腫瘤干細(xì)胞中的端粒和端粒酶及靶向端粒酶治療43209422張煜培訓(xùn)資料

腫瘤干細(xì)胞中的端粒和端粒酶及靶向端粒酶治療43209422張煜正常組織中的端粒及端粒酶腫瘤干細(xì)胞中的端粒及端粒酶端粒酶抑制劑正常組織中的端粒及端粒酶

端粒（telomere）是真核細(xì)胞染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)。人體端粒是由6個(gè)堿基重復(fù)序列（TTAGGG）和結(jié)合蛋白組成。端粒有重要的生物學(xué)功能，可以穩(wěn)定染色體，防止染色體DNA降解和末端融合，保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)基因穩(wěn)定，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長(zhǎng)。在大多數(shù)正常人體細(xì)胞中，端粒序列不能完全復(fù)制，細(xì)胞每分裂一次，端粒就要丟失50~300個(gè)堿基。在正常的體細(xì)胞端粒的分裂次數(shù)被限制，只能分裂50~80次。正常組織中的端粒及端粒酶

端粒酶——集天使與魔鬼于一身端粒酶的作用是催化端粒延伸,保證染色體復(fù)制完整端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，由RNA和蛋白質(zhì)組成。端粒好像一架細(xì)胞的“生命時(shí)鐘”，讓細(xì)胞準(zhǔn)時(shí)凋亡；而端粒酶像一群勤勞的修復(fù)工，只要它們出現(xiàn)在細(xì)胞中，就會(huì)及時(shí)將磨損的端粒修好，讓它恢復(fù)到原來的長(zhǎng)度，這樣端粒就能永不磨損，而細(xì)胞也可以“長(zhǎng)生不老”．聽起來，這真是件美妙的事兒．可當(dāng)細(xì)胞不會(huì)死亡，危險(xiǎn)就出現(xiàn)了——這群細(xì)胞就成了惡性腫瘤．若給端粒酶貼個(gè)標(biāo)簽，可以寫成“一半是魔鬼，一半是天使”。腫瘤干細(xì)胞中的端粒及端粒酶

腫瘤來源于有端粒功能障礙的干細(xì)胞。DNA損傷后抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)干細(xì)胞的凋亡，從而抑制了腫瘤的進(jìn)一步惡化。因此，端粒的縮短在腫瘤中起了雙重作用：促進(jìn)早期腫瘤的發(fā)生，同時(shí)又抑制腫瘤的進(jìn)一步惡化。腫瘤干細(xì)胞中的端粒及端粒酶

端粒酶的活化在大多數(shù)腫瘤中都會(huì)發(fā)生。端粒酶的高度活化與端粒的穩(wěn)定都是腫瘤干細(xì)胞增殖、分化過程中所必需的。人體端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）啟動(dòng)子是端粒酶活性調(diào)節(jié)的一個(gè)決定因素，hTERT一旦表達(dá)，就和其他亞單位一起組裝成具有高活性的端粒酶全酶，與端粒酶活性有高度的相關(guān)性。端粒酶抑制劑

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類小分子抑制劑

寡核苷酸類端粒酶抑制劑G-四聯(lián)體穩(wěn)定劑

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

逆轉(zhuǎn)錄酶的聚合酶位點(diǎn)與端粒酶的催化亞基具有高度同源性;端粒酶在催化合成端粒DNA的過程中，常需4種三磷酸單核苷酸的參與;通過與三磷酸單核苷酸競(jìng)爭(zhēng)與端粒酶的結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮其作用。非核苷類小分子抑制劑這類小分子主要是與端粒酶的催化亞基－端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT相互作用。寡核苷酸類端粒酶抑制劑寡核苷酸類藥物主要是利用反義技術(shù)對(duì)hTR進(jìn)行抑制。此類藥物用于腫瘤治療有兩個(gè)問題需要解決：吸收度差及體內(nèi)穩(wěn)定性差。G-四聯(lián)體穩(wěn)定劑

根據(jù)他們的分子特性及螺旋取向，G-四聯(lián)體可以分為以下幾類：①平行型G-四聯(lián)體，②雙分子型G-四聯(lián)體，③自身折疊型G-四聯(lián)體。G-四聯(lián)體的形成使得端粒酶不能與端粒很好的結(jié)合，也就失去了其延長(zhǎng)端粒的作用。而且作用于端粒酶陽性的細(xì)胞，同時(shí)對(duì)ALT細(xì)胞也能產(chǎn)生作用。問題與展望并非所有腫瘤患者和腫瘤類型都能檢測(cè)到端粒酶的激活在端粒酶抑制后，端粒縮短到足以使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯的長(zhǎng)度需要相當(dāng)時(shí)間。端粒酶抑制劑是否對(duì)端粒酶陽性的正常細(xì)胞同樣有影響尚不明了腫瘤細(xì)胞可能會(huì)啟動(dòng)其他補(bǔ)償機(jī)制而逃脫治療的壓力。到目前為止，還沒有一個(gè)端粒酶靶向藥物類抗腫瘤藥物成功運(yùn)用于臨床，只有端粒酶抑制劑類及主動(dòng)免疫療法類藥物進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)。但相信端粒酶靶向治療作