他汀類藥物的安全性

他汀類藥物的安全性第一頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容提要關(guān)注的他汀安全性

~他汀類藥物的肝毒性

~他汀類藥物的肌毒性

~肝毒性，肌毒性的機(jī)制及影響因素識(shí)別高危險(xiǎn)患者，正確選擇用藥第二頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀類藥物的肝臟毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率1%到2%多發(fā)生于開(kāi)始用藥3個(gè)月之內(nèi)劑量依賴性降低劑量或停藥后可恢復(fù)肝毒性：肝酶升高超過(guò)正常上限3倍無(wú)肝衰竭的報(bào)道第三頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日肝酶升高呈劑量依賴性：

阿托伐他汀的試驗(yàn)數(shù)據(jù)Newmanetal.AmJCardiol.2003;92:670.Waters.AmJCardiol.2005;96(suppl):69F.0.20.89患者比例%0.00.81.01.280mg(N=3131)40mg(N=1983)20mg(N=2542)10mg(N=6093)安慰劑(N=1789)第四頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件停藥阿托伐他?。?0mg）組的肝酶異常增加了6倍，不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加。

TNT研究的安全性結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

第五頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日IDEAL:不良反應(yīng)--肌痛和肝酶升高情況(%)

和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.

第六頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀肝毒性的種族差異*10病人CK升高，8個(gè)ALT升高，但無(wú)CK正常上限>5倍或ALT>3倍.#

STATT中3個(gè)退出研究中的1個(gè)由于嚴(yán)重的臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室異常而退出+病人舒降之治療36天后維高甘油三脂血癥

1(1)+

1(1)#因嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查異常退出研究

0(0)

0(0)嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室檢查異常7(4)18(14)*與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常15(8)21(16)實(shí)驗(yàn)室檢查異常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)第七頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀類藥物的肌毒性----定義:肌痛（Myalgia）:肌肉疼痛，壓痛和或無(wú)力。CK正常或輕度 升高肌炎（Myositis）:肌肉炎癥，表現(xiàn)為肌肉無(wú)力和/或CK升高肌?。∕yopathy）:肌肉疼痛，壓痛和無(wú)力，伴有CK升高(>10xULN)橫紋肌溶解（Rhabdomyolysis）:急性嚴(yán)重和廣泛的骨骼肌損傷，肌肉的毒性產(chǎn)物蓄積在血液和尿液中，出現(xiàn)肌紅蛋白血癥，肌紅蛋白尿和CK升高至少10xULN以上。并發(fā)癥包括:高鉀血癥，高尿酸血癥DIC代謝性酸中毒心肌病和呼吸衰竭和/或腎衰竭第八頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀類藥物的肌毒性

他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病，表現(xiàn)：為肌痛或肌無(wú)力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測(cè)得增高的血清他汀類藥物濃度；發(fā)生率大約是0.1%，且與劑量相關(guān)；危害：肌病未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭橫紋肌溶解自發(fā)性報(bào)告平均每百萬(wàn)病人年4例第九頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀肌毒性的劑量依賴性Davidsonetal.AmJCardiol1997;79:38-42.第十頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日FDA:他汀類藥物橫紋肌溶解的報(bào)告報(bào)告率3(每百萬(wàn)處方/年）處方數(shù)量2(百萬(wàn))橫紋肌溶解批準(zhǔn)日期

洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀08/871999.20.1910/91381.40.0412/9112/9312/9606/97140631116.137.4200.043.16Source:StaffaJA,etal.NEnglJMed.2002;346:539-5401CasesreportedtotheFDAAdverseEventReportingSystemthroughJune2001.2DataarethroughMay2001andarefromtheNationalPrescriptionAuditPlus,excludingtheLongTermCareChannel.3Thenumberofcasesdividedbythenumberofprescriptions.Notethatthereportingrateisnottheincidencerate.第十一頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日FDA數(shù)據(jù)：氟伐他汀發(fā)生肌毒性事件最少8.0

2.716.446.3肌痛1.31.00.23.911.5肌炎4.26.5肌病1.2橫紋肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀類FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)（1997.11－2000.3）第十二頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日第十三頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日第十四頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日第十五頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀肝毒性，肌毒性的影響因素通過(guò)CYP3A4代謝而抑制他汀類藥物代謝的物質(zhì)環(huán)孢素、鈣離子拮抗劑，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯抗真菌類藥物、蛋白酶抑制劑、葡萄柚果汁通過(guò)其他作用方式抑制他汀類藥物代謝的藥物吉非貝齊疾病狀態(tài)糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和肝臟疾病高齡≥７０歲大劑量服用他汀類藥物≥４０ｍｇ／ｄAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）

第十六頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀類藥物的代謝途徑CYP3A４CYP2C9硫酸化為無(wú)活性產(chǎn)物從腎排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀體內(nèi)60%以上的藥物氟伐他汀普伐他汀活性或非活性代謝產(chǎn)物通過(guò)膽汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用第十七頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀類藥物間相互作用的危險(xiǎn)性：

氟發(fā)他汀最少發(fā)生藥物間相互作用

沒(méi)有相互作用報(bào)告;

有相互作用報(bào)告Corsini.IntJClinPract2004;58:494–503第十八頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日FDA：發(fā)生藥物間相互作用的數(shù)據(jù)半數(shù)以上的他汀相關(guān)性橫紋肌溶解與合用藥物的相互作用有關(guān)藥物間相互作用無(wú)藥物間相互作用*基于標(biāo)簽環(huán)孢素?zé)熕岽蟓h(huán)內(nèi)

酯類抗生素

唑類抗真菌藥藥物種類來(lái)適可?阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀羅蘇伐他汀*維拉帕米ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–1690第十九頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日他汀-藥物相互作用的發(fā)生率比較對(duì)2742例他汀治療的血脂異?；颊叩臄?shù)據(jù)分析結(jié)果：氟伐他汀與其它藥物間的相互作用發(fā)生率最低。02468101214氟伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀藥物相互作用發(fā)生率（％）DrugSaf.2005;28(3):263~75第二十頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日來(lái)適可?與貝特類藥物合用

肌酸激酶升高的發(fā)生率與安慰劑相似FarnierMetal.AmJCardiol2003;91:238–240*各治療組間肌酸激酶升高大于5倍正常上限的發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.7314).?各治療組間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.5603).所有研究治療事件48周>48周所有研究安慰劑(n=368)1/368(0.3%)0/368(0.0%)肌酸激酶升高1/368(0.3%)0/0(0.0%)5正常上限*貝特類單藥(n=152)0/152(0.0%)0/152(0.0%)0/0(0.0%)0/152(0.0%)來(lái)適可?單藥(n=1897)5/1897(0.3%)0/141(0.0%)5/586(0.6%)1/1897(0.1%)來(lái)適可?加貝特類(n=1017)5/1017(0.5%)2/609(0.3%)3/408(0.7%)2/1017(0.2%)10正常上限?第二十一頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日HoldaasHetal.Lancet2003;361:2024–20311(0.1)3(0.3) >10xULN4(0.4)3(0.3) ≥5to<10xULN肌酸激酶(CK)升高2(0.2)0(0.0) >3xULN(>1次，連續(xù)性)3(0.3)1(0.1) >3xULN(>1次，非連續(xù)性)12(1.1)11(1.1) >3xULN(x1)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高316(30.1)296(28.3)惡性腫瘤1034(98.6)1029(98.5)所有不良事件安慰劑(N=1052)來(lái)適可?(N=1051)事件數(shù)(%)ULN,正常上限ALERT(來(lái)適可?對(duì)腎移植患者作用的評(píng)估)證實(shí)：在接受環(huán)孢素治療的腎移植受者中，來(lái)適可?治療組轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件發(fā)生率與安慰劑相似即使在發(fā)生肌肉不良反應(yīng)的高危人群中，

來(lái)適可?顯示出與安慰劑相似的良好的安全性第二十二頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日PrédictionduRisqueMusculaireenObservationnel（PredictionofMuscularRiskinObservationalconditions,PRIMO)。背景：在臨床上接受大劑量他汀治療的高膽固醇血癥患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉癥狀的發(fā)生率<o.1%，但有肌肉疼痛者高達(dá)7%他汀藥物的對(duì)照試驗(yàn)中的發(fā)生率為1–5%1本試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估在接受大劑量他汀治療出現(xiàn)輕中度肌肉癥狀的危險(xiǎn)因素。總結(jié)在治療過(guò)程中出現(xiàn)這樣的肌肉癥狀的開(kāi)始時(shí)間，表現(xiàn)和對(duì)預(yù)后的影響，治療方法。評(píng)估不同他汀出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率。PRIMO研究：肌病危險(xiǎn)因素的觀察ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–90BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414第二十三頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日PRIMO研究結(jié)果肌肉癥狀的發(fā)生率為10.5%平均出現(xiàn)于使用藥物1個(gè)月肌肉癥狀使38%的患者日?；顒?dòng)受限，4%的患者臥床或不能工作BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414第二十四頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日TherateofoccurrenceofmuscularsymptomswithhighdosagestatintherapyvarieddependingonthestatinLescol?XLtreatmentwasassociatedwithasignificantlylowerriskofmuscularsymptomscomparedwithpravastatin,atorvastatinandsimvastatin他汀類藥物劑量肌肉癥狀*

有(%)

無(wú)(%)出現(xiàn)肌肉癥狀的比例危險(xiǎn)比?[95%CI]P值?

普伐他汀40mg/天25.12%23.96%10.9%阿托伐他汀40–80mg/天33.09%22.22%14.9%1.28[1.02–1.60]0.035辛伐他汀40–80mg/天22.58%11.89%18.2%1.78[1.39–2.29]<0.0001氟伐他汀80mg/天19.20%41.92%5.1%0.33[0.26–0.42]<0.0001PRIMO:他汀類藥物的劑量和肌肉癥狀的風(fēng)險(xiǎn)BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414第二十五頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日PRIMO研究結(jié)果:多變量危險(xiǎn)因素分析危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)比95%CIP值使用其他降脂藥物出現(xiàn)肌痛病史10.128.23–12.45<0.0001不能解釋的肌肉痙攣4.143.46–4.95<0.0001CK升高病史2.041.55–2.68<0.0001肌肉癥狀家族史1.931.10–3.340.022家族中使用其他降脂藥物肌肉癥狀史1.891.12–3.170.017甲狀腺功能減退1.711.10–2.650.017他汀治療時(shí)間超過(guò)3個(gè)月0.280.21–0.37<0.0001使用抗抑郁藥物0.510.35–0.740.0004阿托伐他汀1.281.02-1.600.035辛伐他汀1.781.39-2.29<0.0001氟伐他汀0.330.26-0.42<0.0001使用抗抑郁藥