中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用最后版課件

中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

患者抗菌藥物臨床應(yīng)用學員陳艷平中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

患者抗菌藥物臨床應(yīng)用學員陳概述臨床表現(xiàn)患者評估抗菌藥物的合理使用集落刺激因子的應(yīng)用小結(jié)主要內(nèi)容概述主要內(nèi)容相關(guān)定義中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)＜0.5×l09/L，或預(yù)計48d后ANC＜0.5×l09/L嚴重中性粒細胞缺乏：ANC＜0.1×l09/L發(fā)熱：單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1h避免測定直腸溫度(和直腸檢查),以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織相關(guān)定義避免測定直腸溫度(和直腸檢查),以防止定植于腸道的微概述引起粒細胞減少的原因按粒細胞動力學可分為四大類：一.骨髓損傷使嗜中性粒細胞減少藥物抗腫瘤藥物、消炎止痛藥、抗菌藥、抗甲狀腺藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥等；放射線及化學物質(zhì)（如苯及其衍生物）；免疫介導(dǎo)的骨髓損傷：風濕病或自身免疫疾?。还撬璞划惓＜毎櫍喊┠[骨髓轉(zhuǎn)移、白血病等；粒細胞成熟障礙：葉酸或維生素12缺乏、急性非淋巴細胞性白血病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等；感染：傷寒、布魯菌病、粟粒結(jié)核、肝炎、HIV等二.周圍循環(huán)粒細胞分布異常三.血管外粒細胞需求增加，消耗加速：利用增多（如嚴重細菌、真菌、病毒或立克次體感染，過敏性疾患）；破壞增多（如脾亢）四.混合因素：上述三類白細胞減少發(fā)生的機理在臨床上?；旌洗嬖?，宜注意分析病因及發(fā)病機制概述引起粒細胞減少的原因按粒細胞動力學可分為四大類：病因臨床表現(xiàn)粒細胞缺乏幾乎均發(fā)生嚴重感染，表現(xiàn)為起病急驟、突然畏寒、高熱、周身不適感染癥狀常不典型，常見的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流。消化道感染發(fā)生率增加與黏膜屏障受損有關(guān)，越來越受到重視。有10%～25%患者出現(xiàn)血流感染，大多數(shù)為有長期或嚴重中性粒細胞缺乏的患者感染極易迅速播散發(fā)展為敗血癥感染的發(fā)生、嚴重程度及臨床過程與中性粒細胞缺乏的程度和持續(xù)時間相關(guān)臨床表現(xiàn)粒細胞缺乏幾乎均發(fā)生嚴重感染，表現(xiàn)為起病急驟、突然畏患者評估一.評估目的確定病人是否能安全地在院外治療，治療方式是口服還是靜脈給藥幫助醫(yī)生預(yù)測患者的病情轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率等評價有無萬古霉素使用指針

患者評估一.評估目的二.評估方法MASCC評分體系二.評估方法IDSA評分體系高?；颊撸ㄈ魏我豁棧﹪乐刂行粤＜毎狈?ANC＜0.1×l09/L)或預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7d。肝功能不全（轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）。有以下任一種臨床合并癥(包括但并不限于）①血流動力學不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；③胃腸道癥狀；④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病IDSA評分體系①血流動力學不穩(wěn)定；低?；颊撸褐行粤＜毎狈︻A(yù)計在7d內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩(wěn)定。注意：不符合上述低危標準的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M行治療低?；颊撸褐行粤＜毎狈︻A(yù)計在7d內(nèi)消失，無活動性合并癥，同抗菌藥物的合理使用經(jīng)驗性治療抗菌藥物的調(diào)整劑量與療程治療失敗的原因預(yù)防合理使用抗菌藥物抗菌藥物的合理使用經(jīng)驗性治療抗菌藥物的調(diào)整劑量與療程治療失敗初始經(jīng)驗性治療初始經(jīng)驗性治療1級：基于高水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識

2A級：基于較低水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識

2B級：基于低水平證據(jù)，NCCN無統(tǒng)一共識

3級：存在較大爭議1級：基于高水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識

2A級：基于較低水抗菌藥物品種選擇碳青霉烯（亞胺培南、美羅培南）一線單用經(jīng)驗性治療：有效率為78.5%-80.8%和70%

銅綠假單胞菌耐藥率30.5%和25.2%

不動桿菌屬（鮑曼占86.8%）耐藥率50%和52.4%

腸桿菌科耐藥率小于2%

產(chǎn)碳青霉烯酶克雷伯菌屬和銅綠假單胞菌屬—-選用多粘菌素、替加環(huán)素碳青霉烯類使用頻率高的區(qū)域或醫(yī)療機構(gòu)注意耐藥菌及抗生素輪替抗菌藥物品種選擇碳青霉烯（亞胺培南、美羅培南）抗菌藥物品種選擇頭孢吡肟一線單用經(jīng)驗性治療（1級）：銅綠假單胞菌敏感率71%

不動桿菌屬（鮑曼占86.8%）耐藥率50%和52.4%

腸桿菌科及非發(fā)酵革蘭陰性桿菌敏感率70.8%和54.5%

有證據(jù)表明治療30d死亡率比其他b內(nèi)酰胺類藥物高，但最新由FDA組織的Meta分析不支持該結(jié)論。頭孢他啶一線單用經(jīng)驗性治療（2B級）：原因——國內(nèi)過度使用，耐藥嚴重

兩藥比較：國內(nèi)治療FN有效率為67.2%和56.9%；FDA批準頭孢吡肟用于FN經(jīng)驗性單藥治療藥物，優(yōu)勢在于對染色體介導(dǎo)的b內(nèi)酰胺酶低親和力及更強的體外抗革蘭氏陽性菌（對甲氧西林敏感的葡萄球菌、草綠色鏈球菌和肺炎鏈球菌）

抗菌藥物品種選擇頭孢吡肟聯(lián)合用藥目的：擴大抗菌譜；協(xié)同作用；延緩耐藥菌株經(jīng)典方案：

氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素（±酶抑制劑）氨基糖苷類+頭孢他啶、頭孢吡肟氨基糖苷類+亞胺培南、美羅培南（研究數(shù)量有限）備選方案：環(huán)丙沙星+β內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類、聯(lián)合萬古霉素情況①嚴重的、有明顯臨床癥狀的血管置管相關(guān)性感染

②有確切的粘膜損傷，并對青霉素耐藥的草綠色鏈球菌高度易感

③多次血培養(yǎng)結(jié)果都為G+菌者

④培養(yǎng)出有β-內(nèi)酰胺酶耐藥性的肺炎球菌或耐甲氧西林的金葡菌⑤有高血壓或其他心血管事件證據(jù)者⑥接受了預(yù)防性的環(huán)丙沙星治療的患者(注意：治療開始后2-3天應(yīng)重新進行評估，如果不能找到確切的G+菌，則應(yīng)停止經(jīng)驗性地使用萬古霉素)兩種β內(nèi)酰胺類（常為拉氧頭孢或頭孢菌素加抗假單胞菌青霉素類）——經(jīng)驗有限、不推薦常規(guī)使用聯(lián)合用藥目的：擴大抗菌譜；協(xié)同作用；延緩耐藥菌株后續(xù)抗感染治療后續(xù)抗感染治療抗菌藥物的調(diào)整初始使用碳青霉烯類抗菌藥物療效不佳者，除了考慮真菌和耐藥革蘭陽性球菌感染以外，還要考慮對碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細菌（包括非發(fā)酵菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療4～7d后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊呓ㄗh經(jīng)驗性抗真菌治療抗菌藥物的調(diào)整抗真菌治療經(jīng)驗性抗真菌

高風險患者如果沒有使用真菌預(yù)防，初始治療常只需覆蓋念珠菌。如果已經(jīng)使用氟康唑預(yù)防，應(yīng)考慮覆蓋耐藥念珠菌（光滑、克柔）及霉菌，可選兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈。搶先治療血清學檢驗或胸部CT呈陽性后進行的抗真菌治療稱為真菌搶先治療。胸部CT上出現(xiàn)光暈癥是侵襲性曲霉菌感染的證據(jù)。G試驗及GM試驗?？拐婢委焺┝考隘煶炭紤]藥物體內(nèi)分布，確定合適的給藥方式、劑量初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保療效重癥感染（敗血癥）和抗菌藥物不易達到的部位的感染(中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等),抗菌藥物劑量宜大根據(jù)PK/PD相結(jié)合的原則確定給藥次數(shù)療程因病情不同而異，無明顯病灶的細菌感染至少用至體溫正常、癥狀消退后72-96h，中性粒細胞絕對計數(shù)≥0.5×l09/L劑量及療程預(yù)防途徑:抑制體內(nèi)原有病原體的激活,減少患者從周圍環(huán)境獲得感染的可能性對于高?；颊?預(yù)計粒細胞減少（缺乏）持續(xù)時間>7d者，可以預(yù)防性全身應(yīng)用抗菌藥物（包括細菌和真菌）,通常采用喹諾酮類藥物預(yù)防細菌感染理想的預(yù)防用藥可以減少發(fā)熱的發(fā)作和菌血癥的發(fā)生,同時沒有明顯增加細菌的耐藥性

(不管是指南還是實際的臨床實踐,目前國內(nèi)都采用喹諾酮類藥物來預(yù)防)預(yù)防治療失敗的原因感染部位抗菌藥物濃度不夠;感染部位未切開引流、有壞死組織等;非感染性發(fā)熱;對抗菌藥物耐藥;出現(xiàn)混合感染等治療失敗的原因集落刺激因子的應(yīng)用由于中性粒細胞計數(shù)和粒細胞減少的持續(xù)時間是影響感染的發(fā)生和決定療效的重要因素,因此，粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的應(yīng)用非常普遍；薈萃分析顯示:預(yù)防性應(yīng)用G-CSF可以減低粒細胞缺乏患者感染的風險，降低感染相關(guān)死亡率，但不改變患者的無病生存和總生存；在發(fā)熱期間使用，可以輕微縮短粒細胞減少持續(xù)時間,但發(fā)熱持續(xù)時間和死亡率沒有差異；不建議粒細胞缺乏出現(xiàn)發(fā)熱時常規(guī)使用G-CSF集落刺激因子的應(yīng)用由于中性粒細胞計數(shù)和粒細胞減少的持續(xù)時間是小結(jié)推薦對發(fā)熱伴中性粒細胞缺乏的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌藥物的治療高?；颊咝枰≡褐委煟o脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物對于低?；颊?，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療在中性粒細胞缺乏期間，關(guān)于何時、如何作出調(diào)整抗菌藥物覆蓋的決定，應(yīng)根據(jù)危險分層、確診感染的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等因素進行綜合判斷適當?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個中性粒細胞缺乏期間，如臨床需要，用藥時間可適當?shù)匮娱L對于預(yù)計中性粒細胞缺乏≤7d的低?；颊?，不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物小結(jié)推薦對發(fā)熱伴中性粒細胞缺乏的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早參考文獻中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會.2012年中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南[J].中華血液學雜志,2012,33(8).石紅霞黃曉軍.粒細胞減少伴發(fā)熱患者的抗菌治療[J].臨床藥物治療雜志.2010,8(3).參考文獻ThankYou!ThankYou!中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

患者抗菌藥物臨床應(yīng)用學員陳艷平中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

患者抗菌藥物臨床應(yīng)用學員陳概述臨床表現(xiàn)患者評估抗菌藥物的合理使用集落刺激因子的應(yīng)用小結(jié)主要內(nèi)容概述主要內(nèi)容相關(guān)定義中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)＜0.5×l09/L，或預(yù)計48d后ANC＜0.5×l09/L嚴重中性粒細胞缺乏：ANC＜0.1×l09/L發(fā)熱：單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1h避免測定直腸溫度(和直腸檢查),以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織相關(guān)定義避免測定直腸溫度(和直腸檢查),以防止定植于腸道的微概述引起粒細胞減少的原因按粒細胞動力學可分為四大類：一.骨髓損傷使嗜中性粒細胞減少藥物抗腫瘤藥物、消炎止痛藥、抗菌藥、抗甲狀腺藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥等；放射線及化學物質(zhì)（如苯及其衍生物）；免疫介導(dǎo)的骨髓損傷：風濕病或自身免疫疾病；骨髓被異常細胞浸潤：癌腫骨髓轉(zhuǎn)移、白血病等；粒細胞成熟障礙：葉酸或維生素12缺乏、急性非淋巴細胞性白血病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等；感染：傷寒、布魯菌病、粟粒結(jié)核、肝炎、HIV等二.周圍循環(huán)粒細胞分布異常三.血管外粒細胞需求增加，消耗加速：利用增多（如嚴重細菌、真菌、病毒或立克次體感染，過敏性疾患）；破壞增多（如脾亢）四.混合因素：上述三類白細胞減少發(fā)生的機理在臨床上常混合存在，宜注意分析病因及發(fā)病機制概述引起粒細胞減少的原因按粒細胞動力學可分為四大類：病因臨床表現(xiàn)粒細胞缺乏幾乎均發(fā)生嚴重感染，表現(xiàn)為起病急驟、突然畏寒、高熱、周身不適感染癥狀常不典型，常見的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流。消化道感染發(fā)生率增加與黏膜屏障受損有關(guān)，越來越受到重視。有10%～25%患者出現(xiàn)血流感染，大多數(shù)為有長期或嚴重中性粒細胞缺乏的患者感染極易迅速播散發(fā)展為敗血癥感染的發(fā)生、嚴重程度及臨床過程與中性粒細胞缺乏的程度和持續(xù)時間相關(guān)臨床表現(xiàn)粒細胞缺乏幾乎均發(fā)生嚴重感染，表現(xiàn)為起病急驟、突然畏患者評估一.評估目的確定病人是否能安全地在院外治療，治療方式是口服還是靜脈給藥幫助醫(yī)生預(yù)測患者的病情轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率等評價有無萬古霉素使用指針

患者評估一.評估目的二.評估方法MASCC評分體系二.評估方法IDSA評分體系高?；颊撸ㄈ魏我豁棧﹪乐刂行粤＜毎狈?ANC＜0.1×l09/L)或預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7d。肝功能不全（轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）。有以下任一種臨床合并癥(包括但并不限于）①血流動力學不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；③胃腸道癥狀；④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病IDSA評分體系①血流動力學不穩(wěn)定；低危患者：中性粒細胞缺乏預(yù)計在7d內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定。注意：不符合上述低危標準的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M行治療低?；颊撸褐行粤＜毎狈︻A(yù)計在7d內(nèi)消失，無活動性合并癥，同抗菌藥物的合理使用經(jīng)驗性治療抗菌藥物的調(diào)整劑量與療程治療失敗的原因預(yù)防合理使用抗菌藥物抗菌藥物的合理使用經(jīng)驗性治療抗菌藥物的調(diào)整劑量與療程治療失敗初始經(jīng)驗性治療初始經(jīng)驗性治療1級：基于高水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識

2A級：基于較低水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識

2B級：基于低水平證據(jù)，NCCN無統(tǒng)一共識

3級：存在較大爭議1級：基于高水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識

2A級：基于較低水抗菌藥物品種選擇碳青霉烯（亞胺培南、美羅培南）一線單用經(jīng)驗性治療：有效率為78.5%-80.8%和70%

銅綠假單胞菌耐藥率30.5%和25.2%

不動桿菌屬（鮑曼占86.8%）耐藥率50%和52.4%

腸桿菌科耐藥率小于2%

產(chǎn)碳青霉烯酶克雷伯菌屬和銅綠假單胞菌屬—-選用多粘菌素、替加環(huán)素碳青霉烯類使用頻率高的區(qū)域或醫(yī)療機構(gòu)注意耐藥菌及抗生素輪替抗菌藥物品種選擇碳青霉烯（亞胺培南、美羅培南）抗菌藥物品種選擇頭孢吡肟一線單用經(jīng)驗性治療（1級）：銅綠假單胞菌敏感率71%

不動桿菌屬（鮑曼占86.8%）耐藥率50%和52.4%

腸桿菌科及非發(fā)酵革蘭陰性桿菌敏感率70.8%和54.5%

有證據(jù)表明治療30d死亡率比其他b內(nèi)酰胺類藥物高，但最新由FDA組織的Meta分析不支持該結(jié)論。頭孢他啶一線單用經(jīng)驗性治療（2B級）：原因——國內(nèi)過度使用，耐藥嚴重

兩藥比較：國內(nèi)治療FN有效率為67.2%和56.9%；FDA批準頭孢吡肟用于FN經(jīng)驗性單藥治療藥物，優(yōu)勢在于對染色體介導(dǎo)的b內(nèi)酰胺酶低親和力及更強的體外抗革蘭氏陽性菌（對甲氧西林敏感的葡萄球菌、草綠色鏈球菌和肺炎鏈球菌）

抗菌藥物品種選擇頭孢吡肟聯(lián)合用藥目的：擴大抗菌譜；協(xié)同作用；延緩耐藥菌株經(jīng)典方案：

氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素（±酶抑制劑）氨基糖苷類+頭孢他啶、頭孢吡肟氨基糖苷類+亞胺培南、美羅培南（研究數(shù)量有限）備選方案：環(huán)丙沙星+β內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類、聯(lián)合萬古霉素情況①嚴重的、有明顯臨床癥狀的血管置管相關(guān)性感染

②有確切的粘膜損傷，并對青霉素耐藥的草綠色鏈球菌高度易感

③多次血培養(yǎng)結(jié)果都為G+菌者

④培養(yǎng)出有β-內(nèi)酰胺酶耐藥性的肺炎球菌或耐甲氧西林的金葡菌⑤有高血壓或其他心血管事件證據(jù)者⑥接受了預(yù)防性的環(huán)丙沙星治療的患者(注意：治療開始后2-3天應(yīng)重新進行評估，如果不能找到確切的G+菌，則應(yīng)停止經(jīng)驗性地使用萬古霉素)兩種β內(nèi)酰胺類（常為拉氧頭孢或頭孢菌素加抗假單胞菌青霉素類）——經(jīng)驗有限、不推薦常規(guī)使用聯(lián)合用藥目的：擴大抗菌譜；協(xié)同作用；延緩耐藥菌株后續(xù)抗感染治療后續(xù)抗感染治療抗菌藥物的調(diào)整初始使用碳青霉烯類抗菌藥物療效不佳者，除了考慮真菌和耐藥革蘭陽性球菌感染以外，還要考慮對碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細菌（包括非發(fā)酵菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療4～7d后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊呓ㄗh經(jīng)驗性抗真菌治療抗菌藥物的調(diào)整抗真菌治療經(jīng)驗性抗真菌

高風險患者如果沒有使用真菌預(yù)防，初始治療常只需覆蓋念珠菌。如果已經(jīng)使用氟康唑預(yù)防，應(yīng)考慮覆蓋耐藥念珠菌（光滑、克柔）及霉菌，可選兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈。搶先治療血清學檢驗或胸部CT呈陽性后進行的抗真菌治療稱為真菌搶先治療。胸部CT上出現(xiàn)光暈癥是侵襲性曲霉菌感染的證據(jù)。G試驗及GM試驗。抗真菌治療劑量及療程考慮藥物體內(nèi)分布，確定合適的給藥方式、劑量初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保療效重癥感染（敗血癥）和抗菌藥物不易達到的部位的感染(中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等),抗菌藥物劑量宜大根據(jù)PK/PD相結(jié)合的原則確定給藥次數(shù)療程因病情不同而異，無明顯病灶的細菌感染至少用至體溫正常、癥狀消退后72-96h，中性粒細胞絕對計數(shù)≥0.5×l09/L劑量及療程預(yù)防途徑:抑制體內(nèi)原有病原體的激活,減少患者從周圍環(huán)境獲得感染的可能性對于高?；颊?預(yù)計粒細胞減少（缺乏）持續(xù)時間>7d者，可以預(yù)防性全身應(yīng)用抗菌藥物（包括細菌和真菌）,通常采用喹諾酮類藥物預(yù)防細菌感染理想的預(yù)防用藥可