自身免疫性肝病診治現(xiàn)狀

自身免疫性肝病診治現(xiàn)狀

山東省立醫(yī)院肝病科任萬(wàn)華1編輯ppt自身免疫性肝病的分類(lèi)PBCPSCAIHAIC2編輯ppt

肝內(nèi)膽汁淤積

肝炎病毒性自身免疫性酒精性

肝內(nèi)小膽管病變?cè)l(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎排異反應(yīng)宿主抗移植性疾病腸外營(yíng)養(yǎng)妊娠

炎性浸潤(rùn)淀粉樣變淋巴樣變?cè)x(chóng)樣變良性復(fù)發(fā)性膽汁郁積系統(tǒng)性感染手術(shù)藥物和激素嬰兒期膽汁郁積綜合征肝硬化3編輯pptLiver原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）CommonbileductDuodenumDestructionofsmallbileductsGP2002034編輯pptPBC的病理改變5編輯ppt病理分期I期（非化膿性破壞性膽管炎期）：

匯管區(qū)炎癥，膽管周?chē)辛馨?、單核?xì)胞浸潤(rùn)，小葉間膽管破壞II期（膽管增生期）：

匯管區(qū)周?chē)装Y，膽管增殖，閉塞，肉芽腫形成，肝細(xì)胞出現(xiàn)碎片樣壞死III期（纖維化期或肝硬化前期）：

碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成，瘀膽IV期（肝硬化期）：肝臟呈大小不等的再生結(jié)節(jié)，匯管區(qū)膽管消失6編輯pptPBC的臨床表現(xiàn)乏力70％皮膚瘙癢69％黃疸30％色素沉著55％肝臟腫大50％脾臟腫大30％黃色瘤20％無(wú)癥狀30％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.7編輯ppt常與PBC共存的自身免疫性疾病干燥綜合征70～90％關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)病15～20％硬皮病及其變形15～20％甲狀腺疾病15～20％扁平臺(tái)癬5％腎小管性酸中毒60％乳腺癌危險(xiǎn)性升高4倍KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.8編輯pptPBC-肝內(nèi)膽汁淤積的生化表現(xiàn)ALT/AST輕度升高AKP/rGT顯著升高膽紅素早期不高、中晚期升高膽固醇早期升高，晚期可降低膽汁酸升高9編輯pptPBC的免疫學(xué)異常

自身抗體陽(yáng)性率AMA/AMA-M296%RF70%SMA66%甲狀腺特異抗體41％ANA23%抗DNA抗體22％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.10編輯ppt肝內(nèi)膽汁淤積的生化改變

＋AMA/AMA-M2

肝內(nèi)膽汁淤積的生化改變

(ALP升高6個(gè)月以上)＋組織學(xué)

AMA/AMA-M2陽(yáng)性，但生化/組織學(xué)正常者，應(yīng)隨訪PBC的診斷11編輯pptPBC的藥物治療藥物(medicine)皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)馬洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA)efficacyprobaleminimalnonointrialminimalnonodefinitesideeffect＋＋＋＋＋＋00＋＋0Schiff’sDiseaseoftheLiver,8thed,Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:68412編輯ppt促進(jìn)膽汁分泌Ca++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2抗凋亡Opposecytotoxicityofhydrophobicbileacids免疫調(diào)節(jié)?InhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliumInhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCCorticosteriod-likeaction?

熊去氧膽酸（UDCA）的作用機(jī)理PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology2002;36:525-31.13編輯pptUDCA減輕大鼠繼發(fā)性膽汁性纖維化ServiddioG,etal.HEPATOLOGY2004;39:711–720.14編輯pptUDCA抑制嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)治療前治療后MBP免疫組化YAMAZAKIK,etal.HEPATOLOGY1999;30:71-78.HE染色15編輯pptUDCA改善PBC患者的生化指標(biāo)

(4years)ParesA,etal.JHepatol2000;32:561-6.Placebon=93UDCAn=99U/L13－15mg/kg/day16編輯pptUDCA延長(zhǎng)PBC病人的生存期存活概率%PoupanRE,etal.Gastroenterology1997;113:88417編輯pptUDCA降低PBC的死亡率PoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.18編輯pptPBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.19編輯ppt對(duì)UDCA無(wú)效的PBC的治療ColchicineMethotrexateBudesonideLivertransplantation++PoupanR.JHepatol2000;32(suppl2):19-2020編輯pptOLTimprovessurvivals1yr83%5yr78%10yr67%Hepatology2001;33:22-7.(400cases)2yr79%vs55%7yr68%vs22%Transplantation2002;224-7(73cases)21編輯pptLiver原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)CommonbileductDuodenumObliterativefibrosisofbileductsGP20020322編輯ppt原發(fā)性硬化性膽管炎典型病理改變

23編輯pptPSC的ERCP改變Diffuseinflammationandfibrosisofextra-hepaticbileductswithandwithoutintra-hepaticbiliarydiseaseANCA:nonspecificAbsenceofbiliarycholelithiasisbiliarytractsurgerycholangiocarcinoma24編輯pptPSC的診斷主要依據(jù)臨床癥狀和體征病史（乏力、瘙癢、黃疸、肝脾腫大及炎性腸病的表現(xiàn)）血清生化改變（堿性磷酸酶升高）膽管造影上有硬化性膽管炎的典型改變（肝內(nèi)外膽管狹窄與擴(kuò)張相間而呈串珠狀改變）除外其它引起硬化性膽管炎的病因（其它膽系腫瘤、結(jié)石、創(chuàng)傷、手術(shù)史、先天性膽管發(fā)育異常）。25編輯pptPSC的治療同PBC,但UDCA劑量可提高至30mg/kg/day內(nèi)鏡治療明顯膽管狹窄檢測(cè)膽管癌和結(jié)腸癌26編輯ppt自身免疫性肝炎

Autoimmunehepatitis,AIH診斷要點(diǎn)：女性多見(jiàn)（90％）臨床表現(xiàn)：乏力，消化道癥狀，黃疸，肝脾腫大生化檢查：轉(zhuǎn)氨酶，TBil升高，γ球蛋白增高等自身抗體：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理：界面性肝炎，匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)排出其他原因肝損害27編輯ppt

要求2002年AASLD診斷標(biāo)準(zhǔn)

肯定診斷

可能診斷

除外遺傳性疾病

a1抗胰蛋白酶表型正常血清銅藍(lán)蛋白、鐵及鐵蛋白水平正常

a1抗胰蛋白酶部分缺乏非特異性血清銅、銅藍(lán)蛋白、鐵和/或鐵蛋白水平正常

除外活動(dòng)性病毒感染

無(wú)現(xiàn)癥甲、乙、丙肝病毒感染的血清標(biāo)志物

無(wú)現(xiàn)癥甲、乙、丙肝病毒感染的血清標(biāo)志物

除外中毒性或酒精性肝損害

每日飲酒精量<25g,近期未應(yīng)用肝毒性藥物

每日飲酒精量<50g,近期未應(yīng)用肝毒性藥物

實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高(AST、ALT)球蛋白、g球蛋白或IgG≥1.5倍正常上限

血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高任何程度的高g球蛋白血癥

自身抗體檢查

ANA,SMA或抗-LKM-11:80(成人)或1:40（兒童），AMA陰性

ANA,SMA或抗-LKM-11:40(成人)或其它自身抗體陽(yáng)性*

病理學(xué)改變

界面性肝炎無(wú)膽管損壞、肉芽腫、或提示其它疾病的病變

界面性肝炎無(wú)膽管損壞、肉芽腫、或提示其它疾病的病變28編輯ppt√存在ANA或SMA√高丙種球蛋白血癥√多發(fā)女性（71%）AIH分型√皮質(zhì)類(lèi)固醇治療有效√常伴甲狀腺炎、UC、類(lèi)風(fēng)濕等Ⅰ型AIH

經(jīng)典型（舊稱(chēng)狼瘡型）部分為肌動(dòng)蛋白抗體陽(yáng)性，HLA單倍體為A1、B8、DR3和DR4，發(fā)病年齡為10-20歲和40-70歲兩高峰。29編輯ppt√血清抗肝腎微粒體（LKM-1）抗體陽(yáng)性，或抗CYP2D6、抗核心序列254-271抗體陽(yáng)性；ANA及SMA均陰性√多見(jiàn)于兒童（2-14Y），成人占4%、西歐高發(fā)√HLA單倍體為B14、DR3、C4A-Q?！桃走M(jìn)展為肝硬化Ⅱ型AIH30編輯ppt√抗可溶性肝細(xì)胞抗原（SLA）和抗肝/胰抗體（+）√缺乏ANA及LKM-1抗體，可有SMA、抗肝膜抗原抗體及AMA√女性多（91%），平均年齡37Y左右Ⅲ型AIH31編輯ppt√采用標(biāo)準(zhǔn)免疫血清學(xué)法測(cè)不到自身抗體√臨床有典型AIH表現(xiàn)√對(duì)糖皮質(zhì)激素有效Ⅳ型AIH（原因不明慢性肝炎）32編輯ppt治療支持對(duì)癥治療免疫抑制劑治療糖皮質(zhì)激素和熊去氧膽酸硫唑嘌呤??肝移植33編輯ppt重疊綜合癥

OverlapSyndromes定義：兼有兩種自身免疫性肝病形式，如AIH和PBC，AIH和PSC或PBC和PSC?？赏瑫r(shí)存在。順序出現(xiàn)，如先表現(xiàn)為PBC，然后為AIH。也可表現(xiàn)為疾病的變化，如從PBC轉(zhuǎn)變?yōu)锳IH，或從AIH轉(zhuǎn)變?yōu)镻BC。常常需要采取聯(lián)合治療。34編輯pptAIH/PBC重疊綜合征

PBC1)ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2)AMA陽(yáng)性3)肝活檢明顯的膽管損害

AIH

1)ALT大于正常5倍2)血清IgG增高2倍或抗SMA陽(yáng)性3)肝活檢顯示中重度的匯管區(qū)或界面淋巴細(xì)胞性碎屑?jí)乃繡hazouilleresO,etal.PBC-AIHoverlapsyndrome.Hepatology1998;28:296–301.35編輯pptAIH/PBC重疊綜合征免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物強(qiáng)的松：40~60mg/日硫唑嘌呤：50~100mg/日布德松奈：3mg，2/d驍悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：1~2g/d環(huán)孢霉素(Cyclosporine）：5~6mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/weekUDCA(優(yōu)思弗)：15mg/kg/d36編輯pptAIH和HCV重疊綜合征HCV感染者65%可出現(xiàn)低滴度ANA,SMA或抗甲狀腺抗體。約7%可出現(xiàn)低滴度抗LKM-1抗體。AIH患者檢測(cè)抗HCV抗體可出現(xiàn)假陽(yáng)性，需要檢測(cè)HCVRNA確定。U.Beuers/JournalofHepatologyS9442(2005)S93–S9937編輯pptAIH和HCV重疊綜合征三種情況AIH，而抗-HCV假陽(yáng)性慢性丙型肝炎，可有低水平自身抗體陽(yáng)性AIH和慢性丙型肝炎同時(shí)存在發(fā)生率：成人10%兒童6%38編輯pptAIH/HCV治療