6、2010版藥品GMP認證檢查流程及評定原則培訓(xùn)講義

新版藥品GMP認證檢查

程序及評定原則威海市食品藥品監(jiān)督管理局新版藥品GMP認證檢查的組織組織方式上仍將繼續(xù)采用國家和省兩級認證檢查的模式國家局負責注射劑、放射性藥品、血液制品、生物制品等藥品GMP認證工作省局負責轄區(qū)內(nèi)除注射劑、放射性藥品、血液制品、生物制品以外的藥品GMP認證工作及國家局授權(quán)開展的檢查認證工作新修訂藥品GMP的主要特點重點細化了軟件要求，彌補了98版GMP的不足強化了質(zhì)量管理體系、質(zhì)量風險管理及文件管理強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系增強了指導(dǎo)性、可操作性，方便開展檢查工作

新版藥品GMP申請資料要求的特點綜合描述性的文件（20—30頁）(綜述）明確提供關(guān)鍵信息，檢查組進行現(xiàn)場核實逐漸轉(zhuǎn)為電子申報，方便檢查員提前了解企業(yè)情況新版藥品GMP認證檢查的方式方法主要在檢查方案制定、檢查方法、檢查記錄、檢查結(jié)果判定、檢查報告撰寫等方面進行調(diào)整。1、檢查方案制定：體現(xiàn)企業(yè)接受檢查歷史，反映生產(chǎn)品種等信息，重點要求檢查組根據(jù)申報材料的信息展開檢查；2、檢查時間：原則上3-5天，必要時可延長；3、檢查方法：采用基于風險、基于系統(tǒng)的方法對企業(yè)開展檢查。即通過對企業(yè)的質(zhì)量管理體系、人員、廠房設(shè)施與設(shè)備、物料、生產(chǎn)、包裝、檢驗等環(huán)節(jié)的檢查來發(fā)現(xiàn)企業(yè)在執(zhí)行GMP方面存在的不足

4、規(guī)范的進行現(xiàn)場檢查記錄；5、告：要求檢查組在描述缺陷時細化現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的具體問題，綜合全面的反映企業(yè)的檢查報實際情況6、缺陷評定：要求檢查組采用風險評估的方法對檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷進行分類，根據(jù)企業(yè)的實際情況結(jié)合判定原則進行綜合判定藥品GMP認證檢查結(jié)果判定

98版（缺陷分類計算式）檢查評定標準的不足1、關(guān)鍵項目和一般項目的劃分沒有充分考慮不同劑型、品種之間的差異性，不能區(qū)分對同一項目企業(yè)違反藥品GMP程度的大小，缺乏風險評估的理念；2、綜合判定時沒有從整體上判斷企業(yè)實際執(zhí)行藥品GMP的能力水平?jīng)]有提出將檢查中發(fā)現(xiàn)幾項相互關(guān)聯(lián)的一般缺陷合并升級為嚴重缺陷的要求，從而導(dǎo)致企業(yè)和檢查員只注重檢查判斷標準而忽視對藥品GMP靈魂的把握3、檢查結(jié)果的判定：只有通過和不通過，沒有給予企業(yè)對缺陷進行認真整改后通過認證檢查的機會，造成企業(yè)和檢查員的壓力都很大新版藥品GMP認證檢查結(jié)果判定原則：不再制定與GMP條款相對應(yīng)的檢查評定標準；以風險評估判定原則為基礎(chǔ)，基本保持國際通用的原則，具體變化如下：

1、不再制定具體的檢查項目（檢查評定標準），認證檢查時主要圍繞藥品GMP的條款進行；

2、根據(jù)給使用者帶來的風險來對檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目進行分類，分為：嚴重缺陷、主要缺陷、一般缺陷；

3、將弄虛作假等欺詐行為定為嚴重缺陷。

（不能容忍）；

4、增加可根據(jù)實際存在風險的大小，將相關(guān)聯(lián)的幾項一般缺陷或主要缺陷經(jīng)綜合評定后，上升為主要缺陷或嚴重缺陷的規(guī)定；5、增加了如企業(yè)對上次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷未按承諾完成整改的，則該缺陷的嚴重程度應(yīng)在本次檢查中升級的規(guī)定；

6、增加了根據(jù)企業(yè)的整改情況結(jié)合檢查組報告，綜合評定企業(yè)此次是否通過藥品GMP認證檢查的規(guī)定（現(xiàn)場檢查只反饋缺陷項目，整改報告很重要），增加了整改后通過的結(jié)論；

7、增加了一些針對不同類別產(chǎn)品典型缺陷的示例（缺陷示例），為企業(yè)和檢查員提供指導(dǎo)，利于統(tǒng)一評定標準。缺陷示例：不意味著未在“示例”中列出的缺陷就不是缺陷，這也能在一定程度上防止企業(yè)投機取巧的做法。缺陷示例：會根據(jù)國內(nèi)企業(yè)實施GMP狀況的變化進行修改或增補，以保證評定標準的靈活性?，F(xiàn)場檢查程序首次會議查看相關(guān)文件熟悉企業(yè)情況現(xiàn)場檢查現(xiàn)場核實（必要時）檢查文件記錄小組匯總情況撰寫檢查報告末次會議進行反饋總結(jié)制定檢查清單首次會議查閱相關(guān)文件，熟悉企業(yè)情況企業(yè)基本情況：規(guī)模、生產(chǎn)劑型及品種情況質(zhì)量體系情況（組織機構(gòu)、人員配備、職責等）品種共線情況公用系統(tǒng)的設(shè)置物料及產(chǎn)品放行程序偏差處理、變更控制等要求提供的材料產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧品種清單趨勢分析清單（產(chǎn)品、原輔料、制水、環(huán)境檢測、關(guān)鍵工藝參數(shù)等）變更清單偏差調(diào)查清單（沒有偏差的企業(yè)會被質(zhì)疑質(zhì)量管理體系的有效性）共線產(chǎn)品清單（關(guān)注清潔驗證）上次認證缺陷項目整改報告等用戶投訴及產(chǎn)品召回情況年度確認與驗證清單（關(guān)鍵設(shè)備、產(chǎn)品工藝驗證、清潔驗證）進行現(xiàn)場檢查檢查組根據(jù)產(chǎn)品的風險情況制定檢查清單，分配檢查時間，以清單中的內(nèi)容作為檢查的重點（如發(fā)現(xiàn)問題會切換檢查重點）如制水系統(tǒng)：如檢查液體制劑（注射劑、口服液等），則制水是重點檢查的內(nèi)容，如為固體制劑則不作為關(guān)鍵項目進行檢查；非最終滅菌的無菌產(chǎn)品最為關(guān)注環(huán)境監(jiān)控、無菌更衣、除菌過濾、無菌分裝、培養(yǎng)基模擬灌最終滅菌的無菌產(chǎn)品最為關(guān)注滅菌工藝及設(shè)備、滅菌前后產(chǎn)品的隔離等；固體制劑主要關(guān)注交叉污染和混淆、差錯等?；谫|(zhì)量風險管理的檢查主要目標高風險嚴重缺陷主要缺陷次要目標

中低風險主要缺陷一般缺陷基于質(zhì)量風險管理的檢查主要目標例:主要缺陷

注射用水微生物監(jiān)測結(jié)果反復(fù)不合格例:嚴重缺陷未進行有效調(diào)查對以此注射用水為原材料的產(chǎn)品進行了放行次要目標例:一般缺陷注射用水微生物監(jiān)測一次結(jié)果不合格且未進行有效調(diào)查，但其后的監(jiān)測結(jié)果一直合格例:主要缺陷趨勢分析顯示注射用水微生物監(jiān)測結(jié)果反復(fù)不合格，經(jīng)檢查員調(diào)查顯示存在管道死角問題基于質(zhì)量風險管理的檢查主要目標次要目標關(guān)鍵缺陷偽造批記錄偽造注射用水監(jiān)測結(jié)果，如：注射用水的趨勢分析

一般缺陷例:在注射用水微生物監(jiān)測取樣記錄中有一次涂改或抄寫、謄寫的情況主要缺陷企業(yè)經(jīng)常出現(xiàn)類似的抄寫、謄寫情況，無相關(guān)的SOP，內(nèi)審未指出該類問題，且最終QA接受此類行為現(xiàn)場檢查應(yīng)注意的方面：崗位人員操作與工藝規(guī)程及SOP的符合性；現(xiàn)場工藝參數(shù)與工藝規(guī)程規(guī)定的符合性；生產(chǎn)環(huán)境（壓差、溫濕度等）與規(guī)定的符合性；產(chǎn)品、物料、設(shè)備等標識是否清晰正確；QA確認是否進行并記錄；記錄填寫是否及時；所用設(shè)備、衡器、量具等是否在其允許使用范圍內(nèi)；崗位人員掌握相關(guān)知識的熟練程度等。評價企業(yè)質(zhì)量體系的有效性檢查員會從以下方面入手開展檢查趨勢分析變更控制偏差調(diào)查驗證和確認趨勢分析起始材料中間材料原液成品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯總分析年度產(chǎn)品回顧分析環(huán)境、水監(jiān)測結(jié)果原輔料的質(zhì)量趨勢關(guān)鍵工藝參數(shù)匯總警戒限、糾偏限根據(jù)趨勢分析的結(jié)果，制定關(guān)鍵參數(shù)的警戒限、糾偏限存在問題關(guān)鍵參數(shù)未制定警戒限和糾偏限；制定的警戒限和糾偏限的數(shù)值不合理；制定的警戒限和糾偏限的數(shù)值缺乏數(shù)據(jù)支持等。

平均值糾偏限糾偏限

警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標準標準趨勢分析圖調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品不合格產(chǎn)品不用采取行動警戒限行動限可接受限法規(guī)要求限度趨勢分析中的限度

趨勢分析與GMP的關(guān)聯(lián)只有法定標準，未制定警戒限和糾偏限的企業(yè)，產(chǎn)品質(zhì)量靠檢驗，不注重預(yù)防，可能會生產(chǎn)出有問題嫌疑的產(chǎn)品，會引起檢查員警覺。變更控制在檢查變更處理時關(guān)注的方面對變更影響的評估(驗證、穩(wěn)定性)評估變更可能產(chǎn)生的風險降低風險所采取的措施，負責審批(QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準日期變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補充申請偏差管理偏差：未能達到某一關(guān)鍵限度或已批準的程序的要求，認定為計劃外變更。任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進行記錄并作出解釋。應(yīng)有正式的偏差報告、調(diào)查和批準程序。偏差與變更一樣可能給制品帶來風險。同理應(yīng)對其嚴重性進行評估，確定可能對制品/患者造成的風險。

檢查員對關(guān)鍵偏差的檢查方法：先看企業(yè)的程序規(guī)定要求提供偏差的清單，然后從中抽取關(guān)鍵偏差來進行深入檢查關(guān)鍵偏差應(yīng)當被調(diào)查和解決，并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來關(guān)注偏差調(diào)查的有效性和合理性關(guān)鍵偏差的調(diào)查還應(yīng)當擴大調(diào)查批次的范圍，對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次進行調(diào)查一個沒有偏差的企業(yè)是一個很要命的企業(yè)，每個小偏差的解決能避免大的偏差發(fā)生驗證和確認關(guān)注驗證和確認系統(tǒng)（VMP）查驗證總計劃，是否有人負責追蹤計劃的實施情況從中抽取關(guān)鍵的驗證進行檢查對于一個驗證，格式并不重要，關(guān)鍵是驗證的內(nèi)容方法：以檢查設(shè)備確認為例從中VMP選取設(shè)備來進行具體的檢查從現(xiàn)場檢查過程中找出較關(guān)鍵的設(shè)備來調(diào)取

重點檢查生產(chǎn)工藝驗證檢查一個品種的工藝驗證，把他的驗證歷史查清楚很有必要重點檢查清潔驗證固體制劑和原料藥更關(guān)注清潔驗證（生產(chǎn)開始階段交叉污染的可能性大）無菌制劑更關(guān)注兩個品種切換時，管路中的殘留液體如何處理品種信息、規(guī)格、批量共線情況：是否是不同用途的品種（很危險）

重點檢查清潔驗證接觸產(chǎn)品的設(shè)備和接觸面積接受標準：限度最壞情況：生產(chǎn)的條件、清洗時間（從生產(chǎn)結(jié)束到清洗開始允許的最長間隔時間是否經(jīng)過驗證）等分析方法：限度、靈敏度如檢驗的結(jié)果一直不長菌，則要查培養(yǎng)基的靈敏度質(zhì)疑“完美”結(jié)果取樣位置塵埃粒子計數(shù)，取樣管的長度（＞2M結(jié)果會受影響）布點及設(shè)置沉降菌、浮游菌取樣點的原理質(zhì)量體系評價

質(zhì)量管理體系運行有效驗證與確認趨勢分析偏差處理變更控制檢查結(jié)果PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD3QC生產(chǎn)包裝庫房QA環(huán)境監(jiān)測小組匯總小組討論、匯總?cè)毕蓓椖浚珜憴z查報告，明確檢查結(jié)論（通過、不通過）匯集發(fā)現(xiàn)的問題將缺陷進行分級嚴重主要一般缺陷情況在檢查過程中發(fā)現(xiàn)所有的缺陷（偏差或不足）應(yīng)進行記錄并分類。這些缺陷經(jīng)確認后寫入檢查報告中。缺陷分為“嚴重”、“主要”和“一般”，其評定應(yīng)遵循以下原則：1）所評定的風險與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)；2）所評定的風險與產(chǎn)品的類別有關(guān)。嚴重缺陷屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：1）對使用者造成危害或存在健康風險；2）與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；3）文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實；4）存在多項主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)未能有效運行。

主要缺陷屬于下列情形之一的為主要缺陷：1）與藥品GMP要求有較大偏離；2）不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責；3）存在多項一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。

一般缺陷不屬于嚴重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷。產(chǎn)品分類企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風險分為高風險產(chǎn)品一般風險產(chǎn)品

高風險產(chǎn)品

1）治療窗窄的藥品2）高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風險的產(chǎn)品，如青霉素類、細胞毒性產(chǎn)品、性激素類）3）無菌藥品4）生物制品5）血液制品6）生產(chǎn)工藝復(fù)雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標準的工藝，如：小劑量固體制劑中的粉末狀物料混合與制粒、長效或緩釋產(chǎn)品）

一般風險產(chǎn)品

指高風險產(chǎn)品以外的其它產(chǎn)品

當產(chǎn)品為一般風險產(chǎn)品時，“評定程序”附件1中所述的缺陷一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：假藥或大范圍的交叉污染、蟲害成群或不衛(wèi)生的情形

檢查結(jié)果的判定

GMP檢查結(jié)果分為“符合”和“不符合”。檢查結(jié)果判定與相關(guān)風險有關(guān)，風險評估應(yīng)綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴重程度以及所評估產(chǎn)品的類別檢查結(jié)果的判定屬