主要研究信息匯總表要求解讀-張玉琥課件

主要研究信息匯總表要求解讀主講人：張玉琥講習(xí)組成員：張寧張哲峰黃曉龍馬玉楠藥品審評中心

2011.06

1主要研究信息匯總表要求解讀1

前言基本填寫要求總體結(jié)構(gòu)具體內(nèi)容總結(jié)及說明2前言2前言背景介紹

ICHCTD：Module2

QualityOverallSummaryFDA：QbREMEA：ExpertReportWHO：PharmaceuticalQualityInformationForm3前言背景介紹3前言設(shè)計目標(biāo)以簡明、結(jié)構(gòu)化的方式對原料藥/制劑的研究信息進行全面總結(jié)和說明規(guī)范藥品注冊和藥品審評提高藥品注冊和審評的質(zhì)量及效率4前言設(shè)計目標(biāo)4Dissolution,Assay/Potency,ContentUniformity,Appearance,Stability,etc..EnvironmentTempHumidityRawMaterialsAPIPSShapeSurfaceAreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmelloseCellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesiumStearatePSMoistureMorphologySurfaceAreaCompressionMaterialAdditionMethodDropHeightDustCollectionPre-andCompressionForcesMachineSpeedVariabilityinFillWeight&ForcesFeedFrameSettingsFeedHopperSettingsCamSelectionToolingCoatingHopperandPressDesignsMeasurementSystemsCapabilityMaterialTransferMethodofDischargeMethodofTransportStorageContainerBlendingSurfaceFinishSpeedTimeOrderofAdditionDischargeRateBlenderDesignFillVolumePeopleTrainingExperienceSOPSMan-MachineInterfaceErgonomicsAnalyticalMethodsAccuracyRepeatabilityDetectionLimitQuantiationLimitPrecisionRangeLinearityMoistureBasedonTPQP5Dissolution,Assay/Potency,En基本填寫要求

信息的一致性

本表中的信息基于申報資料抽提，各項內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致。

信息的關(guān)鍵性

在保證全面呈現(xiàn)信息的基礎(chǔ)上，重點突出關(guān)鍵質(zhì)量特性

信息的索引性

同申報資料及相關(guān)附件標(biāo)明索引、保持對應(yīng)

格式的固定性

本表的格式、目錄及項目編號不能改變6基本填寫要求信息的一致性6基本填寫要求特別說明：

主要研究信息匯總表≠ICHCTD：module2

圍繞評價的需要，結(jié)合我國的現(xiàn)實研發(fā)狀況，細化了填寫要求，增加了部分項目的提交力度：

---研發(fā)過程中的工藝變更歷史---工藝研究數(shù)據(jù)匯總信息---大生產(chǎn)的擬定批量---…………..7基本填寫要求特別說明：7總體結(jié)構(gòu)8總體結(jié)構(gòu)8總體結(jié)構(gòu)9總體結(jié)構(gòu)9總體結(jié)構(gòu)10總體結(jié)構(gòu)10總體結(jié)構(gòu)11總體結(jié)構(gòu)11具體內(nèi)容——原料藥2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱

中文通用名英文通用名化學(xué)名2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)

結(jié)構(gòu)式分子式分子量2.3.S.1.3理化性質(zhì)12具體內(nèi)容——原料藥2.3.S.1基本信息122.3.S.1.3理化性質(zhì)--性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))--熔點或沸點--比旋度--溶解性--溶液pH--分配系數(shù)--解離常數(shù)--將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）--粒度--生物學(xué)活性132.3.S.1.3理化性質(zhì)132.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制2.3.S.2.3物料控制2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.3.S.2.5工藝驗證和評價2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)142.3.S.2生產(chǎn)信息142.3.S.2.1生產(chǎn)商--生產(chǎn)商的名稱（全稱）--生產(chǎn)商的地址--生產(chǎn)場所的地址--GMP聲明152.3.S.2.1生產(chǎn)商152.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖直接引入申報資料3.2.S.2.2項下的流程圖（2）工藝描述按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋鞑椒磻?yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說明。（3）生產(chǎn)設(shè)備：主要生產(chǎn)設(shè)備的型號和規(guī)格（4）大生產(chǎn)的擬定批量：kg（g）/批。

162.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制162.3.S.2.3物料控制

物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟A企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)*******步驟1B企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)*******步驟1E*******步驟2G…………步驟3172.3.S.2.3物料控制物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明頁碼）。中間體的質(zhì)量控制182.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制18

舉例：

Xx的合成中有三個關(guān)鍵步驟，分別為縮合反應(yīng)、結(jié)晶步驟和干燥步驟，具體如下表所示：關(guān)鍵步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍對質(zhì)量的影響縮合反應(yīng)嚴格控制叔丁醇鈉加入的溫度≤20℃影響收率結(jié)晶步驟加水時的溫度60℃加水完成和晶種加入之間的時間間隔<0.5小時確保產(chǎn)生正確的晶型干燥步驟控制干燥的溫度≤80℃影響產(chǎn)品純度19

舉例：

Xx的合成中有三個關(guān)鍵步驟，分別為縮合反應(yīng)、結(jié)晶步

合成中間體A2的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

合成中間體A3的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目方法要求鑒定IR符合參照品純度HPLC法過氧化物不得超過1.0％總雜質(zhì)不得超過2.0％含量測定滴定不得少于97.0％項目方法要求外觀目測棕色或赤褐色結(jié)晶狀粉末鑒定IR符合參照品水分干燥失重不得過0.5%含量測定滴定不得少于97.0％20合成中間體A2的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目方法要求鑒定IR符合參照品

2.3.S.2.5工藝驗證和評價無菌原料藥：--工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）--驗證報告（編號：--，版本號：--）其他原料藥：同上或--工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）--空白批生產(chǎn)記錄（編號：--，版本號：--）--驗證承諾書詳細信息參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）212.3.S.2.5工藝驗證和評價212.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)

簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻或自行設(shè)計），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。詳細信息參見申報資料3.2.S.2.6（注明頁碼）222.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)22舉例：XX的合成路線系根據(jù)反應(yīng)原理自行設(shè)計，通過三步反應(yīng)后結(jié)晶得到終產(chǎn)品。隨著工藝放大研究，對工藝進行了優(yōu)化，具體如下：工藝步驟小試工藝A（批量510g）中試工藝B（批量4500g）變化理由支持依據(jù)縮合反應(yīng)采用NaH做為堿換用叔丁醇鈉提高安全性收率和純度未改變粗品清洗溶劑正丁醇工業(yè)酒精降低生產(chǎn)成本純度未改變結(jié)晶溶劑無水乙醇和水工業(yè)酒精和水降低生產(chǎn)成本純度未改變23舉例：工藝步驟小試工藝A中試工藝B變化理由支持依據(jù)縮合反應(yīng)采工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號工藝試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等24工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號工藝試制日期批量收率試制目的/樣品用途2.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)2.3.S.3.2雜質(zhì)252.3.S.3特性鑒定252.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）262.3.S.3特性鑒定26（2）理化性質(zhì)常規(guī)理化性質(zhì)不再贅述對于可能影響到制劑性能的關(guān)鍵性質(zhì)的測定方法和結(jié)果進行描述。--多晶型的研究方法和結(jié)果--溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果--粒度檢查方法和控制要求詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）27（2）理化性質(zhì)272.3.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（注明頁碼）雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源產(chǎn)品中的檢出情況282.3.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源產(chǎn)品中的檢出2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.S.4.2分析方法2.3.S.4.3分析方法的驗證2.3.S.4.4批檢驗報告2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)292.3.S.4原料藥的控制292.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項目方法及編號放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量302.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項目方法及編號放行標(biāo)準(zhǔn)限度

2.3.S.4.2分析方法

列明各色譜方法的具體條件詳細信息參見申報資料3.2.S.4.2（注明頁碼）項目分析方法含量測定HPLC法固定相：流動相：檢測波長：流速：柱溫：采集時間：系統(tǒng)適用性試驗要求：有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑312.3.S.4.2分析方法項目分析方法含量測定HP2.3.S.4.3分析方法的驗證

---按檢查方法逐項提供

---以表格形式整理驗證結(jié)果詳細信息參見申報資料3.2.S.4.3（注明頁碼）322.3.S.4.3分析方法的驗證詳細信息參見申報資料3.2項目驗證結(jié)果及結(jié)論專屬性（1)稀釋液或流動相與主成份之間達到良好分離；（2）強制破壞性（熱、光照、氧化、酸、堿）試驗下主峰峰純度≥98.0%，降解產(chǎn)物和主成分達到良好分離線性和范圍在0.03-32mg/ml范圍內(nèi)線性良好，r2=0.9997定量限3ug/ml，符合檢測需要準(zhǔn)確度在80%-120%濃度范圍內(nèi)，平均回收率為98.7-101.3%，RSD為0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD<2%的要求精密度儀器精密度、重復(fù)性、中間精密度均≤2%溶液穩(wěn)定性樣品溶液在室溫下放置24小時含量測定結(jié)果為99.0-101.0%，表明溶液在室溫下放置24小時穩(wěn)定。耐用性柱溫、流動相、檢測波長進行微小調(diào)整，對檢測結(jié)果無影響，方法耐用性較好含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)33項目驗證結(jié)果及結(jié)論專屬性（1)稀釋液或流動相與主成份之間達到2.3.S.4.4批檢驗報告

以表格形式匯總不少于三個連續(xù)批次的檢驗結(jié)果產(chǎn)品信息批號1批號2批號3生產(chǎn)地點生產(chǎn)時間生產(chǎn)批量用途342.3.S.4.4批檢驗報告產(chǎn)品信息批號1批號2批號3生產(chǎn)檢驗項目放行標(biāo)準(zhǔn)批號1批號2批號3外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量35檢驗項目放行標(biāo)準(zhǔn)批號1批號2批號3外觀溶液的顏色與溶液的pH2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

闡述分析方法的形成以及限度確定依據(jù)

此項內(nèi)容同3.2.S.4.52.3.S.5對照品--藥典對照品：來源、批號、含量

--自制對照品：簡述制備方法、含量/純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。

詳細信息參見申報資料3.2.S.5（注明頁碼）362.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)362.3.S.6包裝材料和容器項目包裝容器包材類型列明具體的材料和規(guī)格包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號詳細信息參見申報資料3.2.S.6（注明頁碼）372.3.S.6包裝材料和容器項目包裝容器包材類型列明具體的2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)382.3.S.7穩(wěn)定性382.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗樣品批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型例如，影響因素、加速或長期試驗392.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試

（2）研究內(nèi)容（3）穩(wěn)定性結(jié)論

對各項穩(wěn)定性考察結(jié)果進行總結(jié)，并提出擬定的貯存條件和有效期。試驗條件考察項目計劃取樣點已完成的取樣點40

（2）研究內(nèi)容試驗條件考察項目計劃取樣點已完成的舉例：

光照影響因素試驗顯示本品對光照不穩(wěn)定，顏色加深、有關(guān)物質(zhì)明顯增加，提示本品要避光保存；三批中試規(guī)模樣品（復(fù)合膜袋包裝）進行了6個月的加速穩(wěn)定性研究和24個月的長期穩(wěn)定性研究，隨著貯存溫度的升高和貯存時間的延長，有關(guān)物質(zhì)略有增加（增加約0.2%），在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，其他各項指標(biāo)無明顯變化。根據(jù)以上研究結(jié)果，可以支持本品在包裝條件下，室溫、避光處密封保存24個月的有效期。41舉例：412.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案

詳細信息參見申報資料3.2.S.7.2（注明頁碼）2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

以表格方式簡述研究結(jié)果

詳細信息參見申報資料3.2.S.7.3（注明頁碼）422.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案42舉例：長期穩(wěn)定性研究考察項目方法及限度（要求）試驗結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢43舉例：長期穩(wěn)定性研究考察項目方法及限度（要求）試驗結(jié)果性狀目具體內(nèi)容——制劑2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成

舉例：（1）本品為薄膜包衣片，規(guī)格為2mg，處方中含有的輔料為乳糖、微晶纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、歐巴代胃溶型包衣、藍色染料，采用PVC鋁塑泡罩包裝

44具體內(nèi)容——制劑2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成44（2）單位劑量產(chǎn)品處方組成成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑45（2）單位劑量產(chǎn)品處方組成成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中2.3.P.2產(chǎn)品開發(fā)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格選擇依據(jù)。

產(chǎn)品開發(fā)處方組成制劑研究生產(chǎn)工藝的開發(fā)包裝材料容器相容性462.3.P.2產(chǎn)品開發(fā)產(chǎn)品開發(fā)處方制劑生產(chǎn)工包裝相容性462.3.P.2.1處方組成2.3.P.2.1.1原料藥（1）簡述原料藥和輔料的相容性試驗結(jié)果詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.1（注明頁碼）（2）簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。472.3.P.2.1處方組成47舉例：（1）根據(jù)原研產(chǎn)品說明書中的處方信息，本品選用相同的輔料種類。進一步通過主藥：輔料以一定比例（a：b）混合，在75%RH/50℃條件下放置14天，考察主藥含量以及相關(guān)雜質(zhì)的變化，如下表所示，結(jié)果顯示主藥和各輔料的相容性較好。輔料主藥含量（%）雜質(zhì)1（%）雜質(zhì)2（%）對照組97.0%0.11%0.13%微晶纖維素98.0%0.10%0.08%乳糖97.5%0.09%0.10%交聯(lián)聚維酮97.1%0.08%0.09%硬脂酸鎂97.1%0.11%0.11%48舉例：輔料主藥含量（%）雜質(zhì)1（%）雜質(zhì)2（%）對照組97.（2）晶型：經(jīng)研究活性成分存在三種晶型，通過粉末X衍射可以有效區(qū)分各種晶型。研究證明晶型Ⅲ吸濕性很強，不適于工業(yè)化生產(chǎn)，晶型Ⅱ溶解性較好但穩(wěn)定性差，本品選用晶型Ⅰ。結(jié)合制備工藝，考察了制粒、干燥、壓片后晶型是否有變化，結(jié)果顯示以上工序中晶型未改變。

典型的粉末X衍射圖譜詳見正文（注明頁碼）49（2）晶型：經(jīng)研究活性成分存在三種晶型，通過粉末X衍射可以有2.3.P.2.1.2輔料

簡述輔料種類和用量選擇的試驗和/或文獻依據(jù)。

詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.2（注明頁碼）

舉例：本品中所用輔料與原研產(chǎn)品XX所用輔料種類一致，通過相容性研究以及穩(wěn)定性研究證實了原輔料間的相容性，各輔料用量在口服制劑常規(guī)用量范圍內(nèi)。502.3.P.2.1.2輔料502.3.P.2.2制劑研究2.3.P.2.2.1處方開發(fā)過程詳細信息參見申報資料3.2.P.2.2.1（注明頁碼）

舉例：

（1）研究思路和主要結(jié)果本品在分析原研產(chǎn)品XX處方組成及質(zhì)量特性的基礎(chǔ)上，以原輔料相容性、片劑外觀、硬度、崩解性，特別是以與XX的體外溶出度為主要對比指標(biāo)，對原料藥的粒徑分布、輔料的用量進行了篩選。結(jié)果顯示崩解劑用量在5%-7%范圍內(nèi)體外溶出較好，采用內(nèi)外加的方式可以有效縮短崩解時間;……512.3.P.2.2制劑研究51（2）處方變更歷史處方組成變化匯總小試處方批量5000片中試處方批量擬大生產(chǎn)處方100,000片主要變化及原因支持依據(jù)XXX200mg乳糖175mg交聯(lián)PVP13mg硬脂酸鎂2mg總計390mgXXX200mg乳糖155mg交聯(lián)PVP15mg硬脂酸鎂2mg膠體SiO21.5mg總計373.5mg(1)減少乳糖用量以避免放大生產(chǎn)中填裝過程中的粘附結(jié)塊（2）增加崩解劑用量以改善溶出（3）增加助流劑改善流動性以原研產(chǎn)品為對照，進行各項質(zhì)量特性的比較，結(jié)果一致。52（2）處方變更歷史小試處方中試處方擬大生產(chǎn)處方100,0002.3.P.2.2.2制劑相關(guān)特性簡要對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進行分析。

提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果。532.3.P.2.2.2制劑相關(guān)特性53舉例：溶出度比較--樣品批號--對照品生產(chǎn)廠、生產(chǎn)批號以及生產(chǎn)時間--溶出度考察方法（溶出條件、樣品數(shù)目、取樣時間、溶出量測定方法）--比較結(jié)果（f2以及溶出曲線對比圖）54舉例：溶出度比較54

有關(guān)物質(zhì)比較

--樣品批號--對照品生產(chǎn)廠、生產(chǎn)批號以及生產(chǎn)時間--測定方法及計算方法--比較結(jié)果（附相關(guān)數(shù)據(jù)）55有關(guān)物質(zhì)比較552.3.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.3（注明頁碼）562.3.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)詳細信息參見申報資料3.2舉例：生產(chǎn)工藝的開發(fā)和優(yōu)化A.本品參考激素類藥物口服制劑常規(guī)的制備工藝，選擇濕法制粒、壓片、薄膜包衣工藝。在研究了壓力和壓片速度對硬度、崩解和溶出的影響，硬脂酸鎂的用量對硬度、崩解和溶出的影響以及包衣增重量對溶出度影響的基礎(chǔ)上，以顆粒的混合均一性、片芯和薄膜衣片的含量均勻度和溶出度為主要質(zhì)量考察指標(biāo)，開展了生產(chǎn)工藝的放大研究。57舉例：57

B.本品在水溶液中不穩(wěn)定，故開發(fā)為凍干制劑以減少藥物和水分的接觸，提高穩(wěn)定性。生產(chǎn)工藝分為溶液配制、過濾除菌、無菌灌裝和冷凍干燥四個步驟。為了減少生產(chǎn)過程中的藥物降解，溶液配制、過濾除菌、灌裝均在低溫條件下連續(xù)進行。工藝放大研究的重點在于小試階段確定的凍干工藝是否適用于大生產(chǎn)。初步干燥期間產(chǎn)品內(nèi)部平均溫度低于-20℃，低于冷凍藥液的玻璃化溫度-10℃，故放大生產(chǎn)具有可行性，后續(xù)重點對干燥條件進行了研究，以確保初步干燥期間產(chǎn)品內(nèi)部溫度低于玻璃化溫度同時又具有最大的升華速度。58B.本品在水溶液中不穩(wěn)定，故開發(fā)為凍干制劑以減少藥生產(chǎn)工藝變化匯總小試工藝中試工藝大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)制劑生產(chǎn)在黃色燈光下進行制劑生產(chǎn)不需使用黃色燈燈光原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗顯示對光穩(wěn)定59生產(chǎn)工藝變化匯總小試工藝中試工藝大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)制匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)60匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大2.3.P.2.4包裝材料/容器項目包裝容器配件包材類型包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號2.3.P.2.5相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.5（注明頁碼）612.3.P.2.4包裝材料/容器項目包裝容器配件包材類型包2.3.P.3生產(chǎn)信息2.3.P.3.1生產(chǎn)商2.3.P.3.2批處方2.3.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制2.3.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.3.P.3.5工藝驗證和評價622.3.P.3生產(chǎn)信息622.3.P.3.1生產(chǎn)商

生產(chǎn)商名稱生產(chǎn)商地址、電話、傳真生產(chǎn)場所地址、電話、傳真632.3.P.3.1生產(chǎn)商632.3.P.3.2批處方

規(guī)格（標(biāo)示量）100mg批量（劑量單位的數(shù)量）150kg-460kg成分執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)作用用量（g）數(shù)量（g）XXX內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)活性成分6501993甘露醇中國藥典支撐劑6401963注射用水a(chǎn)中國藥典溶劑加至最終批重量加至最終批重量氮氣b歐洲藥典抗氧化----總重150kg460kgA水分在凍干工藝中被除去，在最終產(chǎn)品中不存在顯著量的水分。B氮氣用在過濾期間對配料容器進行加壓，以及在凍干循環(huán)的終點平衡凍干室的壓力，在藥物制劑成品中不存在顯著量的氮氣。642.3.P.3.2批處方規(guī)格（標(biāo)示量）100mg批2.3.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：同申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）

工藝流程圖示例652.3.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制65（2）工藝描述：按單元操作過程簡述工藝（包括包裝步驟），明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。詳細內(nèi)容參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）舉例：（1）溶液配制：將注射用水加入配制容器，冷卻到2-8℃，加入輔料A，攪拌混合至目測溶解，再加入活性成份XX，攪拌混合至目測溶解，加注射用水至全量。配液完成，取藥液進行微生物負荷測定，不應(yīng)超過10cfu/mL。（2）溶液過濾：藥液通過0.45um濾膜預(yù)過濾，然后再通過兩個串聯(lián)的0.22um濾膜過濾。在過濾前和過濾后采用起泡點試驗進行濾膜完整性的測定。（3）灌裝：在低溫?zé)o菌條件下進行灌裝，灌裝前棄去適量初濾液。（4）半壓塞、凍干：列明具體的凍干條件。（5）壓塞、密封鋁蓋。（6）包裝66（2）工藝描述：按單元操作過程簡述工藝（包括包裝步驟），明確（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備列明主要設(shè)備的規(guī)格和型號（4）大生產(chǎn)的擬定規(guī)模

制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。67（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備672.3.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制（1）列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。（2）關(guān)鍵步驟確定及工藝參數(shù)控制范圍確定資料參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。（3）中間體的質(zhì)量控制參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。682.3.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制68舉例:本品生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟為藥液配制和滅菌環(huán)節(jié)關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)及過程控制中間體的控制藥液配制混合速度：800-900rpm混合時間：輔料>10min主藥>30min藥液溫度：2-8℃藥液含量:方法及限度有關(guān)物質(zhì)：方法及限度藥液微生物負荷過濾除菌過濾壓力：過濾速度：過濾前后進行起泡點試驗無菌灌裝定期進行灌裝量測定凍干溶液放置時間：從配液至凍干不超過6小時初步干燥溫度和時間雜質(zhì)測定：方法及限度水分測定：方法及限度69舉例:本品生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟為藥液配制和滅菌環(huán)節(jié)關(guān)鍵步驟工藝參2.3.P.3.5工藝驗證和評價

無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：--工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）--驗證報告（編號：--，版本號：--）其他制劑：同上或--工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）--空白批生產(chǎn)記錄（編號：--，版本號：--）--驗證承諾書詳細信息參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）702.3.P.3.5工藝驗證和評價702.3.P.4原輔料的控制成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過程中溶劑的使用與去除712.3.P.4原輔料的控制成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過2.3.P.5制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項目方法及編號放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布其他含量722.3.P.5制劑的質(zhì)量控制檢查項目方法及編號放行標(biāo)準(zhǔn)限2.3.P.5.2分析方法2.3.P.5.3分析方法的驗證2.3.P.5.4批檢驗報告2.3.P.5.5雜質(zhì)分析2.3.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)2.3.P.6對照品

732.3.P.5.2分析方法732.3.P.5.5雜質(zhì)分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)742.3.P.5.5雜質(zhì)分析雜質(zhì)雜質(zhì)雜質(zhì)雜質(zhì)控制是否定入質(zhì)2.3.P.7穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)2.3.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性方案2.3.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)752.3.P.7穩(wěn)定性752.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量內(nèi)包裝材料762.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)批號規(guī)格原料藥來源（2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性研究類型放置條件考察項目已完成的考察時間（計劃考察時間）影響因素試驗高溫高濕光照其它加速試驗中間條件試驗長期試驗其它試驗77（2）研究內(nèi)容放置考察已完成的考察時間（計劃考察時間）影響因項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其它試驗使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究78項目放置考察考察分析方法及其驗證研究配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品（3）穩(wěn)定性結(jié)論

對各項穩(wěn)定性考察結(jié)果進行總結(jié)，并提出擬定的包裝、貯存條件和有效期。擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示79（3）穩(wěn)定性結(jié)論擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對說明書中相總結(jié)及說明主要研究信息匯總表是對于產(chǎn)品整個質(zhì)量控制體系的一種體現(xiàn)，主要填寫關(guān)鍵的研究結(jié)果、結(jié)論及必要的分析。表達方式要清晰、可讀性強，建議多使用總結(jié)性圖表和曲線圖?？山Y(jié)合品種特點對某些信息的填寫位置進行適當(dāng)調(diào)整。80總結(jié)及說明主要研究信息匯總表是對于產(chǎn)品整個質(zhì)量控制體系的一種謝謝81謝謝81主要研究信息匯總表要求解讀主講人：張玉琥講習(xí)組成員：張寧張哲峰黃曉龍馬玉楠藥品審評中心

2011.06

82主要研究信息匯總表要求解讀1

前言基本填寫要求總體結(jié)構(gòu)具體內(nèi)容總結(jié)及說明83前言2前言背景介紹

ICHCTD：Module2

QualityOverallSummaryFDA：QbREMEA：ExpertReportWHO：PharmaceuticalQualityInformationForm84前言背景介紹3前言設(shè)計目標(biāo)以簡明、結(jié)構(gòu)化的方式對原料藥/制劑的研究信息進行全面總結(jié)和說明規(guī)范藥品注冊和藥品審評提高藥品注冊和審評的質(zhì)量及效率85前言設(shè)計目標(biāo)4Dissolution,Assay/Potency,ContentUniformity,Appearance,Stability,etc..EnvironmentTempHumidityRawMaterialsAPIPSShapeSurfaceAreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmelloseCellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesiumStearatePSMoistureMorphologySurfaceAreaCompressionMaterialAdditionMethodDropHeightDustCollectionPre-andCompressionForcesMachineSpeedVariabilityinFillWeight&ForcesFeedFrameSettingsFeedHopperSettingsCamSelectionToolingCoatingHopperandPressDesignsMeasurementSystemsCapabilityMaterialTransferMethodofDischargeMethodofTransportStorageContainerBlendingSurfaceFinishSpeedTimeOrderofAdditionDischargeRateBlenderDesignFillVolumePeopleTrainingExperienceSOPSMan-MachineInterfaceErgonomicsAnalyticalMethodsAccuracyRepeatabilityDetectionLimitQuantiationLimitPrecisionRangeLinearityMoistureBasedonTPQP86Dissolution,Assay/Potency,En基本填寫要求

信息的一致性

本表中的信息基于申報資料抽提，各項內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致。

信息的關(guān)鍵性

在保證全面呈現(xiàn)信息的基礎(chǔ)上，重點突出關(guān)鍵質(zhì)量特性

信息的索引性

同申報資料及相關(guān)附件標(biāo)明索引、保持對應(yīng)

格式的固定性

本表的格式、目錄及項目編號不能改變87基本填寫要求信息的一致性6基本填寫要求特別說明：

主要研究信息匯總表≠ICHCTD：module2

圍繞評價的需要，結(jié)合我國的現(xiàn)實研發(fā)狀況，細化了填寫要求，增加了部分項目的提交力度：

---研發(fā)過程中的工藝變更歷史---工藝研究數(shù)據(jù)匯總信息---大生產(chǎn)的擬定批量---…………..88基本填寫要求特別說明：7總體結(jié)構(gòu)89總體結(jié)構(gòu)8總體結(jié)構(gòu)90總體結(jié)構(gòu)9總體結(jié)構(gòu)91總體結(jié)構(gòu)10總體結(jié)構(gòu)92總體結(jié)構(gòu)11具體內(nèi)容——原料藥2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱

中文通用名英文通用名化學(xué)名2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)

結(jié)構(gòu)式分子式分子量2.3.S.1.3理化性質(zhì)93具體內(nèi)容——原料藥2.3.S.1基本信息122.3.S.1.3理化性質(zhì)--性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))--熔點或沸點--比旋度--溶解性--溶液pH--分配系數(shù)--解離常數(shù)--將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）--粒度--生物學(xué)活性942.3.S.1.3理化性質(zhì)132.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制2.3.S.2.3物料控制2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.3.S.2.5工藝驗證和評價2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)952.3.S.2生產(chǎn)信息142.3.S.2.1生產(chǎn)商--生產(chǎn)商的名稱（全稱）--生產(chǎn)商的地址--生產(chǎn)場所的地址--GMP聲明962.3.S.2.1生產(chǎn)商152.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖直接引入申報資料3.2.S.2.2項下的流程圖（2）工藝描述按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋鞑椒磻?yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說明。（3）生產(chǎn)設(shè)備：主要生產(chǎn)設(shè)備的型號和規(guī)格（4）大生產(chǎn)的擬定批量：kg（g）/批。

972.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制162.3.S.2.3物料控制

物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟A企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)*******步驟1B企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)*******步驟1E*******步驟2G…………步驟3982.3.S.2.3物料控制物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明頁碼）。中間體的質(zhì)量控制992.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制18

舉例：

Xx的合成中有三個關(guān)鍵步驟，分別為縮合反應(yīng)、結(jié)晶步驟和干燥步驟，具體如下表所示：關(guān)鍵步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍對質(zhì)量的影響縮合反應(yīng)嚴格控制叔丁醇鈉加入的溫度≤20℃影響收率結(jié)晶步驟加水時的溫度60℃加水完成和晶種加入之間的時間間隔<0.5小時確保產(chǎn)生正確的晶型干燥步驟控制干燥的溫度≤80℃影響產(chǎn)品純度100

舉例：

Xx的合成中有三個關(guān)鍵步驟，分別為縮合反應(yīng)、結(jié)晶步

合成中間體A2的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

合成中間體A3的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目方法要求鑒定IR符合參照品純度HPLC法過氧化物不得超過1.0％總雜質(zhì)不得超過2.0％含量測定滴定不得少于97.0％項目方法要求外觀目測棕色或赤褐色結(jié)晶狀粉末鑒定IR符合參照品水分干燥失重不得過0.5%含量測定滴定不得少于97.0％101合成中間體A2的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目方法要求鑒定IR符合參照品

2.3.S.2.5工藝驗證和評價無菌原料藥：--工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）--驗證報告（編號：--，版本號：--）其他原料藥：同上或--工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）--空白批生產(chǎn)記錄（編號：--，版本號：--）--驗證承諾書詳細信息參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）1022.3.S.2.5工藝驗證和評價212.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)

簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻或自行設(shè)計），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。詳細信息參見申報資料3.2.S.2.6（注明頁碼）1032.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)22舉例：XX的合成路線系根據(jù)反應(yīng)原理自行設(shè)計，通過三步反應(yīng)后結(jié)晶得到終產(chǎn)品。隨著工藝放大研究，對工藝進行了優(yōu)化，具體如下：工藝步驟小試工藝A（批量510g）中試工藝B（批量4500g）變化理由支持依據(jù)縮合反應(yīng)采用NaH做為堿換用叔丁醇鈉提高安全性收率和純度未改變粗品清洗溶劑正丁醇工業(yè)酒精降低生產(chǎn)成本純度未改變結(jié)晶溶劑無水乙醇和水工業(yè)酒精和水降低生產(chǎn)成本純度未改變104舉例：工藝步驟小試工藝A中試工藝B變化理由支持依據(jù)縮合反應(yīng)采工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號工藝試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等105工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號工藝試制日期批量收率試制目的/樣品用途2.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)2.3.S.3.2雜質(zhì)1062.3.S.3特性鑒定252.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）1072.3.S.3特性鑒定26（2）理化性質(zhì)常規(guī)理化性質(zhì)不再贅述對于可能影響到制劑性能的關(guān)鍵性質(zhì)的測定方法和結(jié)果進行描述。--多晶型的研究方法和結(jié)果--溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果--粒度檢查方法和控制要求詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）108（2）理化性質(zhì)272.3.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（注明頁碼）雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源產(chǎn)品中的檢出情況1092.3.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源產(chǎn)品中的檢出2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.S.4.2分析方法2.3.S.4.3分析方法的驗證2.3.S.4.4批檢驗報告2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)1102.3.S.4原料藥的控制292.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項目方法及編號放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量1112.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項目方法及編號放行標(biāo)準(zhǔn)限度

2.3.S.4.2分析方法

列明各色譜方法的具體條件詳細信息參見申報資料3.2.S.4.2（注明頁碼）項目分析方法含量測定HPLC法固定相：流動相：檢測波長：流速：柱溫：采集時間：系統(tǒng)適用性試驗要求：有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑1122.3.S.4.2分析方法項目分析方法含量測定HP2.3.S.4.3分析方法的驗證

---按檢查方法逐項提供

---以表格形式整理驗證結(jié)果詳細信息參見申報資料3.2.S.4.3（注明頁碼）1132.3.S.4.3分析方法的驗證詳細信息參見申報資料3.2項目驗證結(jié)果及結(jié)論專屬性（1)稀釋液或流動相與主成份之間達到良好分離；（2）強制破壞性（熱、光照、氧化、酸、堿）試驗下主峰峰純度≥98.0%，降解產(chǎn)物和主成分達到良好分離線性和范圍在0.03-32mg/ml范圍內(nèi)線性良好，r2=0.9997定量限3ug/ml，符合檢測需要準(zhǔn)確度在80%-120%濃度范圍內(nèi)，平均回收率為98.7-101.3%，RSD為0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD<2%的要求精密度儀器精密度、重復(fù)性、中間精密度均≤2%溶液穩(wěn)定性樣品溶液在室溫下放置24小時含量測定結(jié)果為99.0-101.0%，表明溶液在室溫下放置24小時穩(wěn)定。耐用性柱溫、流動相、檢測波長進行微小調(diào)整，對檢測結(jié)果無影響，方法耐用性較好含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)114項目驗證結(jié)果及結(jié)論專屬性（1)稀釋液或流動相與主成份之間達到2.3.S.4.4批檢驗報告

以表格形式匯總不少于三個連續(xù)批次的檢驗結(jié)果產(chǎn)品信息批號1批號2批號3生產(chǎn)地點生產(chǎn)時間生產(chǎn)批量用途1152.3.S.4.4批檢驗報告產(chǎn)品信息批號1批號2批號3生產(chǎn)檢驗項目放行標(biāo)準(zhǔn)批號1批號2批號3外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量116檢驗項目放行標(biāo)準(zhǔn)批號1批號2批號3外觀溶液的顏色與溶液的pH2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

闡述分析方法的形成以及限度確定依據(jù)

此項內(nèi)容同3.2.S.4.52.3.S.5對照品--藥典對照品：來源、批號、含量

--自制對照品：簡述制備方法、含量/純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。

詳細信息參見申報資料3.2.S.5（注明頁碼）1172.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)362.3.S.6包裝材料和容器項目包裝容器包材類型列明具體的材料和規(guī)格包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號詳細信息參見申報資料3.2.S.6（注明頁碼）1182.3.S.6包裝材料和容器項目包裝容器包材類型列明具體的2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1192.3.S.7穩(wěn)定性382.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗樣品批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型例如，影響因素、加速或長期試驗1202.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試

（2）研究內(nèi)容（3）穩(wěn)定性結(jié)論

對各項穩(wěn)定性考察結(jié)果進行總結(jié)，并提出擬定的貯存條件和有效期。試驗條件考察項目計劃取樣點已完成的取樣點121

（2）研究內(nèi)容試驗條件考察項目計劃取樣點已完成的舉例：

光照影響因素試驗顯示本品對光照不穩(wěn)定，顏色加深、有關(guān)物質(zhì)明顯增加，提示本品要避光保存；三批中試規(guī)模樣品（復(fù)合膜袋包裝）進行了6個月的加速穩(wěn)定性研究和24個月的長期穩(wěn)定性研究，隨著貯存溫度的升高和貯存時間的延長，有關(guān)物質(zhì)略有增加（增加約0.2%），在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，其他各項指標(biāo)無明顯變化。根據(jù)以上研究結(jié)果，可以支持本品在包裝條件下，室溫、避光處密封保存24個月的有效期。122舉例：412.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案

詳細信息參見申報資料3.2.S.7.2（注明頁碼）2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

以表格方式簡述研究結(jié)果

詳細信息參見申報資料3.2.S.7.3（注明頁碼）1232.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案42舉例：長期穩(wěn)定性研究考察項目方法及限度（要求）試驗結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢124舉例：長期穩(wěn)定性研究考察項目方法及限度（要求）試驗結(jié)果性狀目具體內(nèi)容——制劑2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成

舉例：（1）本品為薄膜包衣片，規(guī)格為2mg，處方中含有的輔料為乳糖、微晶纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、歐巴代胃溶型包衣、藍色染料，采用PVC鋁塑泡罩包裝

125具體內(nèi)容——制劑2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成44（2）單位劑量產(chǎn)品處方組成成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑126（2）單位劑量產(chǎn)品處方組成成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中2.3.P.2產(chǎn)品開發(fā)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格選擇依據(jù)。

產(chǎn)品開發(fā)處方組成制劑研究生產(chǎn)工藝的開發(fā)包裝材料容器相容性1272.3.P.2產(chǎn)品開發(fā)產(chǎn)品開發(fā)處方制劑生產(chǎn)工包裝相容性462.3.P.2.1處方組成2.3.P.2.1.1原料藥（1）簡述原料藥和輔料的相容性試驗結(jié)果詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.1（注明頁碼）（2）簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。1282.3.P.2.1處方組成47舉例：（1）根據(jù)原研產(chǎn)品說明書中的處方信息，本品選用相同的輔料種類。進一步通過主藥：輔料以一定比例（a：b）混合，在75%RH/50℃條件下放置14天，考察主藥含量以及相關(guān)雜質(zhì)的變化，如下表所示，結(jié)果顯示主藥和各輔料的相容性較好。輔料主藥含量（%）雜質(zhì)1（%）雜質(zhì)2（%）對照組97.0%0.11%0.13%微晶纖維素98.0%0.10%0.08%乳糖97.5%0.09%0.10%交聯(lián)聚維酮97.1%0.08%0.09%硬脂酸鎂97.1%0.11%0.11%129舉例：輔料主藥含量（%）雜質(zhì)1（%）雜質(zhì)2（%）對照組97.（2）晶型：經(jīng)研究活性成分存在三種晶型，通過粉末X衍射可以有效區(qū)分各種晶型。研究證明晶型Ⅲ吸濕性很強，不適于工業(yè)化生產(chǎn)，晶型Ⅱ溶解性較好但穩(wěn)定性差，本品選用晶型Ⅰ。結(jié)合制備工藝，考察了制粒、干燥、壓片后晶型是否有變化，結(jié)果顯示以上工序中晶型未改變。

典型的粉末X衍射圖譜詳見正文（注明頁碼）130（2）晶型：經(jīng)研究活性成分存在三種晶型，通過粉末X衍射可以有2.3.P.2.1.2輔料

簡述輔料種類和用量選擇的試驗和/或文獻依據(jù)。

詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.2（注明頁碼）

舉例：本品中所用輔料與原研產(chǎn)品XX所用輔料種類一致，通過相容性研究以及穩(wěn)定性研究證實了原輔料間的相容性，各輔料用量在口服制劑常規(guī)用量范圍內(nèi)。1312.3.P.2.1.2輔料502.3.P.2.2制劑研究2.3.P.2.2.1處方開發(fā)過程詳細信息參見申報資料3.2.P.2.2.1（注明頁碼）

舉例：

（1）研究思路和主要結(jié)果本品在分析原研產(chǎn)品XX處方組成及質(zhì)量特性的基礎(chǔ)上，以原輔料相容性、片劑外觀、硬度、崩解性，特別是以與XX的體外溶出度為主要對比指標(biāo)，對原料藥的粒徑分布、輔料的用量進行了篩選。結(jié)果顯示崩解劑用量在5%-7%范圍內(nèi)體外溶出較好，采用內(nèi)外加的方式可以有效縮短崩解時間;……1322.3.P.2.2制劑研究51（2）處方變更歷史處方組成變化匯總小試處方批量5000片中試處方批量擬大生產(chǎn)處方100,000片主要變化及原因支持依據(jù)XXX200mg乳糖175mg交聯(lián)PVP13mg硬脂酸鎂2mg總計390mgXXX200mg乳糖155mg交聯(lián)PVP15mg硬脂酸鎂2mg膠體SiO21.5mg總計373.5mg(1)減少乳糖用量以避免放大生產(chǎn)中填裝過程中的粘附結(jié)塊（2）增加崩解劑用量以改善溶出（3）增加助流劑改善流動性以原研產(chǎn)品為對照，進行各項質(zhì)量特性的比較，結(jié)果一致。133（2）處方變更歷史小試處方中試處方擬大生產(chǎn)處方100,0002.3.P.2.2.2制劑相關(guān)特性簡要對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進行分析。

提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果。1342.3.P.2.2.2制劑相關(guān)特性53舉例：溶出度比較--樣品批號--對照品生產(chǎn)廠、生產(chǎn)批號以及生產(chǎn)時間--溶出度考察方法（溶出條件、樣品數(shù)目、取樣時間、溶出量測定方法）--比較結(jié)果（f2以及溶出曲線對比圖）135舉例：溶出度比較54

有關(guān)物質(zhì)比較

--樣品批號--對照品生產(chǎn)廠、生產(chǎn)批號以及生產(chǎn)時間--測定方法及計算方法--比較結(jié)果（附相關(guān)數(shù)據(jù)）136有關(guān)物質(zhì)比較552.3.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.3（注明頁碼）1372.3.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)詳細信息參見申報資料3.2舉例：生產(chǎn)工藝的開發(fā)和優(yōu)化A.本品參考激素類藥物口服制劑常規(guī)的制備工藝，選擇濕法制粒、壓片、薄膜包衣工藝。在研究了壓力和壓片速度對硬度、崩解和溶出的影響，硬脂酸鎂的用量對硬度、崩解和溶出的影響以及包衣增重量對溶出度影響的基礎(chǔ)上，以顆粒的混合均一性、片芯和薄膜衣片的含量均勻度和溶出度為主要質(zhì)量考察指標(biāo)，開展了生產(chǎn)工藝的放大研究。138舉例：57

B.本品在水溶液中不穩(wěn)定，故開發(fā)為凍干制劑以減少藥物和水分的接觸，提高穩(wěn)定性。生產(chǎn)工藝分為溶液配制、過濾除菌、無菌灌裝和冷凍干燥四個步驟。為了減少生產(chǎn)過程中的藥物降解，溶液配制、過濾除菌、灌裝均在低溫條件下連續(xù)進行。工藝放大研究的重點在于小試階段確定的凍干工藝是否適用于大生產(chǎn)。初步干燥期間產(chǎn)品內(nèi)部平均溫度低于-20℃，低于冷凍藥液的玻璃化溫度-10℃，故放大生產(chǎn)具有可行性，后續(xù)重點對干燥條件進行了研究，以確保初步干燥期間產(chǎn)品內(nèi)部溫度低于玻璃化溫度同時又具有最大的升華速度。139B.本品在水溶液中不穩(wěn)定，故開發(fā)為凍干制劑以減少藥生產(chǎn)工藝變化匯總小試工藝中試工藝大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)制劑生產(chǎn)在黃色燈光下進行制劑生產(chǎn)不需使用黃色燈燈光原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗顯示對光穩(wěn)定140生產(chǎn)工藝變化匯總小試工藝中試工藝大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)制匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)141匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大2.3.P.2.4包裝材料/容器項目包裝容器配件包材類型包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號2.3.P.2.5相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.5（注明頁碼）1422.3.P.2.4包裝材料/容器項目包裝容器配件包材類型包2.3.P.3生產(chǎn)信息2.3.P.3.1生產(chǎn)商2.3.P.3.2批處方2.3.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制2.3.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.3.P.3.5工藝驗證和評價1432.3.P.3生產(chǎn)信息622.3.P.3.1生產(chǎn)商

生產(chǎn)商名稱生產(chǎn)商地址、電話、傳真生產(chǎn)場所地址、電話、傳真1442.3.P.3.1生產(chǎn)商632.3.P.3.2批處方

規(guī)格（標(biāo)示量）100mg批量（劑量單位的數(shù)量）150kg-460kg成分執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)作用用量（g）數(shù)量（g）XXX內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)活性成分6501993甘露醇中國藥典支撐劑6401963注射用水a(chǎn)中國藥典溶劑加至最終批重量加至最終批重量