化療聯(lián)合放療交替治療局限期小細(xì)胞肺癌的方案研究,腫瘤學(xué)論文

化療聯(lián)合放療交替治療局限期小細(xì)胞肺癌的方案研究,腫瘤學(xué)論文肺癌是當(dāng)今國(guó)內(nèi)外最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率早已成為世界癌癥之首，華而不實(shí)１５％～２０％為小細(xì)胞肺癌〔ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ〕［１］。ＳＣＬＣ分局限期和廣泛期，因倍增時(shí)間短、進(jìn)展快和轉(zhuǎn)移早，確診時(shí)局限期患者僅占１／３［２］。化療聯(lián)合放療是一線治療局限期小細(xì)胞肺癌〔ｌｉｍｉｔｅｄ－ｓｔａｇｅＳＣＬＣ，ＬＳ－ＳＣＬＣ〕的主要治療手段。既往研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療治療ＬＳ－ＳＣＬＣ相對(duì)交替／序貫化放療療效好，因而化放療同步一直是ＬＳ－ＳＣＬＣ的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)［３－５］。但因種種原因，交替或序貫化放療還是國(guó)內(nèi)ＬＳ－ＳＣＬＣ患者常見的臨床治療手段。在這里情況下，關(guān)于化療開場(chǎng)后放療何時(shí)交替才可發(fā)揮其最大療效的問題，一直備受關(guān)注。針對(duì)這一問題，國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行了多項(xiàng)研究［６－８］，但因參加放療機(jī)會(huì)的早、晚期定義差異較大，與國(guó)內(nèi)臨床常用方式也有較大不同，致其結(jié)論具有較大爭(zhēng)議。因而，本研究收集并分析了９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ患者的化放療治療情況，比擬一線治療６個(gè)周期ＥＰ方案化療中，放療何時(shí)參加對(duì)患者療效及其毒副作用的影響。１對(duì)象與方式方法１．１病例選擇及一般資料收集２００８－０１－０１－２０１３－０１－０１在山東省腫瘤醫(yī)院治療的ＬＳ－ＳＣＬＣ患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：１〕均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為ＳＣＬＣ；２〕經(jīng)胸部強(qiáng)化ＣＴ、腹部ＣＴ或Ｂ超、全身骨掃描和顱腦ＭＲ等檢查確定患者分期為局限期；３〕一線化療施行標(biāo)準(zhǔn)的ＥＰ方案：依托泊苷〔Ｖｐ－１６，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Ｈ３２０２５５８３〕１００ｍｇ／ｄ，靜脈滴入，ｄ１～ｄ５；順鉑〔ＤＤＰ，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Ｈ３７０２１３５８〕４０ｍｇ／ｄ，靜脈滴入，ｄ１～ｄ３；３周為１個(gè)周期。４〕在化療不同周期后行交替或序貫常規(guī)放療，２．０Ｇｙ／〔次ｄ〕，５ｄ／周，總共６０Ｇｙ；放療前化療缺乏６個(gè)周期的，放療后繼續(xù)完成共６個(gè)周期的化療。化放療結(jié)束后１個(gè)月內(nèi)行影像學(xué)檢查，評(píng)估療效。５〕患者因疾病進(jìn)展迅速或其他原因未完成６個(gè)周期化療及交替或序貫放療者，暫不納入研究。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選?。梗崩蹋樱樱茫蹋没颊撸A而不實(shí)男６０例，女３１例。年齡２８～７７歲，中位年齡５６歲。ＥＰ方案化療１個(gè)周期后交替放療者０例，化療２個(gè)周期后交替放療者１３例，３個(gè)周期后放療者２９例，４個(gè)周期后２３例，５個(gè)周期后１０例，６個(gè)周期后１６例。按照臨床常見交替或序貫治療形式，根據(jù)患者放療前化療周期數(shù)，將其分為２組，放療前行ＥＰ方案化療３個(gè)周期者為早期組，＞３～６個(gè)周期者為晚期組。表１所示，２組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ｐ＞０．０５。１．２結(jié)果斷定標(biāo)準(zhǔn)整個(gè)治療經(jīng)過中每周查血常規(guī)１～２次，不良反響按２００３年ＷＨＯ４．０常見不良反響分級(jí)統(tǒng)一評(píng)定。治療前后采用影像學(xué)檢查觀察腫瘤情況。最近療效在化放療結(jié)束１個(gè)月內(nèi)按ＲＥＣＩＳＴ１．１療效標(biāo)準(zhǔn)客觀評(píng)價(jià)，分為完全緩解〔ＣＲ〕、部分緩解〔ＰＲ〕、穩(wěn)定〔ＳＤ〕和進(jìn)展〔ＰＤ〕，以ＣＲ＋ＰＲ計(jì)算有效率〔ｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＲＲ〕。１．３隨訪和生存分析采用門診、或書信方式對(duì)所有患者進(jìn)行院外隨訪，１～３個(gè)月隨訪１次，末次隨訪時(shí)間為２０１４－０３－１６，中位隨訪時(shí)間２１個(gè)月。所有患者隨訪資料完好。疾病無進(jìn)展生存時(shí)間〔ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒ－ｖｉｖａｌ，ＰＦＳ〕為從治療開場(chǎng)至疾病進(jìn)展或患者死亡時(shí)間?？偵嫫凇玻铮觯澹颍幔欤欤螅酰颍觯椋觯?，ＯＳ〕為從腫瘤明確診斷到死亡或末次隨訪的時(shí)間。１．４統(tǒng)計(jì)學(xué)方式方法應(yīng)用ＳＰＳＳ１７．０進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法計(jì)算生存曲線平均指標(biāo)，采用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ檢驗(yàn)２組生存率差異；對(duì)其他計(jì)數(shù)資料采用２檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)＝０．０５。２結(jié)果２．１最近客觀療效４２例早期組患者，治療后達(dá)ＣＲ者１０例，ＰＲ者２６例，ＳＤ者４例，ＰＤ者２例；４９例晚期組患者，ＣＲ１３例，ＰＲ２７例，ＳＤ５例，ＰＤ４例。２組ＲＲ分別為８５．７１％〔３６／４２〕與８１．６３％〔４０／４９〕，早期組ＲＲ雖比晚期組高４％，但經(jīng)２檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ｐ＝０．６０１。２．２ＰＦＳ和ＯＳ比擬圖１所示，早期組與晚期組中位ＰＦＳ分別為１２和１０個(gè)月，＝５．３４７，Ｐ＝０．０２１，即早期組中位ＰＦＳ優(yōu)于晚期組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早期組與晚期組的中位ＯＳ分別為１８和１７個(gè)月，＝１．６２０，Ｐ＝０．２０３，即早期組與晚期組ＯＳ差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察其生存函數(shù)圖〔圖２〕，可見延長(zhǎng)趨勢(shì)。２．３毒副作用９１例患者均可評(píng)價(jià)毒副作用，２組最常見的不良反響為胃腸道反響和骨髓抑制，華而不實(shí)早期組與晚期組出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)胃腸道反響的例數(shù)為３和５例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制者８和１３例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ｐ＞０．０５?；颊卟涣挤错懢赡褪?，臨床處理后均改善，沒有因不良反響不可耐受而中斷治療。２．４治療失敗原因５７例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，華而不實(shí)腦轉(zhuǎn)移４１例，骨轉(zhuǎn)移２４例，肝轉(zhuǎn)移２９例，腎上腺轉(zhuǎn)移３０例。３６例局部復(fù)發(fā)，華而不實(shí)胸部原發(fā)灶增大２８例，縱隔淋逢迎轉(zhuǎn)移１９例。早期組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為６１．９０％〔２６／４２〕，局部復(fù)發(fā)率為３５．７１％〔１５／４２〕；晚期組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為６３．２７％〔３１／４９〕，局部復(fù)發(fā)率為４２．８６％〔２１／４９〕；２組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ｐ＞０．０５。３討論ＳＣＬＣ是一種進(jìn)展迅速的惡性腫瘤，確診時(shí)約２／３的患者已有肺外轉(zhuǎn)移［２，９］。近年來隨著綜合治療的進(jìn)展，ＳＣＬＣ的治療獲得了令人鼓舞的療效。已有研究證實(shí)，ＳＣＬＣ患者由未行治療時(shí)的中位生存期２～４個(gè)月，到如今綜合治療后，廣泛期小細(xì)胞肺癌〔ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ－ｓｔａｇｅＳＣＬＣ，ＥＳ－ＳＣＬＣ〕的中位生存期達(dá)８～１３個(gè)月，ＬＳ－ＳＣＬＣ達(dá)１５～２０個(gè)月［１０］。固然靶向治療在非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域獲得了顯著成就，但至今為止，還未發(fā)現(xiàn)對(duì)ＳＣＬＣ的治療有顯著療效的靶向藥物［１１］。因而，傳統(tǒng)的化放療還是其主要的治療方式方法。與單純化療或放療比擬，化放療聯(lián)合可明顯改善ＳＣＬＣ的局部控制率，延長(zhǎng)ＰＦＳ，提高生存率［１２－１３］。華而不實(shí)ＬＳ－ＳＣＬＣ的聯(lián)合治療模式有同步、交替和序貫３種。研究發(fā)現(xiàn)，同步化放療治療ＬＳ－ＳＣＬＣ的療效優(yōu)于交替或序貫療法［３－５］。因此，同步化放療一直是ＬＳ－ＳＣＬＣ的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)于臨床上很多體質(zhì)相對(duì)較差的患者，常因無法耐受同步化放療的不良反響，進(jìn)而不得不選擇交替或序貫化放療。交替或序貫放化療的主要特點(diǎn)是降低了同步治療對(duì)患者的不良反響，但是也因治療強(qiáng)度減弱，增加了治療中和治療后其腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。討論ＬＳ－ＳＣＬＣ交替或序貫放化療中，放療何時(shí)參加才可最大限度發(fā)揮其優(yōu)越性的問題，一直是其研究的重點(diǎn)。針對(duì)這一問題，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究分別以６、９和１２周等時(shí)間節(jié)點(diǎn)前后定義早晚期放療，得出結(jié)論，節(jié)點(diǎn)前即早期參加放療沒有能提高總生存期，但有增大ＰＦＳ的趨勢(shì)［８］。而國(guó)外有關(guān)研究則是以化療開場(chǎng)后３０ｄ左右開場(chǎng)放療定義其早晚期，固然都得出類似結(jié)論，其早期交替放療相對(duì)較好，可延長(zhǎng)ＰＦＳ［７］。但因參加放療機(jī)會(huì)的早、晚期定義差異較大，致其結(jié)論并無代表性，在現(xiàn)實(shí)臨床治療中，仍無實(shí)際循證證據(jù)可遵循。本研究按照臨床常見交替或序貫治療形式，定義３個(gè)周期ＥＰ方案化療后交替放療者為早期組，＞３個(gè)周期ＥＰ方案化療后放療者為晚期組。收集分析了９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ交替／序貫化放療治療情況。結(jié)果顯示，早期組有效率比晚期組提高了４％，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ｐ＞０．０５；中位ＰＦＳ分別為１２和１０個(gè)月，相差２個(gè)月且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ｐ＜０．０５；即早期放療能夠延長(zhǎng)ＰＦＳ。２組ＯＳ分別為１８和１７個(gè)月，雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察其曲線圖，仍可見延長(zhǎng)趨勢(shì)。２組不良反響主要為可耐受的胃腸道反響和骨髓抑制，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ｐ＞０．０５；即早期參加放療不增加患者不良反響。重新定義后的早晚期放療，得出了與既往研究類似但更為明確的結(jié)果，早期放療有提高有效率和延長(zhǎng)ＯＳ的趨勢(shì)，并可明確改善ＰＦＳ。既往在同步化放療治療ＳＣＬＣ研究中也發(fā)現(xiàn)，化療開場(chǎng)后早期參加放療相比延后參加，可顯著提高ＬＳ－ＳＣＬＣ的２和５年生存率，而且縮短胸部放射治療的整體治療時(shí)間，改善可更為明顯［１４］。另一研究也同樣發(fā)現(xiàn)，５年生存率隨著化療開場(chǎng)到放療結(jié)束時(shí)間的延長(zhǎng)而降低［１５］。近期一項(xiàng)研究結(jié)果表示清楚，ＥＰ／ＥＣ方案與加速超分割同步放療〔１．５Ｇｙ／次，２次／ｄ，５ｄ／周，３周〕治療ＬＳ－ＳＣＬＣ療效較好［１６］。因而對(duì)于體質(zhì)偏弱不能施行同步放化療的ＬＳ－ＳＣＬＣ的治療，若初始化療有效后〔一般２個(gè)周期化療后評(píng)估〕，應(yīng)盡快施行交替放療，假如能夠分割放療劑量，增加放療次數(shù)，縮短放療持續(xù)時(shí)間，ＳＣＬＣ治療療效可進(jìn)一步提高。綜上所述，對(duì)于治療形式為交替或序貫放化療的ＬＳ－ＳＣＬＣ患者，行３個(gè)周期化療后放療者相對(duì)于更多個(gè)周期化療后放療者，固然有提高有效率和延長(zhǎng)ＯＳ的趨勢(shì)，但改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其在延長(zhǎng)患者ＰＦＳ上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不增加其不良反響。但考慮到本研究為回首性研究且樣本量較小，混雜因素較多，尚需設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖厩罢靶耘R床研究，進(jìn)一步明確其最佳治療機(jī)會(huì)，以期為ＬＳ－ＳＣＬＣ患者的治療提供更高層次級(jí)別的循證證據(jù)。以下為參考文獻(xiàn)［１］ＭａｒｔｎｅｚＰ，ＳａｌｅｓＦｉｄａｌｇｏＰＡ，ＦｅｌｉｐＥ．Ｇａｎｉｔｕｍａｂｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔ－ｍｅｎｔｏｆｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，２０１４，２３〔１０〕：１４２３－１４３２．［２］ＫｉｍＨＣ，ＳｏｎｇＪＳ，ＬｅｅＪＣ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＮＱＯ1ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐ５３，ＳＯＤ２，ＰＡＲＰ１ｉｎｌｉｍｉｔｅｄ－ｓｔａｇｅｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ，２０１４，７〔１０〕：６７４３－６７５１．［３］ＴｓｕｋａｄａＨ，ＹｏｋｏｙａｍａＡ，ＧｏｔｏＫ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｖｅｒｓｕｓｓ