放療因缺乏特異性所致的毒副作用頭頸部腫瘤的分子靶向治療

表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑吉非替尼(Iressa,Gefitinib)

厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)抗EGFR的單克隆抗體貝伐單抗(Avastin,Bevacizumab)

血管內(nèi)皮抑素(Endostatin,YH-16)

血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑西妥昔單抗(C225,Cetuximab)

尼妥珠單抗（Nimotuzumab）其它索拉非尼(Sorafenib)

PS-341(Bortezomib)頭頸部腫瘤的分子靶向治療表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑頭頸部腫瘤靶向治療的實驗依據(jù)

頭頸部鱗癌細胞中高表達HER-2/neu基因血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表皮生長因子受體(EGFR)頭頸部腫瘤靶向治療的實驗依據(jù)頭頸部鱗癌細胞中高表達EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤95-100神經(jīng)膠質(zhì)瘤40-63結(jié)腸癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47腎癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611.EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤9EGFR在調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、修復、存活、血管生成、局部侵犯和遠處轉(zhuǎn)移等方面起重要作用在90%~100%的SCCHN中表達是SCCHN的明顯預后因素與OS和MFS呈負相關(guān)Grandisetal.JNatlCancerInst1998;90:824-832.Dassonvilleetal.JClinOncol1993;11:1873-1878.EGFR在調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、修復、存活、血管生成、局部侵犯和表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

吉非替尼(Iressa,Gefitinib)是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑體外實驗表明,Gefitinib對頭頸部腫瘤細胞的增殖有抑制作用與腫瘤細胞是否過度表達CyclinD1有關(guān),過度表達CyclinD1的腫瘤細胞對Gefitinib反應不佳;Gefitinib阻滯頭頸部腫瘤細胞G1期,促進細胞凋亡可使Cisplatin殺傷4種頭頸部鱗癌(SCCHN)細胞的IC50降低25%以上在Gemcitabine之后給予Gefitinib治療效果更好Gefitinib可增加腫瘤細胞對放療的敏感性,亦具有時間序貫性治療效果有劑量依賴性;藥物治療相關(guān)毒性反應主要為皮疹和腹瀉,可耐受。表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑吉非替尼(Iressa頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)是一種有效的、可逆的、選擇性HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制劑適宜治療人群與Gefitinib類似Erlotinib治療后皮疹出現(xiàn)程度與緩解率、生存期呈正相關(guān)Erlotinib單藥或與化療藥物聯(lián)合應用方面,顯示出較好的療效

表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑厄洛替尼(Erlotin抗EGFR的單克隆抗體-C225抗EGFR的單克隆抗體-C225RT+Cetuximab治療SCCHN

Ⅲ期多中心研究424Patients（Ⅲ-Ⅳ期SCCHN）211pshigh-doseradiotherapyplusweeklycetuximabRANDOMIZEOS↑，RFS↑，PFS↑213pstreatmentwithhigh-doseradiotherapyaloneBonnerJA,etal.NEnglJMed.2006.C225LoadingDose:400mg/m2,Week1250mg/m2,weeklyduringradiotherapy

medianfollow-up:54.0months

RT+Cetuximab治療SCCHN

Ⅲ期多中心研究4C225的療效3年OS55%vs.45%,P=0.05中位時間（月）49.0vs.29.3,P=0.03RFS47%vs.34%,P

<0.01中位時間（月）24.4vs.14.9,P=0.005PFS42%vs.31%,P=0.04中位時間（月）17.1vs.12.4,P=0.006C225的療效3年OS

Erbitux?+cisplatin對化療抗拒患者的療效CT示2個周期的cisplatin/paclitaxel化療后，右頸淋巴結(jié)增大了56％體積。后經(jīng)用2個周期Erbitux?/cisplatin治療后淋巴結(jié)縮小了74％的體積。Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting10/27/993.0cmx2.5cmbaseline2/7/001.7cmx1.8cm74%response

after2cyclescisplatin/Erbitux?12/13/993.9cmx3.0cm56%progressionafter2cyclescisplatin/paclitaxelErbitux?+cisplatin對化療抗拒患者的C222的不良反應嚴重輸液反應發(fā)生率3%~5%，90%出現(xiàn)在第一次輸注時急性氣道阻塞，蕁麻疹，低血壓處理立刻停藥，腎上腺素、皮質(zhì)激素，抗組胺藥物，支氣管擴張劑等處理同一患者中不再使用間質(zhì)性肺病發(fā)生率<0.5%若診斷明確，需立刻停藥并予以相應處理C222的不良反應嚴重輸液反應C225初步結(jié)論C225+RT

vs.單純RT提高局部晚期SCCHN的局控率和PFSOS有提高的趨勢并未增加放療相關(guān)不良反應今后研究方向C225+放療(

化療)C225初步結(jié)論謝謝!謝謝!頭頸部腫瘤放射治療及靶向治療進展江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科何俠頭頸部腫瘤放射治療及靶向治療進展江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科頭頸部腫瘤概況發(fā)病率頭頸部惡性腫瘤(HeadandNeckCancer,HNC)發(fā)生率約為14/10萬占全身惡性腫瘤的16%-40%全世界每年新發(fā)病例約500萬,2/3為Ⅲ、Ⅳ期頭頸腫瘤的死亡率約50％病理類型>90％頭頸腫瘤為鱗狀細胞癌(SCCHN)

我國頭頸部惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的10%頭頸部腫瘤概況發(fā)病率頭頸部腫瘤治療概況手術(shù)治療從擴大根治轉(zhuǎn)向保留器官或器官功能保護,如半喉切除適形調(diào)強放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)和改變分割照射方法則使放療的耐受性和臨床療效得到了提高

有效化療藥物在局部晚期SCCHN綜合治療中的作用受到越來越多的重視分子靶向藥物為頭頸部惡性腫瘤的治療提供了更多選擇途徑頭頸部腫瘤治療概況手術(shù)治療從擴大根治轉(zhuǎn)向保留器官或器官功能保頭頸腫瘤治療選擇T1-2期頭頸部腫瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放療首選）放療vs.手術(shù)療效相近功能保留放療明顯好于手術(shù)治療局部頭頸部腫瘤放射治療的優(yōu)勢惡性程度高易有鄰近結(jié)構(gòu)侵犯頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見腫瘤對放療較敏感頭頸腫瘤治療選擇T1-2期頭頸部腫瘤頭頸腫瘤治療手段的缺陷與展望手術(shù)治療：手術(shù)風險大，功能器官保護差放療與化療：不能做到對腫瘤和正常組織產(chǎn)生不同的作用；提高療效的同時就要付出增加急、慢性毒性的代價。靶向藥物治療：能夠做到對腫瘤與正常組織產(chǎn)生不同作用，目前仍在臨床試驗中提高局控、減少轉(zhuǎn)移、提高生存率和生存質(zhì)量將是尋找頭頸腫瘤綜合治療模式的方向。頭頸腫瘤治療手段的缺陷與展望手術(shù)治療：手術(shù)風險大，功能器官保頭頸腫瘤綜合治療選擇最佳聯(lián)合治療模式包括非常規(guī)分割放療、適形精確放療、化療藥物的選擇和靶向藥物的最佳聯(lián)合方式等的尋求器官保留和功能保護,急性和晚期不良反應的避免和處理生存率和生活質(zhì)量的最佳平衡點頭頸腫瘤綜合治療選擇最佳聯(lián)合治療模式包括非常規(guī)分割放療、適形

頭頸腫瘤放射治療進展頭頸腫瘤放射治療進展放射治療近年來進展的基礎1.

影像學的不斷拓展2.放射治療設備不斷更新3.放射技術(shù)不斷改進4.放射物理學的不斷發(fā)展5.放射生物學的不斷認識放射治療近年來進展的基礎1.影像學的不斷拓展放射治療技術(shù)的變遷過去20年中腫瘤放療領域的主要進展非常規(guī)分割放療(alteredfractionation)三維適形放療(three-dimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)調(diào)強放療(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)斷層放療(tomotherapy)和圖像引導放療(image-guidedradiationtherapy,IGRT)放射治療技術(shù)的變遷過去20年中腫瘤放療領域的主要進展分割放療的不同模式1.放射治療分割方法變化

包括：分次劑量、分割次數(shù)、總劑量2.總的治療時間改變

縮短總的治療時間(OTT)分割放療的不同模式1.放射治療分割方法變化放療分割、分次方法分割方法劑量Gy/次周分割數(shù)(次)治療間隔(小時)常規(guī)

1.8～2.0

524超分割

1.1～1.2

10

6加速超分割

1.5～1.6

10～15

6~8后程加速

先1.8~2.0

524超分割*

后1.5

106~8改良加速

先小野后大野

超分割*

1.6

106~8放療分割、分次方法分割方法劑量Gy/次周分割數(shù)(超分割照射的理論基礎1.哺乳動物細胞受幅射線照射后的亞致死損傷修復約2-4小時，若兩次放療間隔大于4小時，則對腫瘤細胞的殺傷大于正常細胞2.較少劑量一日多次照射可提高晚反應組織的耐受量，可加大部分早反應腫瘤的損傷3.通過腫瘤細胞在周期內(nèi)的再分布，將在細胞周期內(nèi)處于敏感時相的腫瘤細胞殺傷，進而提高治療比4.每分次劑量減少時，對氧依賴性較小的單擊致死的比例增加超分割照射的理論基礎1.哺乳動物細胞受幅射線照射后的亞致死損頭頸部鱗癌常規(guī)與超分割照射3年生存率分類比較解剖部位常規(guī)照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-249%63%p=0.06T3-4

19%57%p＜0.004口咽癌T1-273%91%p=0.08T3-4

24%57%p=0.009喉癌T1-265%78%p=0.14T3-4

34%63%p＜0.001頭頸部鱗癌常規(guī)與超分割照射3年生存率分類比較解剖部位常加速超分割目的

抑制快增殖細胞再群體化

提高局控率但早、晚期反應增加加速超分割目的抑制快增殖細胞再群體化后程加速超分割的理論基礎

腫瘤干細胞在受幅射線照射4周左右時，加速再增殖可能最為明顯，故采用后加速超分割后程加速超分割的理論基礎腫瘤干細胞在受幅射線照射4周頭頸部鱗癌各分割方法的2年療效比較2年未常規(guī)分割超分割加速超分割+間隔后加速超分割

n=268n=263n=274n=268局/區(qū)

46.0%54.4%47.5%54.5%控制率

ρ=0.045

ρ=0.050無病

31.7%37.6%33.2%39.3%生存率

ρ=0.067ρ=0.054總生存率46.1%54.5%46.2%50.9%

K.K.Fu

IntJRadiatOncolBiolPhys2000；48：7-16頭頸部鱗癌各分割方法的2年療效比較2年未常規(guī)分割頭頸部鱗癌各分割方法的早反應比較

分割方法3級3級+急性反應比常規(guī)分割

35.0%26.8%超分割

54.5%28.0%

ρ=0.0001加速超分割+間隔

50.4%27.6%

ρ=0.0002后加速超分割

58.8%37.2%

ρ=0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反應在后加速超分割組更明顯

K.K.Fu頭頸部鱗癌各分割方法的早反應比較分割方法改良(大小野)加速超分割照射方法常規(guī)加速超分割照射：1.6Gy/次，日兩次，間隔6-8小時，照射野不變(BID)改良加速超分割照射：1.6Gy/次，日兩次，間隔6-8小時，第一次照射用小野針對原發(fā)腫瘤，第二次照射改用大野，包括可能受侵范圍(MBID)改良(大小野)加速超分割照射方法常規(guī)加速超分割照射：1.6G總的放射治療時間與5年生存率的關(guān)系Suwinsky等報告868例頭頸部癌的結(jié)果：OTT例數(shù)%5年無復發(fā)生存率%危險度p值<40天1021281%1.451<0.000140~45天4054674%46~50天2583064%>50天1031253%

IntJRadiatOncolBiolPhys2003;56:399~412

總的放射治療時間與5年生存率的關(guān)系Suwinsky等報告86頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件調(diào)強放射治療(IMRT)IMRT治療頭頸腫瘤的優(yōu)勢允許更好的適形劑量分布可制定以避開主要OARs、增加靶區(qū)照射劑量為目的的治療計劃可產(chǎn)生包含中線原發(fā)腫瘤（如喉、甲狀腺和頸部兩側(cè)淋巴結(jié)）的凹面劑量分布器官移動較小，靶區(qū)照射準確可降低PTV中的劑量分布的不均質(zhì)性更高的最小劑量使得提高腫瘤控制率成為可能調(diào)強放射治療(IMRT)IMRT治療頭頸腫瘤的優(yōu)勢3D-CRT

VS.IMRT

3D-CRTIMRT射線強度靶區(qū)內(nèi)調(diào)節(jié)劑量分布凸形凹形劑量分割常規(guī)分割同時推量加速(SMART)計劃多重性多個亞計劃單一計劃3D-CRTVS.IMRT3D-CRTIMRT射線強度IMRT頭頸部腫瘤IMRT適應證鼻咽癌副鼻竇腫瘤標準放射野包括全部或大部腮腺的腫瘤顱內(nèi)特別是靠近敏感組織的不規(guī)則良惡性腫瘤靠近脊髓或腦干的腫瘤其他靶區(qū)形狀不規(guī)則的腫瘤IMRT頭頸部腫瘤IMRT適應證頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件經(jīng)選擇的已發(fā)表頭頸部IMRT系列所報道結(jié)果作者病例數(shù)部位局部控制（%）局部區(qū)域控制（%）總體生存（%）Butler等人20多部位未知85*未知Dawson等人58多部位未知79（2年）75（5年）未知Lee等人67鼻咽癌97（4年）98（4年）88（4年）Chao等人和Ozyigit等人126多部位92（3年）83（3年）85（3年）經(jīng)選擇的已發(fā)表頭頸部IMRT系列所報道結(jié)果作者病例數(shù)部位局部單純或術(shù)后IMRT的靶區(qū)規(guī)定靶區(qū)單純IMRT高危術(shù)后IMRT中危術(shù)后IMRTGTV1根據(jù)臨床和影像腫瘤邊界（原發(fā)灶和腫大淋巴結(jié)）*,**手術(shù)床軟組織受累或有淋巴結(jié)包膜外受侵的淋巴結(jié)區(qū)域手術(shù)床無軟組織受累或者無淋巴結(jié)包膜外受侵的淋巴結(jié)區(qū)域CTV2CTV1周圍軟組織和淋巴結(jié)區(qū)域**選擇性淋巴結(jié)區(qū)域***選擇性淋巴結(jié)區(qū)域***CTV3選擇性淋巴結(jié)區(qū)域***單純或術(shù)后IMRT的靶區(qū)規(guī)定靶區(qū)單純IMRT高危術(shù)后IMRT

已發(fā)表文獻中頭頸部IMRT靶區(qū)劑量的規(guī)定作者同時化療部位分割次數(shù)GTV1CTV2CTV3(70/2Gy)*(60/2Gy)*(50/2Gy)*Butler等人否所有部位2560/2.4Gy-50/2GyRTOGH-0022**否口咽（早期）3066/2.2Gy60/2Gy54/1.8GyLee等人是鼻咽3370/2.12Gy59.4/1.8Gy-Chao等人是所有部位3570/2Gy63/1.8Gy56/1.6Gy已發(fā)表文獻中頭頸部IMRT靶區(qū)劑量的規(guī)定作者同時化療部位分原發(fā)腫瘤對側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率(%)*臨床雙側(cè)淋巴結(jié)陽性臨床僅對側(cè)淋巴結(jié)陽性雙側(cè)淋巴結(jié)臨床陰性，病理陽性口腔舌部12-33口底27-21舌根37-55扁桃腺162-咽側(cè)壁50-37梨狀窩49659聲門上39226喉咽--15原發(fā)腫瘤對側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率(%)*臨床雙側(cè)淋巴結(jié)頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頸部淋巴結(jié)的劃分和定義*Robbins分區(qū)定義分區(qū)術(shù)語手術(shù)和解剖標記Ⅰa頦下淋巴結(jié)包括頦下和頜下三角，邊界為二腹肌的后腹，下方為舌骨，上方為頜骨體Ⅰb頜下淋巴結(jié)Ⅱ頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)上組包括上部的頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)，下方起自舌骨水平，上至顱底Ⅲ頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)中組包括中部的頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)，上方起自舌骨，下至環(huán)甲膜Ⅳ頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)下組包括下部的頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)，從環(huán)甲膜到鎖骨Ⅴ副神經(jīng)鏈淋巴結(jié)包括頸后三角的淋巴結(jié)，邊界為：后界為斜方肌前緣，前界為胸鎖乳突肌后緣，下界為鎖骨（為了描述，Ⅴ區(qū)可以根據(jù)劃分Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)的相應上下水平平面進一步分為上、中、下區(qū)）Ⅵ前區(qū)包括前間隙內(nèi)的淋巴結(jié)，上至舌骨，下至胸骨切跡。雙側(cè)的外界均為頸總動脈鞘的內(nèi)緣Ⅶ上縱隔淋巴結(jié)組包括上縱隔內(nèi)胸骨上切跡下的淋巴結(jié)*其他組：咽后淋巴結(jié)，頰（面）淋巴結(jié)，腮腺內(nèi)淋巴結(jié)，耳前淋巴結(jié)，耳后淋巴結(jié)，枕下淋巴結(jié)。頸部淋巴結(jié)的劃分和定義*Robbins分區(qū)定義分區(qū)術(shù)語手術(shù)頸部陰性淋巴結(jié)的臨床靶區(qū)勾畫指導建議*腫瘤部位臨床表現(xiàn)臨床靶區(qū)（CTV）1臨床靶區(qū)（CTV）2臨床靶區(qū)（CTV）3鼻咽任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(Ib~V區(qū),咽后淋巴結(jié))上頜竇T1,T2N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)--T3,T4N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(I和II區(qū)，咽后淋巴結(jié))口腔頰，磨牙后三角T1,T2N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)-同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)**(I~III區(qū))口腔舌部T3,T4N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(I~V區(qū))口底任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(I~V區(qū))口咽扁桃腺T1,T2N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)-同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)**(Ib~D)舌根T3,T4N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(Ib區(qū),咽后淋巴結(jié))軟腭任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(Ib區(qū),咽后淋巴結(jié))下咽***任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(II~V區(qū),咽后淋巴結(jié))喉咽聲門T1,T2N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)--T3,T4N0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(II~V區(qū))聲門上任何TN0原發(fā)腫瘤靶區(qū)臨床靶區(qū)1周圍選擇性外放同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)+對側(cè)淋巴結(jié)區(qū)(II~V區(qū))頸部陰性淋巴結(jié)的臨床靶區(qū)勾畫指導建議*腫瘤部位臨床表現(xiàn)臨床靶頸淋巴結(jié)大小與其包膜外受侵發(fā)生率*作者淋巴結(jié)大?。╟m）＜1cm1~3>3Johnson等人-6575Snow等人225274Synderman等人-3867Carter等人178395Hirabayashi等人43-81頸淋巴結(jié)大小與其包膜外受侵發(fā)生率*作者淋巴結(jié)大?。╟m）＜1頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件頭頸部腫瘤綜合治療的最新進展-課件需要注意的問題準確閱片判斷腫瘤的部位與范圍準確勾畫靶區(qū)GTV－－－注意隱蔽部位的腫瘤CTV－－－根據(jù)腫瘤浸潤生物特性，給予合適范圍鄰近的敏感器官合理授予處方劑量靶區(qū)的總劑量和分次劑量敏感器官的限定劑量合理授予不確定因素體位移動度器官移動度需要注意的問題準確閱片需要注意的問題治療計劃評價覆蓋GTV適形度與劑量曲線的均勻性D95劑量要滿足根治劑量V95覆蓋的百分率盡可能接近100％低于GTV目標劑量的百分比不大于處方劑量的10％敏感器官的劑量不超過限定劑量若超過時，要了解超過部分所占的體積以便權(quán)衡利弊作出正確的評價需要注意的問題治療計劃評價目前存在問題靶區(qū)定義和勾畫標準的差異建立單病種靶區(qū)勾畫共識加強影像讀片能力培訓治療實施時間較長葉片間的泄漏射線腫瘤周圍正常組織低劑量輻射生物學效應尚未明確質(zhì)量保證和質(zhì)量控制要求高必要的質(zhì)量保證裝備和放射物理人員完善的QA/QC程序和措施目前存在問題靶區(qū)定義和勾畫標準的差異進一步研究方向靶區(qū)的最佳選擇和勾畫功能影像治療時與治療間器官運動和擺位誤差IGRT最佳的腫瘤處方劑量與其它治療手段的綜合應用放化療同步靶向藥物治療放療增敏劑技術(shù)的標準化進一步研究方向靶區(qū)的最佳選擇和勾畫頭頸部腫瘤分子靶向治療進展頭頸部腫瘤分子靶向治療進展靶向治療1、概念放射治療－－－靶區(qū)藥物治療－－－腫瘤細胞分子靶點2、分子靶向治療特征以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c；發(fā)揮更強的抗腫瘤活性；減少對正常細胞的毒副作用。靶向治療1、概念靶向治療的優(yōu)勢

避免了化療和放療因缺乏特異性所致的毒副作用在實體瘤療效增益方面初步結(jié)果令人鼓舞美羅華B細胞非霍奇金淋巴瘤Herceptine+Taxol晚期乳腺癌Avastin+化療晚期NSCLC，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌Iressa+化療NSCLC靶向治療的優(yōu)勢避免了化療和放療因缺乏特異性所致的毒副作用頭頸部腫瘤的分子靶向治療

表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑吉非替尼(Iressa,Gefitinib)

厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)抗EGFR的單克隆抗體貝伐單抗(Avastin,Bevacizumab)

血管內(nèi)皮抑素(Endostatin,YH-16)

血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑西妥昔單抗(C225,Cetuximab)

尼妥珠單抗（Nimotuzumab）其它索拉非尼(Sorafenib)

PS-341(Bortezomib)頭頸部腫瘤的分子靶向治療表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑頭頸部腫瘤靶向治療的實驗依據(jù)

頭頸部鱗癌細胞中高表達HER-2/neu基因血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表皮生長因子受體(EGFR)頭頸部腫瘤靶向治療的實驗依據(jù)頭頸部鱗癌細胞中高表達EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤95-100神經(jīng)膠質(zhì)瘤40-63結(jié)腸癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47