雜環(huán)類化合物總結(jié)

雜環(huán)類藥物的分析包頭醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院雜環(huán)化合物是指碳環(huán)中夾雜有非碳原子的環(huán)狀化合物，其中非碳元素原子稱為雜原子，一般為O、S、N等。二氫吡啶類藥物喹啉類藥物莨菪烷類吩噻嗪類藥物苯并二氮雜類藥物第一部分結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、二氫吡啶類鈣通道阻滯藥為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需，若為乙酰基或氰基活性降低，若為硝基則激活鈣通道鄰、間位有吸電子基團(tuán)活性較佳，對位取代活性下降取代基與活性關(guān)系次序：H＜甲基＜環(huán)烷基＜苯基或取代苯基3,5位取代酯基不同，為手性中心。代表藥物：“地平類”硝苯地平母核：1,4-二氫吡啶母核性質(zhì)：1.二氫吡啶環(huán)

A.還原性

B.解離性：與堿作用發(fā)生顏色變化

C.見光不穩(wěn)定，易發(fā)生光學(xué)歧化反應(yīng)，分析要注意避光。2.硝基具有氧化性，可被還原為芳伯氨基，可用芳香第一胺反應(yīng)鑒別。1，4-二氮雜1，4-苯并二氮雜二、苯二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥代表藥物：地西泮、氯氮卓母核：1,4-苯并二氮雜卓性質(zhì)1.弱堿性苯并二氮雜上的N：具弱堿性，在非水溶液中可用酸液滴定2.水解性強(qiáng)酸性溶液中二苯甲酮衍生物

水解三、吩噻嗪類抗精神病藥物代表藥物：鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪、奮乃靜等。母核：硫氮雜蒽母核為具有2-3個(gè)碳鏈的二甲胺基，或?yàn)楹s環(huán)等通常為－H、－Cl、－CF3、－SCH3等性質(zhì)1.堿性母核上的“N”堿性弱，10位取代基上“N”堿性強(qiáng)。2.“S”元素的特性

A.易氧化性:硫氮雜蒽環(huán)上硫原子為-2價(jià)，具有還原性，易氧化呈色

B.硫氮雜蒽環(huán)上硫原子有兩對孤對電子，易與鈀離子絡(luò)合呈色（氧化產(chǎn)物無此反應(yīng)）

C.UV特征：氧化后會(huì)使最大吸收波長藍(lán)移，并產(chǎn)生新的吸收峰母核在205nm、300nm、254nm有最大吸收。254nm吸收峰最強(qiáng)四、喹啉類抗瘧藥物代表藥物：硫酸奎寧、二鹽酸奎寧、鹽酸氯喹、磷酸哌喹等母核：含有吡啶與苯稠合而成的喹啉環(huán)，環(huán)上的雜原子的反應(yīng)性能基本與吡啶相同性質(zhì)1.具有堿性

脂環(huán)氮，堿性強(qiáng)，可以與硫酸成鹽芳環(huán)氮，堿性較弱，不能與硫酸成鹽2.旋光性差別：喹核堿部分立體結(jié)構(gòu)不同◆硫酸奎寧為左旋體：-237°～-244°◆硫酸奎尼丁為右旋體：+275°～+290°◆二鹽酸奎寧為左旋體：-223°～-229°◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶無手性3.熒光特性：硫酸奎寧和二鹽酸奎寧在稀硫酸中顯藍(lán)色熒光(特征性反應(yīng))五、莨菪烷類抗膽堿藥物代表藥物：硫酸阿托品、氫溴酸東莨菪堿母核：莨菪醇與不同有機(jī)酸形成的酯

硫酸阿托品氫溴酸東莨菪堿性質(zhì)1.水解性結(jié)構(gòu)中具有酯的結(jié)構(gòu)，易水解。

阿托品，水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅱ)2.堿性阿托品和東莨菪堿的結(jié)構(gòu)中，五元脂環(huán)上含有叔胺氮原子,具有較強(qiáng)的堿性,易與酸成鹽。3.旋光性氫溴酸東莨菪堿結(jié)構(gòu)中含有不對稱碳原子，呈左旋體。而阿托品結(jié)構(gòu)中雖然也含有不對稱碳原子，但因外消旋化而為消旋體，無旋光性。利用此性質(zhì)可區(qū)別阿托品與東莨菪堿。

第二部分鑒別（一）綠奎寧反應(yīng)硫酸奎寧和二鹽酸奎寧都顯綠奎寧反應(yīng)。微過量加酸中性顯藍(lán)色酸性呈紫紅色6-含氧喹啉衍生物的特征反應(yīng)一、專屬反應(yīng)（二）Vitaili（維特立）反應(yīng)

阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等托烷類生物堿均顯莨菪酸結(jié)構(gòu)的特征反應(yīng)

生物堿水解莨菪酸發(fā)煙硝酸三硝基衍生物KOH（C2H5OH）固體KOH有色的醌型產(chǎn)物取供試品約10mg，加發(fā)煙硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黃色的殘?jiān)爬?，加乙?～3滴，加固體氫氧化鉀一小粒，即顯深紫色。莨菪酸硝基化脫羧化共軛結(jié)構(gòu)深紫二、氧化還原反應(yīng)氧化劑：H2SO4、HNO3、H2O2

（一）吩噻嗪類硫氮雜蒽母核易被氧化劑氧化（二）托烷類本類藥物水解后，生成的莨菪酸，可與硫酸和重鉻酸鉀在加熱的條件下，發(fā)生氧化反應(yīng)，生成苯甲醛，而逸出類似苦杏仁的臭味。其反應(yīng)式為：

二氫吡啶類藥物苯環(huán)上硝基具有氧化性，可將氫氧化亞鐵氧化為紅棕色氫氧化鐵沉淀。（三）二氫吡啶類三、與生物沉淀劑的反應(yīng)

二氫吡啶類、吩噻嗪類、托烷類、苯二氮卓類藥物與金屬鹽類或大分子酸等生物沉淀劑反應(yīng)可以生成有色沉淀。其中吩噻嗪類是測定衍生物的熔點(diǎn)。常見生物沉淀劑：碘化鉍鉀試液、碘化鉀碘試液、硅鎢酸、三硝基苯酚。四、芳香第一胺反應(yīng)（一）二氫吡啶類藥物中的硝基，可被還原為芳伯胺基。具有芳伯氨基或潛在芳伯氨基藥物的反應(yīng)（二）苯二氮卓類

如果N1位上未被取代，可水解生成芳伯氨基。五、熒光反應(yīng)（一）苯二氮卓類藥物具有熒光，其中地西泮的熒光為黃綠色。（二）喹啉類中的硫酸奎寧和二鹽酸奎寧具有藍(lán)色熒光。（特征性反應(yīng)）六、與金屬離子反應(yīng)此性質(zhì)可進(jìn)行藥物的鑒別和含量測定,并具有專屬性。氧化產(chǎn)物無此反應(yīng)。鑒別方法：取樣品約50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3ml，即有沉淀生成，并顯紅色，再加過量的氯化鈀溶液，顏色變深。吩噻嗪類七、含鹵素取代基的反應(yīng)需先有機(jī)質(zhì)破壞（1）與AgNO3反應(yīng)（2）焰色反應(yīng)：氯原子顯綠色。（一）氯化物鑒別苯二氮卓類、吩噻嗪類。（二）氟化物吩噻嗪類八、酸根的鑒別（一）鹽酸鹽類（吩噻嗪類、喹啉類部分）（1）硝酸酸性下，滴加硝酸銀試液生成白色凝乳狀沉淀；分離，沉淀溶于氨試；加稀硝酸酸化液；又出現(xiàn)沉淀（2）加與供試品等量的二氧化錳，混勻，加硫酸濕潤，緩緩加熱，產(chǎn)生氯氣，使?jié)駶櫟牡饣浀矸墼嚰堬@藍(lán)色（二）硫酸鹽（硫酸奎寧、硫酸阿托品）（1）滴加氯化鋇試液白色沉淀；分離，沉淀在鹽酸或硝酸中不溶（2）滴加醋酸鉛試液白色沉淀；分離，沉淀溶于醋酸銨或氫氧化鈉試液（3）加鹽酸，無白色沉淀（區(qū)別于硫代硫酸鹽）

（三）磷酸鹽（喹啉類部分）（1）中性供試品溶液中，加硝酸銀試液，生成淺黃色沉淀；分離，沉淀易溶于氨試液或稀硝酸（2）加氯化銨鎂試液，生成白色結(jié)晶性沉淀（3）加鉬酸銨試液和硝酸，加熱，產(chǎn)生黃色沉淀；分離，沉淀在氨試液中溶解第三部分含量測定一、非水溶液滴定法P228適用對象：

弱堿（酸）性藥物及其鹽類原料含量測定非水溶劑種類酸性溶劑：冰醋酸堿性溶劑：二甲基甲酰胺兩性溶劑：甲醇惰性溶劑：甲苯、三氯甲烷、丙酮（一）基本原理

有機(jī)堿鹽的滴定：置換滴定，即強(qiáng)酸滴定液置換出游離堿相結(jié)合的弱酸BH+·A-+HClO4BH+·ClO4-+HAHA酸性越強(qiáng)，反應(yīng)越不能定量完成，必須降低反應(yīng)產(chǎn)生的HA酸性（二）一般方法

干燥供試品滴定（以消耗標(biāo)準(zhǔn)液約8ml為度）；空白試驗(yàn)校正（三）問題討論適用范圍

A.主要用于有機(jī)弱堿(pKb>8)及其鹽

B.有機(jī)堿的鹽：有機(jī)酸鹽磷酸鹽氫鹵酸鹽硫酸鹽硝酸鹽2.非水溶劑的選擇

pKb=8~10：冰醋酸

pKb=10~12：冰醋酸-醋酐混合液

pKb>12:醋酐冰醋酸-甲酸：

甲酸，也能使滴定突躍顯著增大，使堿性極弱的有機(jī)堿得到準(zhǔn)確滴定3.酸根的影響

醋酸介質(zhì)中，常用酸的酸性大小：

HClO4>HBr>H2SO4>HCl>HNO3>其他弱酸（磷酸，有機(jī)酸）氫鹵酸的影響：·

加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氫鹵酸生成醋酸中難解離的鹵化汞·

不加醋酸汞或加入量不足時(shí)，測定結(jié)果偏低，甚至不能滴定4.滴定劑的穩(wěn)定性

冰醋酸

易揮發(fā)，易膨脹貯藏條件特別是溫度，會(huì)影響滴定劑的濃度

處理方式：

若滴定樣品時(shí)的溫度與標(biāo)定高氯酸溶液時(shí)的溫度不一致，但溫差未超過10℃，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度進(jìn)行校正注：溫差超過10℃，則應(yīng)重新標(biāo)定5.終點(diǎn)指示方法

·

指示劑法：有機(jī)堿的非水法多用結(jié)晶紫

·

電位法（四）應(yīng)用實(shí)例

1.游離堿性藥物的測定

吡啶類、苯并二氮雜卓類：

非水法直接測定含量

2.氫鹵酸鹽類藥物的測定

吩噻嗪類，少數(shù)喹啉和托烷類：

需加入過量的醋酸汞冰醋酸溶液3.硫酸鹽類藥物的測定非水介質(zhì)中，硫酸只提供一個(gè)H+，解離為HSO4-

直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至硫氫酸鹽1）硫酸阿托品測定1mol硫酸阿托品1mol高氯酸(BH+)2·SO42-+HClO4

(BH+)·ClO4-+(BH+)·HSO4-

2）硫酸奎寧測定1mol硫酸奎寧

3mol高氯酸(C20H24N2O2·H+)2SO4+3HClO4(C20H24N2O2·H+)·2ClO4-+

(C20H24N2O2·H+)·HSO4-·ClO4-脂環(huán)氮：堿性強(qiáng)，與硫酸成鹽喹啉環(huán)中的芳環(huán)氮和脂環(huán)氮：都可與高氯酸成鹽3）硫酸奎寧片的測定硫酸奎寧堿化游離奎寧氯仿提取，滴定1mol硫酸奎寧

2mol奎寧

4mol高氯酸

堿化提取的目的：除去附加劑的干擾片劑中常含有的附加劑:

硬脂酸鎂、苯甲酸鹽、CMC-Na等4.硝酸鹽的測定

直接滴定一般用電位法硝酸可氧化指示劑而變色，無法指示終點(diǎn)5.磷酸鹽和有機(jī)酸鹽

——

直接滴定二、鈰量法利用藥物的還原性測定例：硝苯地平的測定硝苯地平+高氯酸無水乙醇鄰二氮菲指示劑（含F(xiàn)e2+）硫酸鈰滴定液滴定（橙紅色消失）注：微過量的Ce4+將指示劑中的Fe2+氧化成Fe3+二氫吡啶類優(yōu)點(diǎn)：（1）賦形劑不干擾,復(fù)方制劑中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥類藥物等不干擾——專屬性強(qiáng)（2）反應(yīng)為一價(jià)還原（Ce4+→Ce3+）,對環(huán)上取代基無作用；（3）用于原料藥，也可用于制劑分析。三、比色法（一）酸性染料比色法莨菪烷類特點(diǎn)：

樣品用量少靈敏度高適用于小量藥物、小劑量制劑及生物樣品1.基本原理P339

在適當(dāng)?shù)腜H介質(zhì)中有色離子對（1）水相中反應(yīng)

離子對BH+·In-被有機(jī)溶劑提取，使有機(jī)相呈色，剩余的酸性染料留于水相。（2）有機(jī)溶劑提取（消除剩余染料的影響）（3）比色法測定

定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，直接測定A，求出有機(jī)堿含量

定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，堿化，則水相呈色，測定水相中In-的吸收度，間接求出有機(jī)堿的含量

BH+In-+OH-→B+H2O+In-

定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，酸化，則水相呈色，測定水相中HIn的吸收度，間接求出有機(jī)堿的含量BH+In-+H+→BH++HIn

1）水相的最適pH值

如果水相pH值過小，酸性染料幾乎仍以分子狀態(tài)存在；如果水相pH值過大，則生物堿幾乎全部以游離堿的形式存在

2.影響因素PH的選擇要求：

能使有機(jī)堿全部以鹽的形式存在，酸性染料能夠解離成離子，以便它們定量地結(jié)合成離子對而轉(zhuǎn)溶于有機(jī)相，且又能將剩余的染料完全保留在水相。2）有機(jī)溶劑的選擇

要求：

對有機(jī)堿與染料的離子對溶解度大；與水不能互溶常用的溶劑：

CHCl3

>CH2Cl2>

苯>CCl4（3）酸性染料的選擇要求：能與有機(jī)堿藥物定量結(jié)合有機(jī)溶劑中不溶或少溶生成的離子對易溶于有機(jī)溶劑，有較高的吸收度常用：溴麝香草酚藍(lán)、溴甲酚綠、甲基橙等（4）水分的影響

提取時(shí)，嚴(yán)防水分的混入有機(jī)層可加入無水硫酸鈉等脫水劑或經(jīng)干燥濾紙濾過（5）酸性染料中的有色雜質(zhì)

混入萃取有機(jī)相中在測定前先用有機(jī)溶劑萃取

3.準(zhǔn)確度差，不能用于原料藥的測定，只能用于制劑分析4.特點(diǎn)

1.選擇性高（選用適當(dāng)pH緩沖液可消除干擾）2.靈敏度高、供試品用量少

（二）鈀離子比色法

反應(yīng)在pH2±0.1的緩沖液中進(jìn)行選擇：測定未被氧化的吩噻嗪類藥物空白試驗(yàn)：消除氧化物的干擾測定波長：500nm四、UV法（一）直接UV法（二）萃取后UV

鹽酸異丙嗪注射液堿化，有機(jī)溶劑提取

——除去水溶性雜質(zhì)酸性溶液提取

——除去脂溶性雜質(zhì)（三）萃取—雙波長UV法

鹽酸氯丙嗪注射液：

消除樣品中氧化物的影響氧化物：277nm、254nm處的吸收相等氯丙嗪：

254nm處吸收最大，277nm處無吸收，兩波長處的吸收度差較大（1）原理在待測組分（a）的最大吸收波長（測定波長，1）處測定待測組分和干擾組分（b）吸光度的總和；另選一適當(dāng)波長（參比波長，2）測定吸光度，并使干擾組分在測定波長和參比波長處的吸光度相等，即，而待測組分在這兩個(gè)波長處吸光度的差值足夠大。（三）萃取—雙波長UV法（2）定量依據(jù)樣品在二波長下吸收度差值（A）：

即，吸光度差值（A）僅與待測組分的濃度有關(guān)，而與干擾組分無關(guān)，干擾組分的干擾被消除。

（3）必要條件①干擾組分在兩個(gè)波長處吸收度相等②待測組分在兩個(gè)波長處吸收度相差足夠大

（4）應(yīng)用①萃取除去抗氧劑的干擾

②雙波長分光光度法測定

排除氧化產(chǎn)物的干擾

測定波長254nm

參比波長277nm

對照法定量（四）二階導(dǎo)數(shù)UV法鹽酸氯丙嗪注射液：

·消除樣品中抗氧劑（亞硫酸鹽和Vc

）

·提高測定精密度和靈敏度五、氣相色譜法

游離堿及其鹽類，均以游離堿出峰有機(jī)堿鹽類常需進(jìn)行預(yù)處理，再GC分析原因：有機(jī)堿鹽類在高溫氣化室中解離后，產(chǎn)生的酸對色譜柱和檢測器有不良影響六、高效液相色譜法（HPLC）1.反相HPLC分析有機(jī)堿類藥物的特點(diǎn)靜電吸附導(dǎo)致：色譜峰拖尾分離效能下降保留時(shí)間過長，甚至長期地留存在硅膠鍵合固定相上2.解決方法：（1）加改性劑（掃尾劑）分離依據(jù)物質(zhì)的極性及溶解性。在流動(dòng)相中加入掃尾劑，最常用的掃尾劑是三乙胺。加胺的目的：調(diào)節(jié)流動(dòng)相PH至偏堿性（7-8），使有機(jī)堿以非離子形式存在；流動(dòng)相為酸性環(huán)境時(shí)，三乙胺形成的正離子和硅羥基負(fù)離子結(jié)合，改善樣品的吸附（2）采用極低PH（2-3）流動(dòng)相

抑制硅羥基的電離（3）采用離子對色譜法在酸性流動(dòng)相下，加入離子對試劑

（陰離子離子對試劑）

烷基磺酸鹽：戊、己、庚、辛烷磺酸鈉第四部分習(xí)題1.非水溶液滴定法測定硫酸奎寧原料的含量時(shí)，可以用高氯酸直接滴定冰醋酸介質(zhì)中的供試品，1摩爾硫酸奎寧需要消耗高氯酸的摩爾數(shù)為

A.1B.2C.3D.4E.5單選2.酸件染料比色法中，水相的pH值過小，則A.能形成離子對B.有機(jī)溶劑提取能完全C.酸性染料以陰離子狀態(tài)存在D.生物堿幾乎全部以分子狀態(tài)存在E.酸性染料以分子狀態(tài)存在3.能夠發(fā)生Vitali反應(yīng)的藥物是A.鹽酸嗎啡B.硫酸奎寧C.磷酸可待因D.鹽酸麻黃堿E.硫酸阿托品4.酸性染料比色法測定生物堿類藥物，有機(jī)溶劑萃取測定的有色物是A.離子對和指示劑的混合物B.生物堿鹽C.指示劑D.離子對E.游離生物堿5.檢查鹽酸氯丙嗪中“有關(guān)物質(zhì)”時(shí)，采用的對照溶液為A.雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液B.標(biāo)準(zhǔn)“有關(guān)物質(zhì)”溶液C.供試品溶液D.供試液的稀釋溶液E.對照溶液6.吩噻嗪類藥物與鈀離子反應(yīng)，需在以下哪種酸性條件下進(jìn)行A.pH4B.pH3～3.5C.pH2±0.1D.pH1E.pH57.硫酸—熒光反應(yīng)為地西泮的特征鑒別反應(yīng)之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下顯A.紅色熒光B.橙色熒光C.黃綠色熒光D.淡藍(lán)色熒光E.紫色熒色8.苯駢噻嗪類藥物在冰醋酸和醋酸汞中用高氯酸標(biāo)準(zhǔn)液滴定時(shí)，會(huì)產(chǎn)生紅色氧化物，干擾終點(diǎn)觀察，采用什么方法可消除干擾？

A.電位法指示終點(diǎn)

B.加氯化汞

C.改變?nèi)芤篜H

D.加維生素CE.做空白9.某藥物經(jīng)酸水解后可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別，此藥物是A.鹽酸氯丙嗪B.氯氮卓C.地西泮D.醋酸氫化可的松E.維生素C10.高效液相測定含氮堿性藥物時(shí)，常需加入掃尾劑，其作用是

A.抑制或掩蔽固定相表面的游離硅醇基的活性

B.增加含氮堿性藥物的穩(wěn)定性

C.形成動(dòng)態(tài)離子對固定相

D.使固定相表面形成雙電層

E.增加了被測物的脂溶性11.鹽酸氯丙嗪注射液的含量測定，選擇在299nm波長處測定，其原因是

A.299nm處是它的最大吸收波長

B.為了排除其氧化產(chǎn)物的影響

C.為了排除抗氧劑的干擾

D.在299nm處，它的吸收值最穩(wěn)定

E.在299nm處測定誤差最小12.下列哪一種酸在冰醋酸中的酸性最強(qiáng)？

A.H3PO4B.HNO3C.HClO4D.HCl

E.H2SO413.綠奎寧反應(yīng)主要用于

A.硫酸奎寧的鑒別

B.鹽酸嗎啡的鑒別

C.磷酸可待因的鑒別

D.鹽酸麻黃堿的鑒別

E.硫酸阿托品的鑒別14.硫酸阿托品中檢查莨菪堿是利用了兩者的

A.堿性差異

B.對光選擇吸收性質(zhì)差異

C.溶解度差異

D.旋光性質(zhì)差異

E.吸附性質(zhì)差異1.苯駢二氮雜卓類藥物的含量測定方法有

A.中和法

B.非水滴定法

C.紫外法

D.旋光法

E.鈰量法多選2.雜環(huán)藥物的非水滴定法中，溶解樣品的溶劑一般有

A.甲醇

B.二甲基甲酰胺

C.甲醇鈉

D.醋酐

E.冰醋酸3.影響酸性染料比色法的因素

A.水相的PH值

B.染料及其濃度的選擇

C.