醫(yī)藥行業(yè)之鍵凱科技報(bào)告

醫(yī)藥行業(yè)之鍵凱科技報(bào)告1、鍵凱科技：以材料創(chuàng)新引領(lǐng)生物醫(yī)藥革新的PEG龍頭企業(yè)鍵凱科技成立于2001年，主要從事醫(yī)用藥用聚乙二醇及其活性衍生物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售，并向下游客戶提供聚乙二醇醫(yī)藥應(yīng)用服務(wù)以及自主開(kāi)發(fā)創(chuàng)新聚乙二醇化藥物和第三類(lèi)醫(yī)療器械。公司在聚乙二醇及其衍生物的精細(xì)化工領(lǐng)域深耕細(xì)作多年，在該領(lǐng)域積累了大量的產(chǎn)品，技術(shù)儲(chǔ)備充足，已成為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的龍頭企業(yè)；長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的聚乙二醇原料難以達(dá)到注射用藥品原料的標(biāo)準(zhǔn)，公司是國(guó)內(nèi)外少數(shù)的能夠自主規(guī)?；a(chǎn)高純度、低分散性聚乙二醇的企業(yè)，改變了國(guó)內(nèi)高端醫(yī)用藥用聚乙二醇原料長(zhǎng)期依賴于國(guó)外進(jìn)口的局面，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期缺乏規(guī)?；a(chǎn)高質(zhì)量的醫(yī)用藥用聚乙二醇及其衍生物這一空白，是全球市場(chǎng)的主要新興參與者。管理層學(xué)術(shù)背景深厚，產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)豐富公司董事長(zhǎng)、總經(jīng)理XUANZHAO從事聚乙二醇及其衍生物的合成及應(yīng)用研究逾30年，曾任NektarTherapeutics藥物研發(fā)部主任，產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)相當(dāng)豐富，其主要負(fù)責(zé)公司管理和產(chǎn)品研發(fā)。此外，公司多名核心管理人員均屬于化學(xué)及高分子材料領(lǐng)域的高精尖人才，學(xué)術(shù)背景十分深厚。股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，通過(guò)員工持股平臺(tái)，核心人才與公司利益深度綁定2020年8月26日，公司正式在科創(chuàng)板上市。截至2022年2月25日，XUANZHAO為公司董事長(zhǎng)和實(shí)際控制人，直接控股24.78%?？毓晒蓶|吳凱庭與XUANZHAO為一致行動(dòng)人關(guān)系，兩人合計(jì)持股40.02%。為增強(qiáng)員工積極性，公司于2016年設(shè)立鍵業(yè)騰飛作為員工持股平臺(tái)，直接持股2.74%（2021年三季報(bào)數(shù)據(jù)），讓核心人才與公司利益深度綁定?？蒲袑?shí)力雄厚，研發(fā)成果斐然。1）健全的人才發(fā)展梯隊(duì)，穩(wěn)定的研究開(kāi)發(fā)投入公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)均已在聚乙二醇及下游醫(yī)藥領(lǐng)域深耕多年，形成了健全的人才發(fā)展梯隊(duì)，覆蓋了從上游的聚乙二醇材料開(kāi)發(fā)、研制、工業(yè)化放大生產(chǎn)，到下游聚乙二醇相關(guān)藥物的藥理毒理研究及臨床試驗(yàn)的完整全流程，具有豐富的聚乙二醇相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)實(shí)力。此外，公司2016年以來(lái)研發(fā)投入占銷(xiāo)售收入比重均在12%以上，且研發(fā)投入基本呈逐年遞增趨勢(shì)。配合公司充裕、穩(wěn)定的研發(fā)投入和經(jīng)費(fèi)支持，將進(jìn)一步鞏固公司在聚乙二醇材料領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。2）健全、穩(wěn)定、可持續(xù)發(fā)展的技術(shù)創(chuàng)新機(jī)制鍵凱科技創(chuàng)新研究院成立于2019年，是鍵凱科技研發(fā)團(tuán)隊(duì)的中堅(jiān)力量，研究院下設(shè)七個(gè)部門(mén)，各個(gè)部門(mén)各司其職，結(jié)合國(guó)際新藥研發(fā)前沿和發(fā)展動(dòng)態(tài)確立研發(fā)方向，利用聚乙二醇修飾這一關(guān)鍵技術(shù)帶動(dòng)新型制劑和產(chǎn)品研發(fā)。營(yíng)收增速放快，毛利率穩(wěn)中有升2016~2020年，公司營(yíng)業(yè)收入從0.74億元增長(zhǎng)至1.87億元，增長(zhǎng)率從3.78%

（2017年）提升至38.94%（2020年），增速明顯放快。扣非歸母凈利潤(rùn)從0.21億元（2016年）增長(zhǎng)至0.83億元（2020年），2020年同比增長(zhǎng)51.73%，利潤(rùn)端提速高于收入端。從事醫(yī)用藥用PEG及其活性衍生物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售1）主要產(chǎn)品公司的主要產(chǎn)品為醫(yī)用藥用聚乙二醇及其活性衍生物。目前產(chǎn)品目錄中有600余種常用細(xì)分產(chǎn)品，并可以根據(jù)客戶的特殊應(yīng)用需求提供定制化開(kāi)發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)。聚乙二醇（PEG，PolyethyleneGlycol）化學(xué)結(jié)構(gòu)為HO-(CH2CH2)n-OH，是相對(duì)分子質(zhì)量在200~8000及8000以上的乙二醇高聚物的總稱。聚乙二醇是迄今為止已知聚合物中生物相容性最好的聚合物，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害無(wú)刺激，常用于醫(yī)藥行業(yè)中與各種藥物或醫(yī)療器械。聚乙二醇衍生物從聚乙二醇出發(fā)，通過(guò)化學(xué)合成反應(yīng)在其特定分子端精確引入反應(yīng)活性強(qiáng)的功能化基團(tuán)，可制成聚乙二醇衍生物。由于可以引入多種基團(tuán)，聚乙二醇衍生物在繼承聚乙二醇各種優(yōu)良的性能的基礎(chǔ)上，極大地?cái)U(kuò)大了其原有應(yīng)用范圍，如：可與各種藥物分子結(jié)合，既能保持藥效，又能帶來(lái)減緩藥物衰減、降低毒性等優(yōu)點(diǎn)。2016~2020年，公司營(yíng)業(yè)收入從0.74億元增長(zhǎng)至1.87億元，增長(zhǎng)率從3.78%

（2017年）提升至38.94%（2020年），增速明顯放快。扣非歸母凈利潤(rùn)從0.21億元（2016年）增長(zhǎng)至0.83億元（2020年），2020年同比增長(zhǎng)51.73%，利潤(rùn)端提速高于收入端。2）技術(shù)服務(wù)公司通過(guò)自主研發(fā)，取得相關(guān)專利、臨床試驗(yàn)批件等知識(shí)產(chǎn)權(quán)后，將其授權(quán)許可或轉(zhuǎn)讓給下游客戶，下游客戶在公司的技術(shù)支持下完成工藝開(kāi)發(fā)、臨床研究、新藥注冊(cè)及規(guī)模化生產(chǎn)，并支付專利授權(quán)許可使用費(fèi)、里程碑收入、收益分成等。分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

：根據(jù)特定的醫(yī)藥功能需求，設(shè)計(jì)聚乙二醇衍生物結(jié)構(gòu)，開(kāi)發(fā)合成路線及工藝；合成路線開(kāi)發(fā)：根據(jù)特定的聚乙二醇衍生物結(jié)構(gòu)要求，開(kāi)發(fā)合成路線及工藝。3）創(chuàng)新開(kāi)發(fā)公司積極向下游應(yīng)用領(lǐng)域延伸，自主研究開(kāi)發(fā)聚乙二醇修飾藥物及第三類(lèi)醫(yī)療器械，目前已在腫瘤治療、局部止痛、生物免疫抑制及醫(yī)療美容等領(lǐng)域研發(fā)了眾多產(chǎn)品。雖然從事聚乙二醇修飾藥物及第三類(lèi)醫(yī)療器械的研發(fā)工作，但公司并不準(zhǔn)備完成上述藥物和器械的全部研發(fā)工作并上市銷(xiāo)售，而是預(yù)計(jì)在研發(fā)工作取得一定進(jìn)展時(shí)尋求對(duì)外轉(zhuǎn)讓或授權(quán)，以進(jìn)一步挖掘PEG材料和PEG化技術(shù)的商業(yè)價(jià)值。2、PEG行業(yè)：具有創(chuàng)新研發(fā)特征的定制加工賽道2.1、相容性優(yōu)、應(yīng)用場(chǎng)景廣泛的有機(jī)材料1）聚乙二醇（PEG）聚乙二醇（PolyethyleneGlycol，PEG）的化學(xué)結(jié)構(gòu)為HO(-CH2-CH2-O)n-H，是由多個(gè)乙二醇首尾相連聚合而形成的長(zhǎng)鏈。其相對(duì)分子量隨著聚合的乙二醇數(shù)量不同而變化，其中相對(duì)分子質(zhì)量在200~8000及8000以上的乙二醇高聚物的統(tǒng)稱為聚乙二醇。應(yīng)用廣泛、生物相容性優(yōu)的有機(jī)材料聚乙二醇是迄今為止已知聚合物中被蛋白和細(xì)胞吸收水平最低的聚合物，常溫下易溶于水、乙醇以及大多數(shù)常見(jiàn)溶劑，并且對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害無(wú)刺激，具有良好的生物相容性、潤(rùn)滑性、保濕性。由于以上良好特性，聚乙二醇在各行業(yè)中均有著極為廣泛的應(yīng)用，在日常生活中也隨處可見(jiàn)。可供醫(yī)藥工業(yè)使用的高純度聚乙二醇原料難以制得雖然聚乙二醇應(yīng)用廣泛，但生產(chǎn)出可供醫(yī)藥工業(yè)使用的高純度聚乙二醇原料卻十分困難。作為聚乙二醇修飾藥物的制備基礎(chǔ)，聚乙二醇原料的純度、分散性以及雜質(zhì)含量均會(huì)直接影響最終藥品的質(zhì)量。長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的聚乙二醇原料難以達(dá)到注射用藥品原料的標(biāo)準(zhǔn)。2）聚乙二醇活性衍生物在聚乙二醇材料的應(yīng)用中，端基起著決定性作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。由于聚乙二醇原料本身端基是羥基，其具有生物活性低、難以與藥物穩(wěn)定結(jié)合、修飾范圍窄等缺點(diǎn)，因此在實(shí)際應(yīng)用中，往往向端基引入其它反應(yīng)性更強(qiáng)的功能化基團(tuán)，如氨基、羧基、醛基等，合成聚乙二醇衍生物。這些功能化基團(tuán)的化學(xué)活性更為豐富，如可以與特定的氨基酸結(jié)合，進(jìn)而可以與蛋白質(zhì)藥物鏈接?；钚怨δ芑鶊F(tuán)的引入將聚乙二醇變成了聚乙二醇活性衍生物，賦予了材料各種優(yōu)良性能，擴(kuò)大了其應(yīng)用范圍。2.2、場(chǎng)景多元、空間廣闊的技術(shù)密集型行業(yè)2.2.1、應(yīng)用場(chǎng)景廣聚乙二醇化(PEGylation)是將聚乙二醇活性衍生物連接到治療性蛋白質(zhì)/多肽藥物或藥物遞送系統(tǒng)(如納米粒子、核酸藥物遞送平臺(tái)等)的化學(xué)修飾過(guò)程。聚乙二醇化是世界先進(jìn)的藥用分子修飾和給藥技術(shù)。聚乙二醇衍生物偶聯(lián)到藥物分子表面時(shí)，將顯著提升或改變藥物分子的親水性、體積、分子量、空間構(gòu)象、分子交互的空間位阻，可改變藥物分子的溶解性、形成空間屏障減少酶解，具有減毒、降低免疫原性、延長(zhǎng)半衰期、改變組織分布提高靶向部位濃度等突出優(yōu)點(diǎn)，是藥物長(zhǎng)效化的主流解決方案。同時(shí)，因其優(yōu)良的生物相容性和親水性能，可改善共聚物高分子材料的細(xì)胞相容性，在藥物控制釋放以及蛋白質(zhì)、肽和寡核苷酸等新型生物藥的轉(zhuǎn)載應(yīng)用方面潛力巨大。此外，因良好的凝膠性和可降解性，聚乙二醇也可以廣泛運(yùn)用到醫(yī)療器械和醫(yī)用材料領(lǐng)域。截至2021年12月，全球已有近30個(gè)聚乙二醇修飾藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，逾2,000個(gè)項(xiàng)目正處于研發(fā)中。1）顯著延長(zhǎng)蛋白多肽藥物在體內(nèi)半衰期，達(dá)到長(zhǎng)效目的聚乙二醇化最早也最多應(yīng)用于蛋白質(zhì)及多肽藥物的長(zhǎng)效化方案。蛋白和多肽類(lèi)藥物由多個(gè)氨基酸構(gòu)成，進(jìn)入人體后容易被腎臟排出體外，或是被酶蛋白分解失活。因此，此類(lèi)藥物藥效時(shí)間短，且會(huì)造成短時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度變化較大等問(wèn)題。通過(guò)合成特定的聚乙二醇衍生物，將此衍生物的端基與特定蛋白、多肽結(jié)合，可形成長(zhǎng)效化的聚乙二醇修飾蛋白/多肽類(lèi)藥物，該類(lèi)藥物可緩慢在人體中釋放，穩(wěn)定了血藥濃度，并減少了藥物使用次數(shù)。其機(jī)理如下：增大了藥物的相對(duì)分子量→

使藥物不容易被降解及被腎臟過(guò)濾排出體外，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)維持的有效濃度時(shí)間

；在藥物、遞送系統(tǒng)表面形成屏障→

長(zhǎng)鏈狀的聚乙二醇衍生物將藥物包裹，能夠躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬、抑制蛋白酶的裂解、避免藥物迅速被酶解或被免疫系統(tǒng)識(shí)別。2）顯著改善小分子藥物在體內(nèi)溶解性，達(dá)到安全目的隨著聚乙二醇化研究的深入，其應(yīng)用邊界正在不斷拓寬，除多肽和蛋白質(zhì)藥物外，還應(yīng)用于小分子藥物、基因藥物等。一些小分子難溶藥物，如喜樹(shù)堿、紫杉醇等，主要用于惡性腫瘤和白血病等疾病的治療。然而，這些具有藥物活性的小分子往往難溶于水且毒副作用大，難以制作成針劑或者注射液用于人體。由于PEG衍生物具有良好的水溶性，其與小分子藥物結(jié)合后的藥物也能迅速在水中溶解，進(jìn)而被人體安全地吸收。其機(jī)理如下：增加藥物的親水性→

提高難溶性藥物（小分子藥物）的溶解度和降低腎小球?yàn)V過(guò)率；增大了藥物的相對(duì)分子量→

小分子藥物的相對(duì)分子量較小，極易被人體腎臟過(guò)濾排出體外。因此當(dāng)小分子藥物在人體中的濃度過(guò)低時(shí)，藥效反應(yīng)不明顯；當(dāng)其濃度過(guò)高時(shí)，又會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生強(qiáng)烈的副作用。經(jīng)由PEG修飾的小分子藥物相對(duì)分子量增大，單次注射即可在人體內(nèi)維持較長(zhǎng)的有效藥物濃度，使病灶處在給藥間隙能持續(xù)保持有效藥物濃度，提高藥物安全性。小分子藥物一般較少與PEG直接相連，而是通過(guò)各類(lèi)連接臂相連。選擇適當(dāng)?shù)倪B接臂種類(lèi)還可達(dá)到緩慢釋放、靶向釋放及增大載藥量等目的。通常，連接臂種類(lèi)主要有4類(lèi)，pH敏感型連接臂、酶敏感型連接臂、鄰位促進(jìn)型連接臂以及N-曼尼希堿型連接臂。3）顯著增強(qiáng)生物藥遞送平臺(tái)（LNP）在體內(nèi)靶向性，達(dá)到高效目的聚乙二醇化藥物遞送平臺(tái)是聚乙二醇在制藥領(lǐng)域的前沿應(yīng)用領(lǐng)域，特別是在siRNA藥物遞送中極具應(yīng)用潛力。siRNA藥物分子量相對(duì)較大且?guī)ж?fù)電荷，因此不易穿過(guò)細(xì)胞膜發(fā)揮藥效，且它們非常容易被酶和酸降解，穩(wěn)定性極差。聚乙二醇化多聚納米微粒可提高siRNA藥物的穿膜效率，從而提高細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，高效治愈疾病。其機(jī)理如下：被動(dòng)靶向→

PEG修飾改變了脂質(zhì)體表面蛋白冠的吸附，顯著延長(zhǎng)了脂質(zhì)體的血液循環(huán)時(shí)間，改善了藥物的生物分布，利用腫瘤部位的高滲透長(zhǎng)滯留

（enhancedpermeabilityandretention，EPR）效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向腫瘤的目的；主動(dòng)靶向→

PEG可與特定的靶標(biāo)鏈接，提高藥物的靶向性，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。4）顯著提高醫(yī)療器械在體外適用性，達(dá)到實(shí)用目的PEG是生物相容性最好的合成高分子材料，除廣泛應(yīng)用于藥物的長(zhǎng)效與增效外，在醫(yī)療器械等方面的應(yīng)用也在不斷開(kāi)發(fā)。由于PEG材料具有可溶性、生物相容性好、無(wú)毒、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，能夠廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)中創(chuàng)口的粘合、止血、防滲漏和防粘連等醫(yī)療器械材料中。同時(shí)，PEG還可以作為植入人體醫(yī)療器械原材料，取代現(xiàn)用的植物源、動(dòng)物源以及人源材料，具有極廣泛的醫(yī)療用途。醫(yī)療器械產(chǎn)品主要應(yīng)用的是多臂聚乙二醇衍生物。多臂聚乙二醇衍生物由于相對(duì)分子量較大，可形成水凝膠，具有良好的隔水性和組織活性，因此其可被制成用于止血和組織隔離的凝膠類(lèi)醫(yī)療器械，這種器械在人體內(nèi)可以逐漸降解，完全排出體外。此外，放射治療的組織隔離也是聚乙二醇凝膠產(chǎn)品的前沿應(yīng)用領(lǐng)域。2.2.2、市場(chǎng)空間大中國(guó)聚乙二醇修飾藥物、醫(yī)用器械的發(fā)展尚處于起步、探索階段，但是增長(zhǎng)迅速。截至2021年12月31日，中國(guó)共批準(zhǔn)了7款聚乙二醇修飾藥物上市銷(xiāo)售。2018~2020年，國(guó)內(nèi)蛋白/多肽類(lèi)藥物樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額從10.36億元增至24.67億元，2年CAGR=54.31%。由于PEG修飾的蛋白/多肽類(lèi)藥物大多銷(xiāo)售自三級(jí)醫(yī)院，因此對(duì)比三級(jí)醫(yī)院的實(shí)際數(shù)量與樣本數(shù)量來(lái)推算整體市場(chǎng)的實(shí)際銷(xiāo)售情況最為客觀。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局統(tǒng)計(jì)，2020年末中國(guó)共有2501家三級(jí)醫(yī)院，而PDB收錄的三級(jí)醫(yī)院共680家，即實(shí)際三級(jí)醫(yī)院的數(shù)量約為樣本數(shù)量的3.7倍。參考該比例，我們選擇3.25倍保守估計(jì)2020年國(guó)內(nèi)蛋白/多肽類(lèi)藥物實(shí)際銷(xiāo)售額約80億元。在不考慮未來(lái)可能新增上市的PEG修飾藥物及醫(yī)療器械的情況下，隨著已獲批產(chǎn)品的持續(xù)放量，我們認(rèn)為PEG修飾藥物行業(yè)將處于快速發(fā)展階段，保守預(yù)計(jì)2020-2025年P(guān)EG修飾蛋白/多肽類(lèi)藥物的市場(chǎng)規(guī)模將維持30%的年復(fù)合增速，在2025年將達(dá)到約300億元。2.2.3、技術(shù)壁壘高1）單分散性PEG原料制備難度大目前市場(chǎng)上供應(yīng)的聚乙二醇基本都是由乙二醇聚合而成的聚合物，分子量并不確定，而是分布在一定區(qū)間內(nèi)。由于PEG的分子量較為分散，故實(shí)際運(yùn)用時(shí)會(huì)對(duì)其修飾的化合物定量帶來(lái)困難。此外，聚乙二醇類(lèi)化合物由于結(jié)構(gòu)類(lèi)似，其分離純化步驟也非常繁瑣復(fù)雜，嚴(yán)重阻礙了需要大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)應(yīng)用。因此，設(shè)計(jì)一種可商業(yè)化應(yīng)用的單分散性聚乙二醇的合成方法變得尤為重要。2）PEG衍生物制備難度大異端基PEG衍生物的應(yīng)用比同端基的更為廣泛、且理化性質(zhì)更佳，但其制備卻存在許多困難亟待克服。這種非對(duì)稱的化學(xué)反應(yīng)通常會(huì)出現(xiàn)起始原料貴、反應(yīng)效率低等問(wèn)題，因此，開(kāi)發(fā)經(jīng)濟(jì)實(shí)用的用于制備異端基PEG衍生物的合成工藝具有重要意義。3）PEG修飾難度大PEG相對(duì)分子量的選擇

：分子量的選擇要綜合考慮生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)兩方面因素。已有研究證明，修飾的蛋白藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間與偶聯(lián)的PEG數(shù)量和相對(duì)分子量成正比，在體外的生物活性與偶聯(lián)的PEG數(shù)量和相對(duì)分子量成反比。因此修飾時(shí)具體選擇多大分子量的PEG，要視實(shí)驗(yàn)情況而定。修飾位點(diǎn)的選擇：

對(duì)蛋白、多肽類(lèi)藥物進(jìn)行PEG修飾時(shí)，需要根據(jù)蛋白質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系，選擇不與受體結(jié)合的蛋白質(zhì)表面殘基作為修飾位點(diǎn)，這樣才能保證修飾后的蛋白藥物能夠保留較高的生物活性。理想的PEG修飾技術(shù)必須根據(jù)要修飾的位點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)腜EG衍生物。其他條件的選擇

：PEG修飾反應(yīng)需要高特異性且溫和的反應(yīng)條件，可以通過(guò)控制以下幾個(gè)因素，得到高產(chǎn)率的目標(biāo)修飾藥物：①修飾反應(yīng)的pH值；②藥物與PEG的摩爾比；

③藥物濃度；④反應(yīng)時(shí)間；⑤反應(yīng)溫度。2.2.4、研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低聚乙二醇修飾藥物是最終應(yīng)用于人體的終端醫(yī)藥產(chǎn)品，其中聚乙二醇活性衍生物是生產(chǎn)該藥物所必備的關(guān)鍵物料。下游醫(yī)藥企業(yè)一般將聚乙二醇活性衍生物與具有藥效功能的藥物分子結(jié)合，得到聚乙二醇修飾藥物，因此其修飾的往往是藥效和市場(chǎng)需求已得到確證的上市藥品，故總體研發(fā)成功率較其他創(chuàng)新藥行業(yè)更高，且市場(chǎng)空間更為確定，商業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)更小。2.2.5、客戶粘性強(qiáng)在聚乙二醇修飾藥物出現(xiàn)的早期，聚乙二醇材料的研制與生產(chǎn)往往獨(dú)立于醫(yī)藥企業(yè)的藥物研發(fā)。但隨著聚乙二醇修飾藥物的不斷發(fā)展、其優(yōu)點(diǎn)進(jìn)一步被挖掘，下游藥物開(kāi)發(fā)與上游聚乙二醇材料研制的關(guān)系日益緊密。由于傳統(tǒng)制藥企業(yè)通常不具備聚乙二醇材料的研制能力，因此大多從早期臨床前研究就與上游聚乙二醇材料生產(chǎn)商密切合作。同時(shí)，部分上游聚乙二醇材料研制廠商也會(huì)選擇向產(chǎn)業(yè)鏈下游滲透，利用其在聚乙二醇材料方面的優(yōu)勢(shì)，自身主導(dǎo)聚乙二醇修飾藥物全流程開(kāi)發(fā)工作，客戶粘性極強(qiáng)。3、三大技術(shù)構(gòu)筑競(jìng)爭(zhēng)壁壘，兩大市場(chǎng)鍛造增長(zhǎng)空間3.1、競(jìng)爭(zhēng)壁壘（原料研制+衍生物開(kāi)發(fā)+應(yīng)用創(chuàng)新）公司致力于向中國(guó)制藥企業(yè)普及聚乙二醇化技術(shù)，以擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)填補(bǔ)中國(guó)國(guó)產(chǎn)高質(zhì)量醫(yī)用藥用聚乙二醇活性衍生物的空白，使得國(guó)內(nèi)聚乙二醇修飾新藥研發(fā)走上了快速發(fā)展的道路。與此同時(shí)，公司向下游客戶提供聚乙二醇醫(yī)藥應(yīng)用創(chuàng)新服務(wù)，并自主開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的聚乙二醇修飾藥物和第三類(lèi)醫(yī)療器械。經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，公司積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并建立了完整自主的核心技術(shù)體系：高純度聚乙二醇原料研制技術(shù)、醫(yī)用藥用聚乙二醇活性衍生物研制技術(shù)、聚乙二醇醫(yī)藥應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了從聚乙二醇原料、聚乙二醇衍生物到聚乙二醇修飾藥物研制的全流程覆蓋。這三類(lèi)技術(shù)相互依托，逐層深入，是保障公司在聚乙二醇材料及聚乙二醇修飾藥物研制領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的重要基石。3.1.1、高純度聚乙二醇原料研制技術(shù)高純度、低分散度的聚乙二醇原料是高質(zhì)量醫(yī)用藥用聚乙二醇活性衍生物的前提條件，而在聚乙二醇原料的制作過(guò)程中，微量水分、反應(yīng)不完全等因素都會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)。因此，原材料及引物的前處理、高溫高壓聚合反應(yīng)過(guò)程中的溫度控制、產(chǎn)物的提純等，是反應(yīng)減少雜質(zhì)及副產(chǎn)物，保障聚乙二醇原料高純度、低分散度的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外少數(shù)可規(guī)?；a(chǎn)cGMP等級(jí)的醫(yī)用藥用聚乙二醇原料的廠商之一公司在聚乙二醇的聚合生產(chǎn)方面技術(shù)先進(jìn)，自主設(shè)計(jì)和建造了全自動(dòng)聚合反應(yīng)系統(tǒng)，該反應(yīng)系統(tǒng)包括聚合反應(yīng)器、全自動(dòng)分布式控制系統(tǒng)(DCS)軟件、自動(dòng)化執(zhí)行控制器。經(jīng)過(guò)多年生產(chǎn)及行業(yè)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，公司已在高純度PEG原料研制技術(shù)中形成了一系列非專利技術(shù)秘密(Know-How)。此外，還建立了針對(duì)聚乙二醇分子量、低分散性、雙醇含量、雜質(zhì)含量等重要屬性進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)定的技術(shù)方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)PEG原料的質(zhì)量控制，確保產(chǎn)出的原料具有純度高、雜質(zhì)含量低、分子量分布窄等特點(diǎn)（純度可達(dá)到99%以上，分散度小于1.05）。通過(guò)GPC凝膠滲透色譜檢測(cè)，公司產(chǎn)品在關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)中與市售同類(lèi)產(chǎn)品相比均有顯著優(yōu)勢(shì)。3.1.2、醫(yī)用藥用聚乙二醇活性衍生物研制技術(shù)從聚乙二醇出發(fā)，通過(guò)化學(xué)合成反應(yīng)在其特定分子端精確引入反應(yīng)活性強(qiáng)的功能化基團(tuán)，可制成聚乙二醇衍生物。由于可以引入多種基團(tuán)，聚乙二醇衍生物在繼承聚乙二醇各種優(yōu)良的性能的基礎(chǔ)上，提高其反應(yīng)活性，極大地?cái)U(kuò)大了其原有應(yīng)用范圍。公司的PEG衍生物研制技術(shù)具備以下能力：1）高質(zhì)量聚乙二醇衍生物的合成能力規(guī)模化生產(chǎn)聚乙二醇活性衍生物的難點(diǎn)在于高純度、低分散度的聚乙二醇原料，而公司產(chǎn)出的聚乙二醇原料具有純度高、雜質(zhì)含量低、分子量分布窄等特點(diǎn)，顯著優(yōu)于市售同類(lèi)產(chǎn)品。公司成功研發(fā)了聚乙二醇衍生物活性分析色譜技術(shù)，有效地解決了產(chǎn)品的定量分析問(wèn)題，使產(chǎn)品在雜質(zhì)含量、純度、批間穩(wěn)定性、定制種類(lèi)等多個(gè)方面均處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。2）與特定藥物/醫(yī)療器械產(chǎn)品結(jié)合的定制能力利用聚乙二醇衍生物的活性基團(tuán)同藥物分子進(jìn)行化學(xué)偶合，達(dá)到對(duì)藥物分子的聚乙二醇修飾，稱為聚乙二醇化(PEGylation)。然而，因分子量、空間結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的差異，聚乙二醇衍生物理論上有無(wú)數(shù)種，但并非所有的聚乙二醇衍生物均可與特定藥物結(jié)合并保持藥效及活性。為此，公司需在前期通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選出可與特定藥物結(jié)合的聚乙二醇衍生物，并通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)確定合成后的聚乙二醇修飾藥物的藥效，并由此選定可用于進(jìn)一步藥理研究的聚乙二醇衍生物類(lèi)型，使得聚乙二醇化藥物可達(dá)到最佳的預(yù)期效果。目前國(guó)內(nèi)已獲批準(zhǔn)的7款聚乙二醇化藥物均采用了不同的聚乙二醇活性衍生物，其中4種由公司提供。3）將特定藥物/醫(yī)療器械產(chǎn)品PEG化的修飾能力豐富的PEG衍生物產(chǎn)品庫(kù)

：目前，公司常規(guī)目錄中有600余種聚乙二醇衍生物產(chǎn)品。同時(shí)，根據(jù)下游醫(yī)藥企業(yè)的個(gè)性化需求，公司還研發(fā)、生產(chǎn)了許多目錄之外的聚乙二醇衍生物藥物，因此實(shí)際生產(chǎn)和銷(xiāo)售的產(chǎn)品達(dá)數(shù)千個(gè)。完備的PEG專利壁壘保護(hù)：

截至2020年8月，鍵凱在全球范圍內(nèi)已獲取63項(xiàng)化合物發(fā)明專利，已建立較完備的專利壁壘保護(hù)。其中，針對(duì)醫(yī)用藥用聚乙二醇活性衍生物研制技術(shù)，公司已申請(qǐng)共計(jì)25項(xiàng)發(fā)明專利保護(hù)，相關(guān)權(quán)屬清晰。優(yōu)異的藥物修飾效果：

公司的聚乙二醇活性衍生物產(chǎn)品應(yīng)用于藥物修飾，在藥物的穩(wěn)定性及有效表達(dá)等方面表現(xiàn)突出，較國(guó)際主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的優(yōu)異性已被國(guó)際專業(yè)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明。3.1.3、聚乙二醇醫(yī)藥應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)多年積累的PEG衍生物合成應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)高效轉(zhuǎn)化至藥物修飾開(kāi)發(fā)策略聚乙二醇醫(yī)藥應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)是公司基于在聚乙二醇及其活性衍生物的合成及應(yīng)用過(guò)程中積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，向聚乙二醇修飾藥物研發(fā)領(lǐng)域延伸的結(jié)果。該技術(shù)結(jié)合國(guó)際新藥研發(fā)前沿和發(fā)展動(dòng)態(tài)確立研發(fā)方向，從突出藥物的創(chuàng)新性、優(yōu)效性和安全性著手，在研制過(guò)程中，利用聚乙二醇修飾這一關(guān)鍵技術(shù)帶動(dòng)新型制劑和產(chǎn)品研發(fā)，以材料創(chuàng)新引領(lǐng)生物醫(yī)藥創(chuàng)新。針對(duì)聚乙二醇醫(yī)藥應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)，公司已形成了38項(xiàng)聚乙二醇與藥物結(jié)合及應(yīng)用的專利。扎根高校、研究機(jī)構(gòu)，把握PEG領(lǐng)域前沿動(dòng)向通過(guò)為包括美國(guó)排名前50的大學(xué)以及相關(guān)行業(yè)排名前10的研究機(jī)構(gòu)在內(nèi)的超過(guò)600余個(gè)客戶提供高度定制化的聚乙二醇活性衍生物，用于新藥品、新器械的研發(fā)，公司能夠牢牢地把握PEG材料領(lǐng)域前沿動(dòng)向，并為基于聚乙二醇材料的應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)提供“種子項(xiàng)目”來(lái)源。截至2020年8月，在全球范圍內(nèi)已有超過(guò)460余篇論文引用了公司的相關(guān)產(chǎn)品。3.2、增長(zhǎng)空間：存量市場(chǎng)滲透率持續(xù)提升，增量市場(chǎng)應(yīng)用場(chǎng)景不斷拓展3.2.1、存量市場(chǎng)：長(zhǎng)效化藥物滲透率持續(xù)增加；醫(yī)療器械訂單正式進(jìn)入放量階段3.2.1.1、持續(xù)擴(kuò)容，長(zhǎng)效藥物替代漸成大勢(shì)中國(guó)聚乙二醇修飾藥物的發(fā)展尚處于起步、探索階段，但是增長(zhǎng)迅速。截至2021年12月31日，中國(guó)共批準(zhǔn)了7款聚乙二醇修飾藥物上市銷(xiāo)售，其中4款為鍵凱科技服務(wù)的產(chǎn)品。018~2020年，國(guó)內(nèi)蛋白/多肽類(lèi)藥物樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額從10.36億元增至24.67億元，2年CAGR=54.31%。隨著已獲批產(chǎn)品的持續(xù)放量，我們認(rèn)為PEG修飾藥物行業(yè)將處于快速發(fā)展階段，公司作為國(guó)內(nèi)質(zhì)量一流且產(chǎn)能最大的PEG材料供應(yīng)商，有望最先獲得受益。1）聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素注射液（金賽增，金賽藥業(yè)）國(guó)內(nèi)矮小癥患兒治療市場(chǎng)規(guī)模巨大，滲透率處于低位據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2014年中國(guó)兒童矮小癥發(fā)病率約為3%，全國(guó)4～15歲矮小患兒總數(shù)約有700萬(wàn)人，但是藥物治療滲透率卻很低。龐大的患者基數(shù)疊加極低的治療滲透率，使得中國(guó)矮小癥治療市場(chǎng)空間巨大，根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的治療市場(chǎng)規(guī)模在2014-2018年按照年復(fù)合增長(zhǎng)率33.5%遞增，2018～2030年中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)按照15%遞增，預(yù)計(jì)2030年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到32億美元。長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素一枝獨(dú)秀，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯重組人生長(zhǎng)激素是臨床治療由生長(zhǎng)激素缺乏引起的矮小癥的主流藥物。重組人生長(zhǎng)激素是指通過(guò)基因重組大腸桿菌分泌表達(dá)技術(shù)生產(chǎn)的，在氨基酸含量、序列以及蛋白結(jié)構(gòu)上與人垂體生長(zhǎng)激素完全一致的蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上重組人生長(zhǎng)激素藥品分為粉針型、水針型和長(zhǎng)效型，相較于粉針型和水針型，長(zhǎng)效制劑金賽增具有療效持久、顯著以及安全性優(yōu)等競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。①長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)。目前市場(chǎng)上提供的粉針、水針均為短效制劑，藥物半衰期短，患者用藥頻次高，需每日皮下注射一次。長(zhǎng)期頻繁的給藥給患者造成了諸多不便與痛苦，順應(yīng)性極差使多數(shù)患者難以長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥。相比之下，金賽增作為國(guó)內(nèi)首款且目前唯一一款長(zhǎng)效制劑，結(jié)束了國(guó)內(nèi)近60年來(lái)生長(zhǎng)激素需每日注射的局面，開(kāi)啟了生長(zhǎng)激素藥物長(zhǎng)效化的時(shí)代，使生長(zhǎng)激素用藥從每日一次變?yōu)槊恐芤淮危瑯O大提高了患者的順應(yīng)性，減少漏針幾率。②療效佳與安全優(yōu)勢(shì)。臨床研究表明，金賽增具有顯著的療效與良好的安全性。其0.2mg/kg/w劑量組在治療第26周、第156周HV（年生長(zhǎng)速率）分別為11.06厘米/年、8.49厘米/年，較基線呈顯著提升態(tài)勢(shì)；同時(shí)，金賽增在治療過(guò)程中未發(fā)生預(yù)期外不良反應(yīng)，免疫原性極低。自上市后金賽增銷(xiāo)量呈快速提升態(tài)勢(shì)，隨臨床推進(jìn)適應(yīng)癥有望不斷拓展金賽增2017年~2019年H1的銷(xiāo)售收入分別為2.21億元、3.41億元和2.16億元，呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。未來(lái)，隨公司渠道下沉、銷(xiāo)售策略的深入及聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素的普及，金賽增的市場(chǎng)規(guī)模有望進(jìn)一步增長(zhǎng)。除去終端銷(xiāo)售規(guī)模的穩(wěn)步擴(kuò)大，公司目前正積極拓展與金賽增適應(yīng)癥應(yīng)用相關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括小于胎齡兒（SGA）、特納氏（Turner）綜合征、特發(fā)性矮小癥

（ISS）以及成人生長(zhǎng)激素缺乏癥（AGHD）等，上述適應(yīng)癥臨床上均推薦使用且海外均已批準(zhǔn)使用重組人生長(zhǎng)激素進(jìn)行治療。以成人生長(zhǎng)激素缺乏癥為例，其是指成人垂體前葉生長(zhǎng)激素合成與分泌功能受到損害，生長(zhǎng)激素完全或部分缺乏并導(dǎo)致代謝紊亂。目前，金賽藥業(yè)已開(kāi)展臨床Ⅱ/Ⅲ期研究，若結(jié)果達(dá)到預(yù)期，金賽增有望開(kāi)拓新適應(yīng)癥。2）聚乙二醇干擾素α-2b注射液（派格賓，特寶生物）中國(guó)乙肝患者基數(shù)大，市場(chǎng)前景廣闊全球約有2.57億人感染HBV，每年約有88.7萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病。據(jù)中國(guó)肝炎防治基金會(huì)統(tǒng)計(jì)，2019年中國(guó)感染HBV的總?cè)藬?shù)達(dá)到1,590萬(wàn)人，診斷率及治療率分別為22.0%和24.6%。其診療率低的主要原因有：①感染初期癥狀不明顯；②疾病污名化降低了患者的治療意愿；③欠發(fā)達(dá)地區(qū)的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏相應(yīng)的診斷能力。根據(jù)Frost&Sullivan的分析，2019年至2034年，中國(guó)被確診為HBV感染的患者人數(shù)將以7.0%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增加。龐大的乙肝患者人群及低診療率使得乙肝治療市場(chǎng)有著廣闊的發(fā)展前景。機(jī)理區(qū)別于傳統(tǒng)核苷酸類(lèi)似物，干擾素類(lèi)藥物治療終點(diǎn)高、順應(yīng)性好當(dāng)前抗HBV治療的藥物主要包括核苷酸類(lèi)藥物（NA）和免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素類(lèi)）藥物（IFN）。核苷酸類(lèi)似物可強(qiáng)效抑制HBV的復(fù)制，但不能直接抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，因此無(wú)法有效抑制HBsAg的表達(dá)。絕大部分患者需終生用藥，難以實(shí)現(xiàn)安全停藥和臨床治愈，而長(zhǎng)期服藥后會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致治療效果不佳。相比之下，干擾素可同時(shí)發(fā)揮直接抗病毒作用及免疫調(diào)節(jié)作用，抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄，減少病毒蛋白HBsAg的表達(dá)。此外，在患者順應(yīng)性上，核苷酸類(lèi)似物需每日服藥，療程漫長(zhǎng)直至終身；短效干擾素隔日給藥，療程為4-6個(gè)月；而長(zhǎng)效干擾素僅需每周皮下注射一次，治療周期約為48周，療程短且相對(duì)固定，患者順應(yīng)性更好。派格賓性質(zhì)優(yōu)異，迅速搶占長(zhǎng)效干擾素市場(chǎng)份額目前國(guó)內(nèi)只有三款長(zhǎng)效干擾素獲批上市，分別是羅氏的派羅欣，默沙東的佩羅能以及特寶生物的派格賓。派格賓憑借性能及價(jià)格優(yōu)勢(shì)，后者居上，迅速搶占長(zhǎng)效干擾素市場(chǎng)份額，在2017年派羅欣和佩羅能的市場(chǎng)份額分別為10.04億元和4.41億元，遠(yuǎn)高于派格賓的0.88億元；而2020年派格賓市場(chǎng)份額高達(dá)10.44億元，派羅欣僅為7.59億元。①性能優(yōu)勢(shì)。作為全球首個(gè)40kD聚乙二醇干擾素α-2b注射液，派格賓運(yùn)用全新的Y型分支聚乙二醇結(jié)構(gòu)（Y-PEG），半衰期長(zhǎng)達(dá)50~80小時(shí)，相較之下，佩羅能采用12kDa的聚乙二醇分子結(jié)構(gòu)，藥物半衰期僅為30~40小時(shí)。同時(shí)，Y型結(jié)構(gòu)不易水解脫落，能夠加強(qiáng)藥品在存儲(chǔ)、運(yùn)輸及使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。②價(jià)格優(yōu)勢(shì)。派格賓已經(jīng)被納入國(guó)家醫(yī)保目錄（乙類(lèi)），大部分地區(qū)醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)70%左右，而派羅欣和佩羅能的價(jià)格分別是派格賓價(jià)格的1.2倍和2.5倍。2020年，羅氏的派羅欣年治療費(fèi)用為6.2萬(wàn)元，而派格賓的年治療費(fèi)用為4.1萬(wàn)元，經(jīng)醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)后患者只需承擔(dān)年治療費(fèi)用1.2萬(wàn)元，價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯。3）硫培非格司亭注射液（艾多，恒瑞醫(yī)藥）腫瘤發(fā)病率居高不下，中國(guó)升白制劑市場(chǎng)高速增長(zhǎng)，中國(guó)癌癥新發(fā)病例約為457萬(wàn)，占全世界的23.7%。近10多年來(lái)，中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率每年保持3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅。越來(lái)越多的癌癥患者在化療期間常因化療藥物引起的中性粒細(xì)胞減少癥迫切需要使用升白制劑。在癌癥患者需求驅(qū)動(dòng)下，中國(guó)升白制劑市場(chǎng)高速增長(zhǎng)，截至2020年市場(chǎng)規(guī)模逼近百億元，達(dá)95.92億元，同比增長(zhǎng)22%。升白制劑市場(chǎng)以長(zhǎng)效G-CSF生物制劑為主流升白制劑是指針對(duì)抗腫瘤化療和放療所引起的毒副作用即骨髓抑制（表現(xiàn)為白細(xì)胞減少癥，CIN）、用于提升體內(nèi)白細(xì)胞數(shù)的藥物。按照成分性質(zhì)，大致可分為生物制劑、化學(xué)制劑和中藥制劑三類(lèi)，其中生物制劑是治療重度骨髓抑制的必備藥物，后兩者常用于預(yù)防、輕度病癥用藥。在中國(guó)升白生物制劑市場(chǎng)中，長(zhǎng)效針劑因半衰期長(zhǎng)、給藥頻次低以及患者依附性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，銷(xiāo)售額的份額占比快速上升，截至2020年已達(dá)70%，逐漸成為中國(guó)升白生物制劑主流產(chǎn)品。眾多長(zhǎng)效G-CSF生物制劑中，恒瑞艾多優(yōu)勢(shì)突出①技術(shù)優(yōu)勢(shì)。與其他長(zhǎng)效G-CSF制劑相比，艾多結(jié)構(gòu)采用新一代聚乙二醇化學(xué)修飾蛋白技術(shù)，具有更好的粒細(xì)胞刺激因子活性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。傳統(tǒng)的PEG-rhG-CS由PEG非特異性修飾rhG-CSF的N末端制得，而艾多在rhG-CSF的N末端通過(guò)獨(dú)特的“硫醚基團(tuán)”高效定點(diǎn)連接PEG，能顯著提高了藥物的純度。計(jì)算機(jī)模擬藥物分子結(jié)構(gòu)顯示，艾多獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使其可以與受體形成更多的氫鍵，與受體結(jié)合更穩(wěn)定。同類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)顯示，硫培非格司亭的抗藥抗體發(fā)生率（ADA）僅為0.56%，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)PEG-rhG-CSF制劑。②療效優(yōu)勢(shì)。在2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)中披露，艾多可以顯著改善中性粒細(xì)胞減少的癥狀，提升患者生存質(zhì)量，保障患者權(quán)益。其預(yù)防消化腫瘤患者化療后中性型粒細(xì)胞減少及FN（發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少），F(xiàn)N發(fā)生率僅為0.5%。1-14天化療方案≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率僅0.9%；含有連續(xù)口服14天藥物（卡培他濱、替吉奧等）的化療方案中，硫培非格司亭在化療周期的第1天、2~5天使用，均具有良好有效性和安全性。4）聚乙二醇洛塞那肽注射液（孚來(lái)美，豪森藥業(yè)）根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2019年全球有4.63億人患II型糖尿病，其中中國(guó)患者已達(dá)到1.16億人，成為全球患II型糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家。產(chǎn)品聚乙二醇洛塞那肽注射液（孚來(lái)美）是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，主要用于治療II型糖尿病。不同于絕大多數(shù)需要患者每日進(jìn)行注射的GLP-1糖尿病藥物，長(zhǎng)效化的聚乙二醇洛塞那肽每周僅需注射給藥一次，即可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治療。目前，GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)規(guī)模在國(guó)內(nèi)外均呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。2020年全球GLP-1受體激動(dòng)劑銷(xiāo)售額超過(guò)135億美元（YOY+21.71%）；國(guó)內(nèi)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院GLP-1受體激動(dòng)劑銷(xiāo)售金額超過(guò)3億元（YOY+38.42%）。作為國(guó)內(nèi)唯一一款長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，孚來(lái)美有望受益于GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)模的增長(zhǎng)，銷(xiāo)售額大幅提升。3.2.1.2、訂單放量，醫(yī)療器械品牌效應(yīng)漸顯在國(guó)際聚乙二醇衍生物醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，公司已作為主要新興參與者深度參與國(guó)際主流市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。其中器械領(lǐng)域，公司支持Covidien（美敦力旗下企業(yè)）、Augmenix

（波士頓科學(xué)旗下企業(yè)）、CardinalHealth等企業(yè)的多款PEG凝膠類(lèi)器械產(chǎn)品上市，被廣泛運(yùn)用于人體組織密封、臟器隔離，并支持近10個(gè)境外醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)品種。1）Covidien（美敦力旗下企業(yè)）合作產(chǎn)品：DuraSeal，主要用于輔助神經(jīng)外科手術(shù)中硬腦膜縫合后的密封。DuraSeal由四臂聚乙二醇水溶液以及賴氨酸水溶液兩種組分構(gòu)成，兩組分共混噴涂在創(chuàng)面后，溶液可在人體組織表面迅速交聯(lián)成聚乙二醇水凝膠，達(dá)到硬腦膜縫合后的密封、防止腦脊液泄露的效果，之后在4~8周內(nèi)被人體分解。作為美國(guó)第一款獲批用于顱腦手術(shù)的硬腦膜密封劑，DuraSeal不僅具有出色的組織黏附性能，而且使用后腦脊液泄露發(fā)生率僅為傳統(tǒng)纖維蛋白膠的1/4。產(chǎn)品上市前研究結(jié)果表明，評(píng)估期間均未發(fā)生泄露，98.2%的患者達(dá)到了主要治療終點(diǎn)，術(shù)后腦脊液泄露發(fā)生率僅為4.5%，充分顯示該產(chǎn)品的有效性。2）Augmenix（波士頓科學(xué)旗下企業(yè)）合作產(chǎn)品：SpaceOAR，主要用于在前列腺癌放療期間，保護(hù)周邊臟器（如直腸）免受放療射線造成的損傷。水凝膠SpaceOAR會(huì)注入前列腺和直腸之間，將器官彼此推開(kāi)約1.3厘米或0.5英寸，產(chǎn)生的額外空間降低在前列腺放射治療期間可能影響直腸的輻射劑量，進(jìn)而降低了直腸損傷的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，該水凝膠是可生物降解的，在注射后約六個(gè)月逐漸變成液體，隨尿液排出。水凝膠間隔物安全且耐受性良好，顯著減少了放射導(dǎo)致的直腸損傷，減輕患者在放療期間的疼痛感。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，放療一年后，使用水凝膠可使直腸并發(fā)癥發(fā)生率降低71%。在為期三年的隨訪中，在放療前接受SpaceOAR的患者出現(xiàn)輻射晚期毒性或直腸損傷的現(xiàn)象減少73.5%。合作產(chǎn)品：TraceIT，主要用于外科手術(shù)中軟組織的放射成像標(biāo)記。TraceIT由水和碘化交聯(lián)聚乙二醇組成，PEG碘化特性使其在CT和CBCT影像上都可見(jiàn)，沒(méi)有任何偽影；同時(shí)高含水量使其在MRI和超聲波影像上也可見(jiàn)。在被注射到膀胱壁后，TraceIT在膀胱壁上可保持三個(gè)月影像上清晰可見(jiàn)，此后水凝膠將逐漸液化，在7個(gè)月后通過(guò)腎濾過(guò)并從體內(nèi)清除。3.2.2、增量市場(chǎng)：傳統(tǒng)藥物迭代推動(dòng)行業(yè)擴(kuò)容，PEG修飾適用場(chǎng)景持續(xù)拓寬3.2.2.1、持續(xù)孵化，PEG修飾蛋白藥物領(lǐng)域從國(guó)外的藥物發(fā)展經(jīng)驗(yàn)看，長(zhǎng)效化藥物對(duì)短效產(chǎn)品的替代或補(bǔ)充是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì)，其中聚乙二醇修飾技術(shù)被公認(rèn)為是目前藥物長(zhǎng)效化最好的途徑。得益于蛋白藥物由短效向長(zhǎng)效化升級(jí)的發(fā)展趨勢(shì)，未來(lái)數(shù)年聚乙二醇修飾蛋白藥物市場(chǎng)將迎來(lái)眾多增長(zhǎng)點(diǎn)。目前，PEG修飾藥物往往是對(duì)已有藥物進(jìn)行PEG修飾，以期延長(zhǎng)其半衰期，達(dá)到藥物長(zhǎng)效化的目的。在這一研發(fā)思路與背景下，PEG修飾藥物的核心技術(shù)不在于基礎(chǔ)藥物本身的研發(fā)，而在于研制能與已有藥物匹配結(jié)合的醫(yī)用藥用PEG衍生物，以及后續(xù)的藥物PEG化。因此，在聚乙二醇修飾藥物的研發(fā)中，上游PEG材料研發(fā)企業(yè)具有天然優(yōu)勢(shì)。并且，由于修飾的目標(biāo)藥品其臨床療效和市場(chǎng)空間已被充分證實(shí)，因此PEG修飾的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及商業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。目前長(zhǎng)效蛋白/多肽類(lèi)藥物市場(chǎng)空間廣闊，PEG修飾蛋白藥物的市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)擴(kuò)大，而公司在國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售額市占率位于第一。截至2019年12月31日，國(guó)內(nèi)共有約30家醫(yī)藥企業(yè)已就聚乙二醇修飾藥物申報(bào)了臨床試驗(yàn)，其中20家為公司客戶。隨研發(fā)管線上多項(xiàng)產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市，將為公司帶來(lái)強(qiáng)勁的營(yíng)收增長(zhǎng)點(diǎn)。3.2.2.2、前瞻布局，PEG修飾小分子藥物領(lǐng)域多數(shù)小分子藥物有巨大的亟需被改造的需求，因其組成上通常含有大量攜帶效能的化合物，故在物理化學(xué)特性和藥物動(dòng)力學(xué)上存在一定缺陷。例如，小分子藥物中尤其是抗腫瘤藥物普遍存在水溶性差、半衰期短、生物組織分布靶向性差和毒性大等問(wèn)題，極大限制其臨床廣泛應(yīng)用。然而，以上問(wèn)題均可通過(guò)PEG修飾的辦法解決，因此聚乙二醇在小分子藥物領(lǐng)域的發(fā)展不僅能夠幫助傳統(tǒng)藥物優(yōu)化升級(jí)，還能進(jìn)一步擴(kuò)大聚乙二醇修飾藥物的市場(chǎng)規(guī)模。相較于聚乙二醇修飾蛋白藥物，聚乙二醇修飾小分子藥物的市場(chǎng)規(guī)模更加廣闊。目前全球小分子藥物市場(chǎng)規(guī)模約為4,000億美元，雖然受到生物藥品和其他先進(jìn)治療手段快速發(fā)展的影響，小分子藥物市場(chǎng)規(guī)模已呈下降趨勢(shì)，但在整個(gè)藥品市場(chǎng)的份額仍然最大，約占60%左右。公司正在研制的聚乙二醇伊立替康即為該類(lèi)藥物，此藥物已于2016年1月27日獲得臨床批件，于2018年底獲得倫理批件，目前正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。除去聚乙二醇伊立替康，公司還將效仿Nektar，繼續(xù)探索其他小分子藥物（例如，聚乙二醇化白細(xì)胞介素-2（IL-2））進(jìn)行PEG修飾改造的可能性，隨管線產(chǎn)品的豐富及適應(yīng)癥的擴(kuò)大，將為公司帶來(lái)巨大增益。3.2.2.3、一騎當(dāng)千，以LNP切入核酸藥賽道核酸藥物（如RNA干擾、mRNA疫苗）是一類(lèi)帶負(fù)電荷的水溶性大分子，難以通過(guò)同樣帶負(fù)電的細(xì)胞膜，且即使通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后，也往往會(huì)被溶酶體降解。因此其在血液中的半衰期很短，極易被腎臟和肝臟過(guò)濾排出，亟需發(fā)展合適的遞送系統(tǒng)保護(hù)核酸藥物在達(dá)到靶點(diǎn)之前不被降解，同時(shí)還能靶向發(fā)揮藥效。目前，各公司基于不同的原理研發(fā)了LNP（脂質(zhì)納米顆粒)、LPX（陽(yáng)離子脂質(zhì)體）和LPP（多聚物納米載體脂質(zhì)體）等遞送技術(shù)。其中，LNP是目前最主流也是唯一獲批上市的遞送技術(shù)，早在2018年，全球第一個(gè)獲批上市的siRNA藥物Patisiran就應(yīng)用了該技術(shù)，在此次新冠疫情中，也再次被Moderna、BioNTech等眾多公司看好并在新冠疫苗的開(kāi)發(fā)運(yùn)用中大放異彩。核酸技術(shù)作為目前生物制藥領(lǐng)域最火熱的研發(fā)方向，公司積極響應(yīng)并以LNP遞送技術(shù)切入核酸賽道，把握機(jī)遇。從配方中PEG原料出發(fā)，公司逐一攻克相關(guān)技術(shù)結(jié)構(gòu)難點(diǎn)，并于2021年推出了系列新產(chǎn)品LNP遞送系統(tǒng)輔料，其中M-DMG-2000、ALC-0315以及ALC-0159已經(jīng)獲得國(guó)家藥用輔料登記，近期有望完全攻克LNP設(shè)計(jì)難點(diǎn)。作為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中LNP原料供應(yīng)最完備的企業(yè)，公司有望率先推出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的LNP載體，搭乘核酸產(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展，迎來(lái)新的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)。3.2.2.4、先發(fā)制人，押注凝膠類(lèi)醫(yī)療器械賽道聚乙二醇作為生物相容性最好的合成高分子材料，除廣泛應(yīng)用于藥物的長(zhǎng)效與增效外，在醫(yī)療器械等方面的應(yīng)用也正在不斷開(kāi)發(fā)。國(guó)內(nèi)聚乙二醇凝膠類(lèi)醫(yī)療器械的發(fā)展尚處于初級(jí)階段，目前還沒(méi)有已經(jīng)開(kāi)發(fā)完成并上市的同類(lèi)產(chǎn)品。公司的產(chǎn)品被應(yīng)用于亞慧生物的一款聚乙二醇凝膠類(lèi)外科手術(shù)封合劑中，目前已申報(bào)臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品適用于肺實(shí)質(zhì)切除過(guò)程中采用標(biāo)準(zhǔn)臟層肋膜閉合法后對(duì)臟層肋膜上的明顯氣漏進(jìn)行涂布，并可在28天內(nèi)完全吸收。鑒于聚乙二醇在國(guó)外已廣泛應(yīng)用于凝膠類(lèi)醫(yī)療器械，預(yù)計(jì)未來(lái)在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用前景也將相當(dāng)廣闊。4、核心產(chǎn)品盈利預(yù)測(cè)來(lái)自長(zhǎng)春金賽（金賽增）①根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，2021~2023年中國(guó)兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的治療市場(chǎng)規(guī)模分別為12/15/17億美元；②目前，市場(chǎng)上僅金賽增一款長(zhǎng)效型生長(zhǎng)激素注射液獲批上市，故其市占率在2017~2022年為100%，因此我們以產(chǎn)品金賽增的銷(xiāo)售收入作為長(zhǎng)效型生長(zhǎng)激素的整體市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)行預(yù)測(cè)，2017~2020年長(zhǎng)效型市場(chǎng)規(guī)模占總體比例分別為8.69%/8.93%/10.61%/10.94%。2022年1月19日，廣東醫(yī)療保障局牽頭的11省聯(lián)盟集采發(fā)布采購(gòu)文件，將重組人生長(zhǎng)激素納入藥品集中帶量采購(gòu)范圍，這是生長(zhǎng)激素首次被納入省際聯(lián)盟集采中，其涉及的品種為粉針和水針。在此影響下，金賽藥業(yè)將圍繞長(zhǎng)效型生長(zhǎng)激素，這一未被納入醫(yī)保目錄的藥品開(kāi)展一系列的市場(chǎng)推廣活動(dòng)，改善公司的盈利結(jié)構(gòu)。此外，進(jìn)度最快的相關(guān)競(jìng)品正處于臨床III期，在其上市之前，公司勢(shì)必會(huì)通過(guò)一系