靶向藥物的不良反應(yīng)及處理10-21教程文件課件

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院腫瘤防治中心駱志國(guó)腫瘤靶向治療的不良反應(yīng)處理湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院腫瘤靶向治療的不良反應(yīng)處理

WHO2000年

全球新診斷癌癥1000萬(wàn)人

發(fā)展中國(guó)家

530萬(wàn)人

發(fā)達(dá)國(guó)家

470萬(wàn)人預(yù)計(jì)2020年

全球癌癥生存者3000萬(wàn)人全球年新發(fā)病率1530萬(wàn)人發(fā)展中國(guó)家占930萬(wàn)人（61％）全球年死亡患者980萬(wàn)人發(fā)展中國(guó)家占670萬(wàn)人（68％）惡性腫瘤流行病學(xué)現(xiàn)狀WHO2000年預(yù)計(jì)2020年惡性腫瘤流行病學(xué)現(xiàn)狀惡性腫瘤治療現(xiàn)狀2005年45%的惡性腫瘤可以治愈：對(duì)其的貢獻(xiàn)其中22%是外科手術(shù)，18%是放射治療，5%是化學(xué)治療

2011年55%，其上升的貢獻(xiàn)全部來(lái)源于藥物腫瘤治療現(xiàn)狀示意圖惡性腫瘤治療現(xiàn)狀2005年腫瘤治療現(xiàn)狀示意圖惡性腫瘤治療的里程碑突破格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼Imatinib,mesylate)-----世界上第一種靶向腫瘤藥物

是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98%惡性腫瘤治療的里程碑突破格列衛(wèi)

2001年5月10日

FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）2002年2月

FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）,該藥是靶向治療最早也是最成功的范例

惡性腫瘤治療的里程碑突破2001年5月10日惡性腫瘤治療的里程碑突破間質(zhì)瘤治療前后CT比較2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后間質(zhì)瘤治療前后CT比較2000年6月27日2000年10月4伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST的臨床研究臨床研究號(hào)研究分期#患者例數(shù)無(wú)病進(jìn)展存活率*總的存活率*B2222II14771%88%S0033400mgIII36071%86%S0033800mgIII35670%85%EROTC400mgIII29867%NREROTC800mgIII31774%NR*存活率指的是12個(gè)月時(shí)的情況伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST的臨床研究臨床研究號(hào)研究分期#患

格列衛(wèi)的出現(xiàn)和取得的令人鼓舞的療效，證式拉開了靶向治療的序幕格列衛(wèi)----靶向腫瘤里程碑格列衛(wèi)----靶向腫瘤里程碑腫瘤靶向治療的基本概念

依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)腫瘤靶向治療的基本概念依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及細(xì)胞毒藥物:依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)、死亡的動(dòng)力學(xué)間的差異來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性差靶向治療：具有針對(duì)致癌機(jī)制，直接攻擊致癌病因，選擇性強(qiáng)proteinCytoplasmDNAmRNAAntisenseDNA靶向藥物與化療藥物的區(qū)別細(xì)胞毒藥物:依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)、死亡的動(dòng)力

腫瘤分子靶向治療策略

找到正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子差異作為靶點(diǎn)

癌基因、抑癌基因生長(zhǎng)因子及其受體腫瘤血管生成因子蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶泛素化途徑調(diào)控因子

DNA引物酶組蛋白去乙酰化酶等

腫瘤分子靶向治療策略

找到正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物

*高特異結(jié)合*高親合力*分子量小*穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)*與治療對(duì)象有生物同源性

由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥物必須聯(lián)合各種不同療法，取長(zhǎng)補(bǔ)短，用綜合治療提高療效與患者的生活質(zhì)量腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物

*高特異結(jié)合理想的抗腫瘤靶點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子

②在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)

③具有生物相關(guān)性

④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)

⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性理想的抗腫瘤靶點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子分子靶向藥物的共同特點(diǎn)

①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別④直接針對(duì)引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效分子靶向藥物的共同特點(diǎn)①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用分子靶向藥物的范疇

①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗分子靶向藥物的范疇①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑主要分子靶向藥物的分類

⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼、埃羅替尼等⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼⒌抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單抗貝伐單抗（Bevacizumab）、恩度主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶主要分子靶向藥物的分類

⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541⒏mTOR激酶抑制劑Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)⒐泛素-蛋白酶體抑制劑硼替佐米（Bortezomib）⒑其他：Aurora激酶抑制劑組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等⒒多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等主要分子靶向藥物的分類⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(R

靶向治療存在的問(wèn)題

一、應(yīng)確定合適的評(píng)價(jià)體系和評(píng)估手段

分子靶向藥物是細(xì)胞穩(wěn)定劑，多數(shù)患者并不能達(dá)到完全或部分緩解，而是病情穩(wěn)定和生活質(zhì)量改善二、應(yīng)認(rèn)識(shí)到化療仍然是基礎(chǔ)

大多數(shù)分子靶向藥物客觀有效率僅有3%～5%，多數(shù)靶向藥物都必須或最好與化療藥物聯(lián)合使用,以達(dá)到協(xié)同增效

靶向治療存在的問(wèn)題

一、應(yīng)確定合適的評(píng)價(jià)體系和評(píng)估手段

靶向治療存在的問(wèn)題

三、應(yīng)尋求分子靶向藥物的恰當(dāng)用法，都需要繼續(xù)探討四、應(yīng)積極尋找預(yù)測(cè)療效和毒性的分子標(biāo)志物借助分子標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)療效、篩選患者及監(jiān)測(cè)毒性等，達(dá)到量體裁衣式的個(gè)體化靶向治療五、應(yīng)高度重視分子靶向藥物的毒性，以及毒副作用存在的個(gè)體差異，積極采取對(duì)策進(jìn)行預(yù)防和治療

靶向治療存在的問(wèn)題

三、應(yīng)尋求分子靶向藥物的恰當(dāng)用法，都需1.皮膚不良反應(yīng)

不同靶向藥物所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)迥異1.1皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為79%~88%,多表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥瘙癢或甲溝炎

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

1.皮膚不良反應(yīng)

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

1.2皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表現(xiàn)為皮膚脫屑、斑丘疹或水皰疹，還會(huì)導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。主要分布于軀干或四肢，發(fā)生率為19%-40%

1.2皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉

EGFRTKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)EGFRTKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)

I級(jí)（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無(wú)主觀癥狀，對(duì)日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染II級(jí)（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對(duì)日常生活產(chǎn)生輕微影響，無(wú)繼發(fā)感染征象III級(jí)（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對(duì)日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能皮膚毒性分級(jí)：皮膚毒性分級(jí)：預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機(jī)雙肓研究的總結(jié)預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機(jī)雙肓研究的總EGFRTKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義EGFRTKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴(yán)重程度與藥物療效明顯相關(guān)多組臨床研究已經(jīng)證實(shí)皮疹的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度可能是EGFRTKIs臨床獲益的標(biāo)志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關(guān)性得到證實(shí)EGFRTKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義EGFRTKIs處理

針對(duì)皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、四環(huán)素、甲硝唑和皮膚保濕劑處理

2.血栓

血栓較為少見但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，脈血栓、肺栓塞和門靜脈血栓包括深靜）。貝伐單抗相關(guān)的血栓性事件多發(fā)生在胃癌（達(dá)28%），結(jié)直腸癌等其他

腫瘤則相對(duì)較少

處理：預(yù)防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關(guān)的血栓事件，但是也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

2.血栓

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

3.高血壓

高血壓是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)

因子（VEGF）抑制劑

常見的不良反應(yīng)。各項(xiàng)

臨床試驗(yàn)中觀察到的高

血壓發(fā)生率約為30%

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

3.高血壓

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

1.治療開始前以及治療中定期監(jiān)測(cè)血壓情況。既往有高血壓病史且血壓控制不穩(wěn)定的病人不應(yīng)開始抗血管生成藥物的治療2.應(yīng)用抗血管生成藥物后新發(fā)的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控制血壓3.血壓控制穩(wěn)定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療后出現(xiàn)血壓升高，應(yīng)考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物4.口服降壓藥無(wú)法控制高血壓，則應(yīng)終止抗血管生成藥物的使用高血壓的處理1.治療開始前以及治療中定期監(jiān)測(cè)血壓情況。既往有高血壓病史且

4.心臟毒性

靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要包括Q?T間期延長(zhǎng)、

心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障礙/左室射血

分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、慢性心力衰竭等

1.心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應(yīng)。且與化療聯(lián)合時(shí)，心臟毒性的發(fā)生率明顯升高。高齡病人、既往心臟病史、胸部放療史、蒽環(huán)類等有心臟毒性的藥物使用史都會(huì)增加曲妥珠單抗的心臟毒性2.TKIs/MTKIs亦會(huì)導(dǎo)致Q?T間期延長(zhǎng)，其具體機(jī)制目前尚不清楚處理：在接受上述藥物治療時(shí)，必須監(jiān)測(cè)心電圖、LVEF及心肌損傷標(biāo)志物，必要時(shí)給予營(yíng)心肌藥物

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

4.心臟毒性

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

5.出血單抗類藥物（如貝伐單抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）對(duì)VEGF/VEGFR活性的抑制作用會(huì)導(dǎo)致出血1.許多接受索拉非尼或舒尼替尼治療的病人都出現(xiàn)甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血癥狀多數(shù)是輕微的，經(jīng)過(guò)保守治療后即可緩解2.非小細(xì)胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血（約為2%）則可能是致命的，所有肺出血事件都發(fā)生在中央型鱗癌病人，研究者認(rèn)為出血可能與治療后腫瘤空洞形成有關(guān)

因此美國(guó)FDA批準(zhǔn)的貝伐單抗的適應(yīng)證是不可切除的、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗癌非小細(xì)胞肺癌

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

5.出血

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

處理：

所有接受VEGF抑制劑的病人都應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測(cè)周期取決于藥物的半衰期，單抗類藥物應(yīng)在治療后2-3周，而TKIs至少應(yīng)在治療后1周即開始監(jiān)測(cè)處理：

傷口新生血管的測(cè)定結(jié)果表明，抗VEGF藥物會(huì)導(dǎo)致傷口愈合的延遲

Scappaticci等研究了貝伐單抗對(duì)晚期結(jié)直腸癌病人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組：治療組為化療聯(lián)合貝伐單抗，對(duì)照組為單獨(dú)化療。在治療期間進(jìn)行手術(shù)的病人中，治療組和對(duì)照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.0%和3.4%

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

6.傷口愈合延遲傷口新生血管的測(cè)定結(jié)果表明，抗VEGF藥物會(huì)導(dǎo)致傷口愈合的處理：

抗VEGF治療中的病人如需進(jìn)行手術(shù)治療，應(yīng)在手術(shù)前、后、中止抗VEGF治療。

任何擇期手術(shù)與末次貝伐單抗的使用必須間隔至少

28d

對(duì)于既往曾接受過(guò)靶向治療或正在接受靶向治療的病人，如果需要進(jìn)行急診手術(shù)，應(yīng)在多科

協(xié)作下進(jìn)行處理：7.胃腸道穿孔

在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中曾有胃腸道穿孔的報(bào)告，穿孔部位包括胃、小腸或結(jié)腸，發(fā)生率為1.5%

MTKIs治療過(guò)程中出現(xiàn)胃腸穿孔的資料非常有限處理：

胃腸穿孔雖然少見，卻可能危及生命

因此一旦出現(xiàn)穿孔跡象、應(yīng)立即終止

抗血管生成藥物的治療

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

7.胃腸道穿孔

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

8.手足綜合征

MTKIs會(huì)導(dǎo)致手足綜合征，即肢端特別是手掌或足底的紅斑、紅腫疼痛等癥狀。常出現(xiàn)在治療開始后的前6周

前驅(qū)癥狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常，逐漸加重并伴隨雙側(cè)對(duì)稱的腫痛、邊界清晰的紅斑，進(jìn)一步加重則會(huì)出現(xiàn)水泡或脫皮，嚴(yán)重的還可能出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中，手足綜合征的發(fā)生率分別為10%-28%和10%-62%

手足綜合征只局限于肢端，往往給病人帶來(lái)痛苦，導(dǎo)致生活質(zhì)量的降低，甚至是治療的中斷或終止

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

8.手足綜合征

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

手足綜合征分度根據(jù)加拿大國(guó)立癌研究所常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將手足綜合征分為：I度：麻木、感覺遲鈍、無(wú)痛性腫脹和／或紅斑，不

影響日常生活I(lǐng)I度：疼痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活I(lǐng)II度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和／或疼痛，影響日

常生活手足綜合征分度根據(jù)加拿大國(guó)立癌研究所常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將手足綜3級(jí)HFS癥狀表現(xiàn)如出現(xiàn)下列癥狀之一可評(píng)定為3級(jí)手足綜合癥：出現(xiàn)皮膚脫落、潰瘍、水泡或手和/或足出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛和/或嚴(yán)重不適導(dǎo)致患者無(wú)法工作或無(wú)法進(jìn)行日?；顒?dòng)3級(jí)HFS癥狀表現(xiàn)如出現(xiàn)下列癥狀之一可評(píng)定為3級(jí)手足綜合癥：1.在MTKIs的治療過(guò)程中，尤其是治療早期，應(yīng)常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀2.應(yīng)盡量減少對(duì)手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度的變化、不合適的鞋或手套以及過(guò)度的運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)等3.一旦出現(xiàn)手足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實(shí)有效的處理措施4.一些減輕疼痛、預(yù)防感染的支持治療同樣十分重要，比如過(guò)度角化或脫皮的部位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑手足綜合征處理1.在MTKIs的治療過(guò)程中，尤其是治療早期，應(yīng)常規(guī)觀察是否5.預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征，目前尚不明確這些經(jīng)驗(yàn)是否同樣適用于MTKIs所致的手足綜合征，需要進(jìn)行一些前瞻性的隨機(jī)臨床研究來(lái)證實(shí)6.局部或全身使用皮質(zhì)激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物，其作用機(jī)制在于能夠減輕局部炎癥反應(yīng)，但是長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致皮膚變薄，甚至加重癥狀7.如果經(jīng)對(duì)癥支持治療后2度手足綜合征持續(xù)存在、超過(guò)7-10d沒有緩解，或出現(xiàn)3度手足綜合征，應(yīng)中斷MTKIs治療，直至不良反應(yīng)減輕至0-1度后才能繼續(xù)MTKIs治療，但MTKIs的劑量應(yīng)降至下一個(gè)劑量組手足綜合征處理5.預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑能夠減輕化療所致的

9.黏膜炎

黏膜炎是靶向治療常見的不良反應(yīng)之一，口腔黏膜炎的癥狀包括疼痛、吞咽困難、發(fā)音障礙等，胃腸道黏膜炎常常表現(xiàn)為腹痛、腹脹或腹瀉等癥狀

舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床試驗(yàn)中，舒尼替尼和對(duì)照組IFN?α黏膜炎的發(fā)生率分別為43%和4%，其中3-4度黏膜炎的發(fā)生率為3%。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的臨床試驗(yàn)中，治療組和安慰劑組的黏膜炎發(fā)生率分別為29%和18%

處理：

黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后的7-10d，在沒有合并細(xì)菌、病毒或真菌感染的情況下具有自限性、通常2~4周后可自行緩解。目前并沒有十分有效的預(yù)防措施、口腔清潔以及避免食物的冷熱刺激可能有助于預(yù)防黏膜炎

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

9.黏膜炎

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

10.腹瀉

TKIs/MTKIs相關(guān)的腹瀉發(fā)生率較高，如吉非替尼為48%-67%，厄洛替尼為48%-54%，拉帕替尼為65%，索拉非尼為43%-55%，舒尼替尼為40%-58%。MTKIs所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

10.腹瀉

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

1.減輕癥狀、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時(shí)可使用抗生素治療，特別是在合并重度粒細(xì)胞減少的情況下2.同時(shí)應(yīng)評(píng)估是否合并了其他危險(xiǎn)因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動(dòng)力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因3.輕度腹瀉比較容易控制，對(duì)癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調(diào)整TKIs藥物劑量4.去除誘因后，經(jīng)過(guò)靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍持續(xù)存在的腹瀉，需要進(jìn)行TKIs劑量調(diào)整、中斷或終止治療腹瀉處理1.減輕癥狀、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時(shí)可使用抗生11.蛋白尿

貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的研究中，聯(lián)合治療組和單獨(dú)化療組的蛋白尿發(fā)生率分別為26.5%和21.7%。大多數(shù)病人為1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或嚴(yán)重的腎病綜合征（4度）則非常少見

關(guān)于蛋白尿產(chǎn)生機(jī)制的假設(shè)認(rèn)為VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性，抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞（足細(xì)胞）的破壞從而產(chǎn)生蛋白尿。既有的腎小球損傷可能會(huì)增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

11.蛋白尿

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

蛋白尿處理1.接受貝伐單抗或其他VEGF抑制劑治療的病人必須密切監(jiān)測(cè)尿蛋白，一旦出現(xiàn)4度蛋白尿（腎病綜合征）必須立刻終止治療2.出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）治療可能獲益3.對(duì)于24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下蛋白尿處理12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征

可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）是VEGF抑制劑的一種少見（<1%）但是十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最早見于貝伐單抗的報(bào)告，此后在舒尼替尼的臨床應(yīng)用中也有所報(bào)告

臨床表現(xiàn)各異，包括頭痛、意識(shí)障礙、視覺障礙或癲發(fā)作等

影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛的血管源性水腫，多位于頂葉或枕葉

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

處理

一旦出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征，應(yīng)立即停用VEGF抑制劑，并給予降壓等對(duì)癥治療。正確處理后，臨床癥狀即可緩解，沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺效應(yīng)。因此早期快速診斷、及時(shí)停藥是病人預(yù)后的關(guān)鍵處理一旦出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征，應(yīng)立即停用13.間質(zhì)性肺炎

ILD是EGFRTKIs致命性的不良反應(yīng)，EGFRTKIs引起ILD的損傷機(jī)制、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)和危險(xiǎn)因素目前尚未完全闡明。美國(guó)FDA報(bào)道總體ILD的發(fā)生率在1%左右；吉非替尼引起ILD似乎與其劑量無(wú)關(guān)

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

13.間質(zhì)性肺炎

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

間質(zhì)性肺炎危險(xiǎn)因素間質(zhì)性肺炎危險(xiǎn)因素間質(zhì)性肺炎處理目前缺乏前瞻性研究的證據(jù)，通常采用經(jīng)驗(yàn)治療

1.當(dāng)懷疑時(shí)，停用可疑藥物，吸氧，全身應(yīng)用激素2.支持治療包括機(jī)械通氣，采用低潮氣量的通氣模式，限制輸液

EGFRTKIs相關(guān)性ILD的臨床經(jīng)過(guò)，影像學(xué)特征，肺部組織病理改變和死亡率均可能與急性肺損傷相似，除了經(jīng)驗(yàn)性治療外，其它治療措施是相似的

盡管EGFRTKIs引發(fā)ILD較罕見，但是會(huì)威脅到患者生命。對(duì)于男性吸煙、合并肺纖維化或潛在的ILD患者，接受EGFRTKIs治療應(yīng)監(jiān)測(cè)ILD發(fā)生的可能性間質(zhì)性肺炎處理目前缺乏前瞻性研究的證據(jù)，通常采用經(jīng)驗(yàn)治療靶向治療的未來(lái)引領(lǐng)、主導(dǎo)、協(xié)作增效、減毒、降價(jià)靶向治療的未來(lái)引領(lǐng)、主導(dǎo)、協(xié)作

謝謝！

謝謝！湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院腫瘤防治中心駱志國(guó)腫瘤靶向治療的不良反應(yīng)處理湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院腫瘤靶向治療的不良反應(yīng)處理

WHO2000年

全球新診斷癌癥1000萬(wàn)人

發(fā)展中國(guó)家

530萬(wàn)人

發(fā)達(dá)國(guó)家

470萬(wàn)人預(yù)計(jì)2020年

全球癌癥生存者3000萬(wàn)人全球年新發(fā)病率1530萬(wàn)人發(fā)展中國(guó)家占930萬(wàn)人（61％）全球年死亡患者980萬(wàn)人發(fā)展中國(guó)家占670萬(wàn)人（68％）惡性腫瘤流行病學(xué)現(xiàn)狀WHO2000年預(yù)計(jì)2020年惡性腫瘤流行病學(xué)現(xiàn)狀惡性腫瘤治療現(xiàn)狀2005年45%的惡性腫瘤可以治愈：對(duì)其的貢獻(xiàn)其中22%是外科手術(shù)，18%是放射治療，5%是化學(xué)治療

2011年55%，其上升的貢獻(xiàn)全部來(lái)源于藥物腫瘤治療現(xiàn)狀示意圖惡性腫瘤治療現(xiàn)狀2005年腫瘤治療現(xiàn)狀示意圖惡性腫瘤治療的里程碑突破格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼Imatinib,mesylate)-----世界上第一種靶向腫瘤藥物

是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98%惡性腫瘤治療的里程碑突破格列衛(wèi)

2001年5月10日

FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）2002年2月

FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）,該藥是靶向治療最早也是最成功的范例

惡性腫瘤治療的里程碑突破2001年5月10日惡性腫瘤治療的里程碑突破間質(zhì)瘤治療前后CT比較2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后間質(zhì)瘤治療前后CT比較2000年6月27日2000年10月4伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST的臨床研究臨床研究號(hào)研究分期#患者例數(shù)無(wú)病進(jìn)展存活率*總的存活率*B2222II14771%88%S0033400mgIII36071%86%S0033800mgIII35670%85%EROTC400mgIII29867%NREROTC800mgIII31774%NR*存活率指的是12個(gè)月時(shí)的情況伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST的臨床研究臨床研究號(hào)研究分期#患

格列衛(wèi)的出現(xiàn)和取得的令人鼓舞的療效，證式拉開了靶向治療的序幕格列衛(wèi)----靶向腫瘤里程碑格列衛(wèi)----靶向腫瘤里程碑腫瘤靶向治療的基本概念

依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)腫瘤靶向治療的基本概念依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及細(xì)胞毒藥物:依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)、死亡的動(dòng)力學(xué)間的差異來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性差靶向治療：具有針對(duì)致癌機(jī)制，直接攻擊致癌病因，選擇性強(qiáng)proteinCytoplasmDNAmRNAAntisenseDNA靶向藥物與化療藥物的區(qū)別細(xì)胞毒藥物:依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)、死亡的動(dòng)力

腫瘤分子靶向治療策略

找到正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子差異作為靶點(diǎn)

癌基因、抑癌基因生長(zhǎng)因子及其受體腫瘤血管生成因子蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶泛素化途徑調(diào)控因子

DNA引物酶組蛋白去乙?；傅?/p>

腫瘤分子靶向治療策略

找到正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物

*高特異結(jié)合*高親合力*分子量小*穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)*與治療對(duì)象有生物同源性

由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥物必須聯(lián)合各種不同療法，取長(zhǎng)補(bǔ)短，用綜合治療提高療效與患者的生活質(zhì)量腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物

*高特異結(jié)合理想的抗腫瘤靶點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子

②在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)

③具有生物相關(guān)性

④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)

⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性理想的抗腫瘤靶點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子分子靶向藥物的共同特點(diǎn)

①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別④直接針對(duì)引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效分子靶向藥物的共同特點(diǎn)①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用分子靶向藥物的范疇

①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗分子靶向藥物的范疇①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑主要分子靶向藥物的分類

⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼、埃羅替尼等⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼⒌抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單抗貝伐單抗（Bevacizumab）、恩度主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶主要分子靶向藥物的分類

⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541⒏mTOR激酶抑制劑Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)⒐泛素-蛋白酶體抑制劑硼替佐米（Bortezomib）⒑其他：Aurora激酶抑制劑組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等⒒多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等主要分子靶向藥物的分類⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(R

靶向治療存在的問(wèn)題

一、應(yīng)確定合適的評(píng)價(jià)體系和評(píng)估手段

分子靶向藥物是細(xì)胞穩(wěn)定劑，多數(shù)患者并不能達(dá)到完全或部分緩解，而是病情穩(wěn)定和生活質(zhì)量改善二、應(yīng)認(rèn)識(shí)到化療仍然是基礎(chǔ)

大多數(shù)分子靶向藥物客觀有效率僅有3%～5%，多數(shù)靶向藥物都必須或最好與化療藥物聯(lián)合使用,以達(dá)到協(xié)同增效

靶向治療存在的問(wèn)題

一、應(yīng)確定合適的評(píng)價(jià)體系和評(píng)估手段

靶向治療存在的問(wèn)題

三、應(yīng)尋求分子靶向藥物的恰當(dāng)用法，都需要繼續(xù)探討四、應(yīng)積極尋找預(yù)測(cè)療效和毒性的分子標(biāo)志物借助分子標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)療效、篩選患者及監(jiān)測(cè)毒性等，達(dá)到量體裁衣式的個(gè)體化靶向治療五、應(yīng)高度重視分子靶向藥物的毒性，以及毒副作用存在的個(gè)體差異，積極采取對(duì)策進(jìn)行預(yù)防和治療

靶向治療存在的問(wèn)題

三、應(yīng)尋求分子靶向藥物的恰當(dāng)用法，都需1.皮膚不良反應(yīng)

不同靶向藥物所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)迥異1.1皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為79%~88%,多表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥瘙癢或甲溝炎

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

1.皮膚不良反應(yīng)

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

1.2皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表現(xiàn)為皮膚脫屑、斑丘疹或水皰疹，還會(huì)導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。主要分布于軀干或四肢，發(fā)生率為19%-40%

1.2皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉

EGFRTKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)EGFRTKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)

I級(jí)（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無(wú)主觀癥狀，對(duì)日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染II級(jí)（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對(duì)日常生活產(chǎn)生輕微影響，無(wú)繼發(fā)感染征象III級(jí)（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對(duì)日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能皮膚毒性分級(jí)：皮膚毒性分級(jí)：預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機(jī)雙肓研究的總結(jié)預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機(jī)雙肓研究的總EGFRTKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義EGFRTKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴(yán)重程度與藥物療效明顯相關(guān)多組臨床研究已經(jīng)證實(shí)皮疹的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度可能是EGFRTKIs臨床獲益的標(biāo)志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關(guān)性得到證實(shí)EGFRTKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義EGFRTKIs處理

針對(duì)皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、四環(huán)素、甲硝唑和皮膚保濕劑處理

2.血栓

血栓較為少見但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，脈血栓、肺栓塞和門靜脈血栓包括深靜）。貝伐單抗相關(guān)的血栓性事件多發(fā)生在胃癌（達(dá)28%），結(jié)直腸癌等其他

腫瘤則相對(duì)較少

處理：預(yù)防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關(guān)的血栓事件，但是也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

2.血栓

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

3.高血壓

高血壓是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)

因子（VEGF）抑制劑

常見的不良反應(yīng)。各項(xiàng)

臨床試驗(yàn)中觀察到的高

血壓發(fā)生率約為30%

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

3.高血壓

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

1.治療開始前以及治療中定期監(jiān)測(cè)血壓情況。既往有高血壓病史且血壓控制不穩(wěn)定的病人不應(yīng)開始抗血管生成藥物的治療2.應(yīng)用抗血管生成藥物后新發(fā)的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控制血壓3.血壓控制穩(wěn)定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療后出現(xiàn)血壓升高，應(yīng)考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物4.口服降壓藥無(wú)法控制高血壓，則應(yīng)終止抗血管生成藥物的使用高血壓的處理1.治療開始前以及治療中定期監(jiān)測(cè)血壓情況。既往有高血壓病史且

4.心臟毒性

靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要包括Q?T間期延長(zhǎng)、

心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障礙/左室射血

分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、慢性心力衰竭等

1.心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應(yīng)。且與化療聯(lián)合時(shí)，心臟毒性的發(fā)生率明顯升高。高齡病人、既往心臟病史、胸部放療史、蒽環(huán)類等有心臟毒性的藥物使用史都會(huì)增加曲妥珠單抗的心臟毒性2.TKIs/MTKIs亦會(huì)導(dǎo)致Q?T間期延長(zhǎng)，其具體機(jī)制目前尚不清楚處理：在接受上述藥物治療時(shí)，必須監(jiān)測(cè)心電圖、LVEF及心肌損傷標(biāo)志物，必要時(shí)給予營(yíng)心肌藥物

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

4.心臟毒性

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

5.出血單抗類藥物（如貝伐單抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）對(duì)VEGF/VEGFR活性的抑制作用會(huì)導(dǎo)致出血1.許多接受索拉非尼或舒尼替尼治療的病人都出現(xiàn)甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血癥狀多數(shù)是輕微的，經(jīng)過(guò)保守治療后即可緩解2.非小細(xì)胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血（約為2%）則可能是致命的，所有肺出血事件都發(fā)生在中央型鱗癌病人，研究者認(rèn)為出血可能與治療后腫瘤空洞形成有關(guān)

因此美國(guó)FDA批準(zhǔn)的貝伐單抗的適應(yīng)證是不可切除的、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗癌非小細(xì)胞肺癌

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

5.出血

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

處理：

所有接受VEGF抑制劑的病人都應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測(cè)周期取決于藥物的半衰期，單抗類藥物應(yīng)在治療后2-3周，而TKIs至少應(yīng)在治療后1周即開始監(jiān)測(cè)處理：

傷口新生血管的測(cè)定結(jié)果表明，抗VEGF藥物會(huì)導(dǎo)致傷口愈合的延遲

Scappaticci等研究了貝伐單抗對(duì)晚期結(jié)直腸癌病人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組：治療組為化療聯(lián)合貝伐單抗，對(duì)照組為單獨(dú)化療。在治療期間進(jìn)行手術(shù)的病人中，治療組和對(duì)照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.0%和3.4%

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

6.傷口愈合延遲傷口新生血管的測(cè)定結(jié)果表明，抗VEGF藥物會(huì)導(dǎo)致傷口愈合的處理：

抗VEGF治療中的病人如需進(jìn)行手術(shù)治療，應(yīng)在手術(shù)前、后、中止抗VEGF治療。

任何擇期手術(shù)與末次貝伐單抗的使用必須間隔至少

28d

對(duì)于既往曾接受過(guò)靶向治療或正在接受靶向治療的病人，如果需要進(jìn)行急診手術(shù)，應(yīng)在多科

協(xié)作下進(jìn)行處理：7.胃腸道穿孔

在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中曾有胃腸道穿孔的報(bào)告，穿孔部位包括胃、小腸或結(jié)腸，發(fā)生率為1.5%

MTKIs治療過(guò)程中出現(xiàn)胃腸穿孔的資料非常有限處理：

胃腸穿孔雖然少見，卻可能危及生命

因此一旦出現(xiàn)穿孔跡象、應(yīng)立即終止

抗血管生成藥物的治療

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

7.胃腸道穿孔

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

8.手足綜合征

MTKIs會(huì)導(dǎo)致手足綜合征，即肢端特別是手掌或足底的紅斑、紅腫疼痛等癥狀。常出現(xiàn)在治療開始后的前6周

前驅(qū)癥狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常，逐漸加重并伴隨雙側(cè)對(duì)稱的腫痛、邊界清晰的紅斑，進(jìn)一步加重則會(huì)出現(xiàn)水泡或脫皮，嚴(yán)重的還可能出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中，手足綜合征的發(fā)生率分別為10%-28%和10%-62%

手足綜合征只局限于肢端，往往給病人帶來(lái)痛苦，導(dǎo)致生活質(zhì)量的降低，甚至是治療的中斷或終止

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

8.手足綜合征

靶向治療常見不良反應(yīng)及處理

手足綜合征分度根據(jù)加拿大國(guó)立癌研究所常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將手足綜合征分為：I度：麻木、感覺遲鈍、無(wú)痛性腫脹和／或紅斑，不

影響日常生活I(lǐng)I度：疼痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活I(lǐng)II度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和／或疼痛，影響日

常生活手足綜合征分度根據(jù)加拿大國(guó)立癌研究所常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將手足綜3級(jí)HFS癥狀表現(xiàn)如出現(xiàn)下列癥狀之一可評(píng)定為3級(jí)手足綜合癥：出現(xiàn)皮膚脫落、潰瘍、水泡或手和/或足出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛和/或嚴(yán)重不適導(dǎo)致患者無(wú)法工作或無(wú)法進(jìn)行日?；顒?dòng)3級(jí)HFS癥狀表現(xiàn)如出現(xiàn)下列癥狀之一可評(píng)定為3級(jí)手足綜合癥：1.在MTKIs的治療過(guò)程中，尤其是治療早期，應(yīng)常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀2.應(yīng)盡量減少對(duì)手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度的變化、不合適的鞋或手套以及過(guò)度的運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)等3.一旦出現(xiàn)手足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實(shí)有效的處理措施4.一些減輕疼痛、預(yù)防感染的支持治療同樣十分重要，比如過(guò)度角化或脫皮的部位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑手足綜合征處理1.在MTKIs的治療過(guò)程中，尤其是治療早期，應(yīng)常規(guī)觀察是否5.預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征，目前尚不明確這些經(jīng)驗(yàn)是否同樣適用于MTKIs所致的手足綜合征，需要進(jìn)行一些前瞻性的隨機(jī)臨床研究來(lái)證實(shí)6.局部或全身使用皮質(zhì)激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物，其作用機(jī)制在于能夠減輕局部炎癥反應(yīng)，但是長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致皮膚變薄，甚至加重癥狀7.如果經(jīng)對(duì)癥支持治療后2度手足綜合征持續(xù)存在、超過(guò)7-10d沒有緩解，或出現(xiàn)3度手足綜合征，應(yīng)中斷MTKIs治療，直至不良反應(yīng)減輕至0-1度后才能繼續(xù)MTKIs治療，但MTKIs的劑量應(yīng)降至下一個(gè)劑量組手足綜合征處理5.預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑能夠減輕化療所致的

9.黏膜炎

黏膜炎是靶向治療常見的不良反應(yīng)之一，口腔黏膜炎的癥狀包括疼痛、吞咽困難、發(fā)音障礙等，胃腸道黏膜炎常常表現(xiàn)為腹痛、腹脹或腹瀉等癥狀

舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床試驗(yàn)中，舒尼替尼和對(duì)照組IFN?α黏膜炎的發(fā)生率分別為43%和4%，其中3-4度黏膜炎的發(fā)生率為3%。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的臨床試驗(yàn)中，治療組和安慰劑組的黏膜炎發(fā)生率分別為29%和18%

處理：

黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后的7-10d，在沒有合并細(xì)菌、病毒或真菌感染的情況下具有自限性、通常2~4