將老年小鼠剩余壽命翻倍-喬治·丘奇創(chuàng)立的抗衰老公司將開展人體臨床試驗(yàn)

將老年小鼠剩余壽命翻倍_喬治·丘奇創(chuàng)立的抗衰老公司將開展人體臨床試驗(yàn)當(dāng)代基因組學(xué)教父、哈佛大學(xué)教授喬治·丘奇（GeorgeChurch）曾表示：如果有100億美元，就應(yīng)該用來分析抗衰老【1】。100年前，我們認(rèn)為癌癥和心臟病都是自然的，而如今，我們已經(jīng)能夠治療甚至預(yù)防癌癥和心臟病。一直以來，我們認(rèn)為衰老和死亡是自然的，人類隨著年紀(jì)的增長，會(huì)自然地發(fā)生衰老和死亡，然而，至今科學(xué)家們并沒有找到死亡不可避免的證據(jù)，而且越來越多的分析表明，衰老能夠被延緩甚至逆轉(zhuǎn)。2019年11月，喬治·丘奇團(tuán)隊(duì)在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一篇題為：Asinglecombinationgenetherapytreatsmultipleage-relateddiseases的分析論文【2】。并根據(jù)這項(xiàng)分析成果創(chuàng)建了一家名為RejuvenateBio的抗衰老的公司。在喬治·丘奇看來，一直以來，人們對(duì)疾病往往是進(jìn)行單獨(dú)的分析和治療，而忽略了許多年齡相關(guān)疾病之間的相互聯(lián)系，導(dǎo)致需要使用不相關(guān)的藥物進(jìn)行多次治療，這增加了副作用的累積風(fēng)險(xiǎn)。在這項(xiàng)發(fā)表在PNAS的分析中，喬治·丘奇嘗試使用基于腺相關(guān)病毒（AAV）遞送抗衰老基因的基因療法來解決這一難題，以實(shí)現(xiàn)一次治療多種年齡相關(guān)疾病。他們選擇了三個(gè)長壽相關(guān)基因——FGF21、αKlotho和sTGFβR2。然后使用腺相關(guān)病毒（AAV）載體來遞送這些基因，將它們單獨(dú)使用或組合使用，來治療肥胖癥、2型糖尿病、心力衰竭和腎衰竭這四種年齡相關(guān)疾病小鼠模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單獨(dú)或組合治療，對(duì)不同的疾病均產(chǎn)生了顯著的治療效果，而更重要的是，AAV-FGF21+AAV-sTGFβR2的組合，能夠同時(shí)治療肥胖癥、2型糖尿病、心力衰竭和腎衰竭這四種年齡相關(guān)疾病。這項(xiàng)分析結(jié)果證明了使用基因療法治療年齡相關(guān)疾病的潛力，也證明了組合基因療法的潛力，可以同時(shí)解決多種疾病，從而改善健康狀況和壽命。2023年1月5日，RejuvenateBio公司的分析團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv發(fā)表了題為：GeneTherapyMediatedPartialReprogrammingExtendsLifespanandReversesAge-RelatedChangesinAgedMice的最新分析論文【3】。衰老是一個(gè)復(fù)雜的過程，其最顯著的特征是細(xì)胞過程的慢性失調(diào)，導(dǎo)致組織和器官功能惡化。雖然衰老目前仍無法預(yù)防，但通過旨在使這些細(xì)胞過程恢復(fù)最佳功能的干預(yù)措施，可以將其對(duì)老年人壽命和健康壽命的影響降至最低。最近的分析表明，通過過表達(dá)山中因子（OCT4、SOX2、KLF4），實(shí)現(xiàn)局部重編程，可以逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的變化。但尚不清楚這種方法能否延長野生型老齡小鼠的壽命。分析團(tuán)隊(duì)對(duì)124周齡（相當(dāng)于人類77歲）的野生型老年小鼠進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，通過腺相關(guān)病毒9型（AAV9）系統(tǒng)遞送山中因子（OCT4、SOX2、KLF4），相比對(duì)照組野生型老年小鼠，接受治療的小鼠剩余壽命中位數(shù)延長了109%（對(duì)照組小鼠剩余壽命為8.86周，治療組小鼠剩余壽命為18.5周）。總體而言，接受治療的小鼠壽命延長了7%（對(duì)照組小鼠壽命133周，治療組小鼠壽命142.5周）。重要的是，該分析還觀察到了接受治療的老年小鼠的虛弱評(píng)分有了顯著改善，表明這種治療能夠在延長壽命的同時(shí)改善健康壽命。此外，與未治療組相比，接受治療的老年小鼠的肝臟和心臟組織的甲基化水平更低，這表明其表觀遺傳年齡被逆轉(zhuǎn)了，其遺傳網(wǎng)絡(luò)可能被重新調(diào)節(jié)到了更年輕、更健康的狀態(tài)。據(jù)悉，這是首次基于AAV的全身性基因治療，在極度衰老的野生型小鼠中實(shí)現(xiàn)對(duì)剩余壽命的延長，而且同時(shí)改善了健康狀態(tài)。更重要的是，整個(gè)治療過程是安全的，沒有發(fā)現(xiàn)任何畸胎瘤的形成。RejuvenateBio的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家NoahDavidsohn博士表示，老年人死亡的主要原因是與年齡有關(guān)的疾病，如心臟病、中風(fēng)和特定的癌癥。雖然衰老目前仍無法預(yù)防，但通過旨在使基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)最佳功能的干預(yù)措施，可以將其對(duì)生命和健康壽命的影響降至最低。這些分析結(jié)果表明，局部重編程可能是逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)疾病的一種潛在治療方法，并可能延長人類壽命。對(duì)于RejuvenateBio公司而言，他們的目標(biāo)是創(chuàng)建逆轉(zhuǎn)年齡的基因療法，用于消除衰老和年齡相關(guān)的疾病，從而延長健康壽命。隨著年齡的增長，基因表達(dá)變得失調(diào)，導(dǎo)致體內(nèi)多個(gè)器官系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)出現(xiàn)崩潰。而這又反過來導(dǎo)致多種慢性疾病和年齡相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展，從而縮短壽命和健康壽命。而RejuvenateBio已經(jīng)確定了幾個(gè)具有強(qiáng)大安全性的長壽基因，可用于治療這些慢性疾病。RejuvenateBio使用的是目前最具安全性的基因治療遞送載體——腺相關(guān)病毒（AAV），從而避免了遞送進(jìn)去的基因整合到宿主基因組中，也不會(huì)改變宿主自身基因組。此外，他們開發(fā)了新型誘導(dǎo)型啟動(dòng)子，對(duì)遞送進(jìn)去的基因的表達(dá)進(jìn)行更精準(zhǔn)的調(diào)控，最大程度上保證安全性。從而可以將上述確定的長壽基因作為治療年齡相關(guān)慢性疾病的合適靶點(diǎn)。值得一提的是，RejuvenateBio開發(fā)的每一款療法都可用于治療多種疾病，這顯著增加了每個(gè)療法的價(jià)值。此外，RejuvenateBio還講這些療法用于寵物疾病治療，這為早期收入提供了來源，也有助于推動(dòng)進(jìn)一步人類臨床分析。RejuvenateBio目前有三個(gè)研發(fā)管線——RJB-01、RJB-02、RJB-03。RJB-01和RJB-02、基于三個(gè)長壽相關(guān)基因——FGF21、αKlotho和sTGFβR2。這三個(gè)基因的功能和安全性已經(jīng)經(jīng)過了大量驗(yàn)證。其中RJB-01是針對(duì)FGF21和sTGFβR2靶點(diǎn)，用于治療人類的心血管疾病、代謝疾病、腎病。RJB-01是針對(duì)αKlotho和sTGFβR2靶點(diǎn)，用于治療人類關(guān)節(jié)疾病。RJB-03的靶點(diǎn)尚未公布，用于治療人類心血管疾病、神經(jīng)疾病、肌肉疾病、代謝疾病、關(guān)節(jié)疾病。其中，RJB-01正在準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)申報(bào)。此外，這三個(gè)研發(fā)管線同時(shí)也被用于開發(fā)針對(duì)寵物狗的基因治療，RejuvenateBio希望通過與動(dòng)物健康公司PhibroAnimalHealth的合作，為進(jìn)一步的人類臨床分析提供早期收入來源。喬治·丘奇曾在采訪中表示，人類的壽命沒有上限，但自己的目標(biāo)不是讓人長生不老，而是分析如何逆轉(zhuǎn)衰老、治療衰老相關(guān)疾病?，F(xiàn)階段自己想做的是開發(fā)出一種能治愈多種衰老相關(guān)疾病的藥物并獲得FDA批準(zhǔn)上市。最近150年以來，人類的預(yù)期壽命得到了顯著增加，然而，這些增加的壽命并非都是健康的。對(duì)全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫的分析表明，健康狀況良好的人的比例大致保持不變，這意味著，隨著壽命的增加，健康狀況不佳的年數(shù)在不斷增加。此外，人類疾病負(fù)擔(dān)正在向慢性疾病轉(zhuǎn)移，這意味著很多人的生命中的相當(dāng)一部分是在慢性疾病帶來的虛弱或殘疾中度過，直至死亡。因此，人們開始越來越重視“健康衰老”，不再一味地追求延長預(yù)期壽命，如何延長健康壽命更為重要。近年來開始涌現(xiàn)的抗衰老分析公司，正是這一觀念的直觀體