從國際指南變更看腸癌輔助化療的爭議與共識專家片

從國際指南變更看腸癌輔助化療的爭議與共識專家片第一頁，共七十三頁，2022年，8月28日GLOBOCAN2012萬人第二頁，共七十三頁，2022年，8月28日中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡（2010）排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.第三頁，共七十三頁，2022年，8月28日全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率與日俱增，已接近發(fā)達國家水平2012年我國新發(fā)病例約25萬GLOBOCAN2012男性結(jié)直腸癌年齡標準化發(fā)病率（每10萬人）第四頁，共七十三頁，2022年，8月28日全球結(jié)直腸癌死亡率下降

但我國仍存在上升趨勢1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171?180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.發(fā)達國家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術(shù)的進步疾病管理水平的提高男性結(jié)直腸癌年齡標準化死亡率（每10萬人）中國近幾年結(jié)直腸癌的年齡標化死亡率有上升趨勢2發(fā)達國家1中國2第五頁，共七十三頁，2022年，8月28日NCCN推出結(jié)直腸篩查指南

以早期診治腫瘤達到降低死亡率的目的結(jié)直腸癌通常為散發(fā)，但也常見家族性癌癥綜合征。遺傳易感性CRC包括明確定義的遺傳綜合征如Lynch綜合征（也稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉?。‵AP），還有MutY人類同源物（MUTYH）相關性息肉（MAP）等。通過早期診斷和預防性息肉切除術(shù)可以降低CRC死亡率。CRC篩查的目的是在可治愈的階段早期發(fā)現(xiàn)癌癥以及切除腺瘤性息肉。第六頁，共七十三頁，2022年，8月28日結(jié)直腸癌風險評估NCCN臨床實踐結(jié)直腸癌篩查指南2014V1中等風險年齡＞50歲無腺瘤或無蒂鋸齒息肉（SSP）或CRC病史無炎性腸病病史無CRC家族史風險增加個人史腺瘤或SSPCRC炎性腸?。冃源竽c炎，克羅恩?。╆栃约易迨犯唢L險綜合征Lynch綜合征息肉綜合征Cowden綜合征Li-Fraumeni綜合征第七頁，共七十三頁，2022年，8月28日高危結(jié)直腸癌綜合征篩查流程需進一步評估高危綜合征的標準風險評估/遺傳咨詢高危綜合征符合Bethesda指南的個人或來自符合Amsterdam標準家庭的個人或同一個人患有＞10個腺瘤或一個人患多個消化道錯構(gòu)瘤性息肉或鋸齒狀息肉綜合征或來自已知有結(jié)直腸癌高位綜合征的家庭的個體，不管是否存在突變或患硬纖維瘤的個人詳細家族史詳細的醫(yī)療和手術(shù)史定向檢測相關癥狀心理評估和支持風險咨詢支持教育討論遺傳檢測知情同意書Lynch綜合征標準FAP減弱FAPMAPPeutz-Jegherss綜合征幼年性息肉綜合征（JPS）鋸齒狀息肉綜合征（SPS）沒有癥狀，但家族高風險見NCCN結(jié)直腸癌篩查指南NCCN臨床實踐指南基因/家族高危評估：結(jié)直腸癌2014V2第八頁，共七十三頁，2022年，8月28日結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展

推動結(jié)腸癌治療的進步5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6個月不劣于12個月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似19601990199820012002開始探索腸癌輔助化療的臨床應用輔助化療進入5-FU時代術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4輔助化療進入后5-FU時代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應用研究靶向藥物的應用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.第九頁，共七十三頁，2022年，8月28日結(jié)腸癌輔助化療臨床路徑（NCCN）根治性切除后的結(jié)腸癌*復發(fā)的高危因素包括：組織學低分化（除外MSI-H樣腫瘤），淋巴管/血管侵犯，腸梗阻，送檢淋巴結(jié)<12枚，神經(jīng)侵犯，局限腸穿孔，或切緣接近、不確定或陽性。II期III期T1-3,N1-2,M0

orT4,N1-2,M0T3N0M0無高危因素T3N0M0復發(fā)高危*T4N0M0檢測MMR檢測MMR聯(lián)合#：FOLFOX或CapeOx聯(lián)合#：FLOX標準輔助療程：6個月單藥：卡培他濱或5-FU/LV1類優(yōu)選其他（1類）其他（2A類）可考慮單藥方案MSI-H無需化療僅觀察MSSMSS可考慮下列方案或僅觀察###加用奧沙利鉑在II期患者及≥70歲患者中未能證實額外獲益第十頁，共七十三頁，2022年，8月28日結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/AJCCTNM分類法（2010年第七版）T分期Tx 原發(fā)腫瘤無法評價T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層達漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透腹膜臟層T4b腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu)

N分期Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評價N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2 有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第十一頁，共七十三頁，2022年，8月28日結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期M分期Mx遠處轉(zhuǎn)移無法評價M0無遠處轉(zhuǎn)移M1有遠處轉(zhuǎn)移M1a遠處轉(zhuǎn)移局限于單個器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b遠處轉(zhuǎn)移分布于一個以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期期別TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第十二頁，共七十三頁，2022年，8月28日III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇內(nèi)容第十三頁，共七十三頁，2022年，8月28日Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇第十四頁，共七十三頁，2022年，8月28日Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的探討爭議&共識Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療有獲益嗎Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療加奧沙利鉑有獲益嗎Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療有那些預測因素第十五頁，共七十三頁，2022年，8月28日NCCN指南對Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸号R床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑中低?；颊撸嚎紤]治療選擇氟尿嘧啶類±奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)腸癌帶來額外的生存獲益2005年2006年2009年2013開始至今第十六頁，共七十三頁，2022年，8月28日ACCENT20,898患者匯集分析設計2009年，ACCENT（AdjuvantColonCancerEndpoints）數(shù)據(jù)庫發(fā)表了一項大型匯集分析，綜合了1978-1999年期間全球18個試驗，共計20,898例患者；其中9個研究對比了單純手術(shù)與FU為基礎的輔助化療，其他研究對比了不同的FU/LV方案。Sargentetal.JCO2009;27:872-877.第十七頁，共七十三頁，2022年，8月28日12345067801.00.8123450678ACCENT20,898患者匯集分析顯示：

輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存

II期III期隨訪(年)僅手術(shù)：66.8%手術(shù)+FU為基礎的化療：72.2%僅手術(shù)：42.7%手術(shù)+FU為基礎的化療：53.0%?=5.4%

p=0.026?=10.3%

p<0.00018年OS8年OSSargentetal.JCO2009;27:872-877.01.00.8第十八頁，共七十三頁，2022年，8月28日Andréet

al.JCO2009；27:3109-162009年MOSAIC試驗5年DFS亞組分析顯示

僅高危II期患者有從FOLFOX方案獲益的趨勢5年DFSHR=0.84;95%CI,0.62-1.14

HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者在輔助化療的推薦一項大型國際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術(shù)完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點為DFS。第十九頁，共七十三頁，2022年，8月28日2012年MOSAIC試驗公布最終結(jié)果：

II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危Ⅱ期的生存結(jié)果NCCN指南對Ⅱ期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標記警示性文字一項大型國際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術(shù)完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點為DFS。第二十頁，共七十三頁，2022年，8月28日ESMO指南推薦與NCCN不盡相同AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推薦常規(guī)使用術(shù)后輔助化療在伴有至少一項高風險因素*的II期患者中，可以考慮進行輔助化療（IIB）*復發(fā)的高危因素包括：，送檢淋巴結(jié)<12枚，組織學低分化，淋巴管/血管侵犯，腫瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）第二十一頁，共七十三頁，2022年，8月28日Ⅱ期輔助化療的風險評估

MMR（DNA錯配修復基因）檢測2010年：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測。具有MSI-H的II期患者可能預后比較好，不會從5-FU的輔助化療中獲益2013年：<50歲及所有的II期的結(jié)腸癌患者均應考慮檢測MMR2015年：大腸癌患者確診時年齡≤70歲或年齡＞70歲但符合Bethesda指南的患者應考慮Lynch綜合征腫瘤篩查（即IHC或MSI）第二十二頁，共七十三頁，2022年，8月28日MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的

II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）：5-FU無獲益MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益第二十三頁，共七十三頁，2022年，8月28日MMR可以預測FU為基礎輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未經(jīng)治結(jié)腸癌預后良好的預測指標dMMRII期(N=102)pMMRII期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.研究納入5項已完成的隨機臨床研究（FFCD8802；NCCTG78-78-52；NCCTG87-46-51；INT0035；GIVIO）的II/III期結(jié)腸癌患者457人，測定MSI含量或免疫組化法測定MMR蛋白。研究目的是探討MMR狀態(tài)是否可作為II/III期結(jié)腸癌患者輔助化療獲益的預測因子。HR：2.30（）p=0.09第二十四頁，共七十三頁，2022年，8月28日ESMO指南：MMR的療效預測價值不明在做治療決策時，MSI/MMR狀態(tài)僅有預后預測的價值。AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.第二十五頁，共七十三頁，2022年，8月28日小結(jié)：II期腸癌患者輔助化療需要更準確預測因素更偏向在MMR狀況指導下的FU類單藥dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭議，尚無數(shù)據(jù)在II期腸癌患者中聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降MMR測定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視第二十六頁，共七十三頁，2022年，8月28日III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更第二十七頁，共七十三頁，2022年，8月28日2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他濱氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類2010年至今保留RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案(deGramont)第二十八頁，共七十三頁，2022年，8月28日卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更2011年及以前：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的外推2012年至今：基于X-ACT最終結(jié)果，刪除以上表述第二十九頁，共七十三頁，2022年，8月28日氟尿嘧啶單藥之間的比較:DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注vs靜脈推注——

5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andréetal,JClinOncol2007;25:3732-3738.Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究：卡培他濱vs.5FU/LV——卡培他濱療效非劣效于5-FU/LV:DFSOS一項國際多中心，開放性，隨機對照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點是DFS。一項2×2因子，隨機對照研究，1996年9月至1999年11月納入905名II/III期結(jié)腸癌患者，隨機接受LV5FU2（每月兩次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周輔助化療。研究主要終點是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%第三十頁，共七十三頁，2022年，8月28日X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性

vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結(jié)（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基線CEA（低于

vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手術(shù)至隨機時間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203第三十一頁，共七十三頁，2022年，8月28日X-ACT安全數(shù)據(jù)分析

卡培他濱單藥不良事件控制更優(yōu)AnnalsofOncology2003;14:1735–1743.******p＜0.001***3-4級全級別發(fā)生率（%）一項國際多中心，開放性，隨機對照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點是DFS。第三十二頁，共七十三頁，2022年，8月28日X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他濱出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結(jié)局未出現(xiàn)HFS者生存情況與FU/LV相當FU/LVHFS與生存結(jié)局無關5年生存率（%）第三十三頁，共七十三頁，2022年，8月28日ESMO指南卡培他濱作為優(yōu)選單藥靜脈輸注和口服5-FU相較于推注應作為優(yōu)選口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選在特殊情況下，卡培他濱與5-FU/LV輸注可相互替換?？ㄅ嗨麨I療效確切，毒性可控，花費可能更少AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.第三十四頁，共七十三頁，2022年，8月28日主要研究終點:DFS優(yōu)效性次要終點:安全性,OS化療均為期24周含奧沙利鉑方案的研究

推動III期腸癌輔助化療的變革FOLFOX4LV5FU2Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2246R0切除術(shù)后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)Ⅲ例結(jié)腸癌N=1886R0切除術(shù)后XELOXA3RRR第三十五頁，共七十三頁，2022年，8月28日奧沙利鉑聯(lián)合方案在

III期結(jié)腸癌輔助化療推薦的演變推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，僅保留mFOLFOX6推薦FOLFOX1類優(yōu)選，F(xiàn)LOX1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案：2A類首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案

CapeOX上升為1類推薦;

FOLFOX仍然是1類優(yōu)選更改輔助化療方案推薦級別:FOLFOX/CapeOX:同為1類且優(yōu)選;FLOX：1類含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2006年2010年2011年2012年2013年開始至今第三十六頁，共七十三頁，2022年，8月28日NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011DFS獲益使FOLFOX/FLOX成為指南一類推薦DFS1.000123456時間（年）DFS1.00時間（年）024681.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.第三十七頁，共七十三頁，2022年，8月28日MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX

上升為NCCN指南一類優(yōu)選推薦方案1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.OS1.00012345678時間（年）OS1.00時間（年）02468MOSAIC1NSABPC-072第三十八頁，共七十三頁，2022年，8月28日年XELOX 5-FU/LV 3-年

DFS70.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFS5-年

DFS59.8%66.1%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)

p=0.00451.00.00.801234565YDFS5YOSITT人群1.00.00.80123456年HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486Δ5年OS改善:3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2%XELOXA研究不斷更新的DFS陽性數(shù)據(jù)使CapOx得到從無→2A→1類的推薦Halleretal.JCO2011;29:1465–1471.第三十九頁，共七十三頁，2022年，8月28日ITT人群ASCOMEETINGABSTRACTS2012:388.研究時間（月）1.00.0生存率012243648607284隨訪時間：中位7年/最短6.6年XELOXA研究7年OS獲得陽性結(jié)果

CapOx上升為指南推薦的一類優(yōu)選方案XELOX5–FU/LVHR0.80(95%CI0.69–0.93)p=0.00387YDFS7YOS1.00.0Survival01224364860728475%XELOX5–FU/LVHR0.83(95%CI0.70–0.99)p=0.03675-FU/LVXELOX死亡比率30%26%結(jié)腸癌致死比率26%20%其他癌癥致死比率0.7%0.7%治療相關死亡比率0.6%0.6%非相關死亡比率3%4%?6%研究時間（月）第四十頁，共七十三頁，2022年，8月28日*交叉比較未報道Schmolletal.JClinOncol2007;25:102-109.3種含奧沙利鉑方案安全性比較

CapOx更有優(yōu)勢3/4級不良事件***研究間交叉比較發(fā)生率（%）第四十一頁，共七十三頁，2022年，8月28日Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未報道NCCN指南:不推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦試驗DFS

HRDFS?(%)

pOS

HROS?

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69第四十二頁，共七十三頁，2022年，8月28日ESMO指南對

奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦與NCCN類似奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類的雙藥方案為優(yōu)選FOLFOX4和XELOX優(yōu)于FLOX口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選伊立替康聯(lián)合5-FU無證據(jù)支持AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.第四十三頁，共七十三頁，2022年，8月28日III期腸癌輔助化療方案小結(jié)卡培他濱單藥生存獲益更優(yōu)，毒性事件可控，是指南推薦的輔助化療單藥之一。含奧沙利鉑的FOLFOX和XELOX方案因OS顯著延長，均被NCCN指南作為1類優(yōu)選推薦，其中XELOX在安全性上更具優(yōu)勢。第四十四頁，共七十三頁，2022年，8月28日自2005年至今，6個月輔助化療

一直是NCCN指南推薦的III期結(jié)腸癌標準方案III期結(jié)腸癌患者，在初始手術(shù)后推薦接受6個月的輔助化療第四十五頁，共七十三頁，2022年，8月28日1998年NCCTG和NCI的大型研究

奠定腸癌6個月輔助化療的基礎1.AiZheng.

2009;28(7):743-8;2.MichaelJ,etal.JClinOncol1998;16:295-300.123450010060402080生存（%）隨機后時間（月）1998年以前：腸癌術(shù)后輔助化療的持續(xù)時間為1年1；1998年：NCCTG和NCI兩大組織評估了術(shù)后6個月和12個月輔助化療時間的有效性，結(jié)果顯示12個月的輔助化療并不優(yōu)于6個月（左圖）2一項前瞻性隨機對照研究，研究有2個目的，一是評估高危結(jié)腸癌患者5-FU聯(lián)合左旋咪唑和葉酸術(shù)后輔助化療的療效，二為對比6個月化療和12個月化療的療效。n=891。第四十六頁，共七十三頁，2022年，8月28日基于3項大型研究結(jié)果

6個月輔助化療成為III期腸癌的標準方案1研究研究方案(6個月)5年DFS5年OSMOSAIC2n=1123FOLFOX4（12個周期）vs.5FU/LV66.4%vs.58.9%p=0.00572.9%vs.68.7%p=0.023NSABPC-073n=2049FLOX（3個周期）vs.5FU/LV64.4%vs.57.8%p<0.000776.5%vs.73.8%p=0.052NO169684n=1864XELOX（8個周期）vs.5FU/LV3年DFS70.9%vs.66.5%p=0.00457年OS73%vs.67%p=0.0367CurrColorectalCancerRep2013;9:261–269.NEnglJMed.2004;350:2343–51；JClinOncol.2009;27:3109–16.JClinOncol.2007;25:2198–204.；JClinOncol.2011;29:3768–74.JClinOncol.2011;29:1465–71.第四十七頁，共七十三頁，2022年，8月28日術(shù)后輔助化療時間是DFS的獨立影響因素

醫(yī)生對于足療程化療的重視十分重要AiZheng.

2009;28(7):743-8.79.4%64.0%51.5%p=0.01DFS（%）時間（月）≤2（n=27）＞2,≤4（n=75）＞4,≤6（n=114）輔助化療時間（月）遵醫(yī)囑61.1%毒性事件,6.5%只有22.7%的患者完成了半年輔助化療，停藥的首要原因是遵醫(yī)囑；讓臨床醫(yī)生意識到輔助化療時間對3年DFS的影響尤其重要。臨床實踐中只有部分患者完成半年的輔助化療。中山大學腫瘤防治中心進行了一項回顧性研究，納入216名使用mFOLFOX6或XELOX輔助化療的Ⅲ期和高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，探討術(shù)后輔助化療的時間對3年DFS的影響及影響輔助化療時間的原因。輔助化療4-6個月DFS更優(yōu)（14人停用奧鉑后以希羅達?或5-FU維持至半年）；術(shù)后輔助化療時間是3年DFS的獨立影響因素（單/多因素分析，p＜0.05）。第四十八頁，共七十三頁，2022年，8月28日IDEA項目正在全球進行

進一步探討結(jié)腸癌的最佳輔助化療療程CurrColorectalCancerRep2013;9:261–269.目前已有研究尚不足以支持短療程輔助化療6個月氟尿嘧啶+奧鉑仍然是III期腸癌的標準輔助化療方案研究中心研究研究方案目前入組n計劃入組n英國，澳大利亞，丹麥，西班牙，瑞典，新西蘭SCOTXELOXormFOLFOX632954000意大利TOSCAFOLFOX423892500法國IDEAXELOXormFOLFOX614792000美國80702mFOLFOX69722500希臘HORGXELOXorFOLFOX44321000日本ACHIEVEXELOXormFOLFOX62301200總6個研究8797≥10500IDEA項目探討III期結(jié)腸癌最佳輔助化療時間：3個月vs.6個月項目包括6個研究，目前研究入組情況（截止2013年2月）第四十九頁，共七十三頁，2022年，8月28日ESMO指南認為IDEA項目可以明確

III期結(jié)腸癌輔助化療最優(yōu)療程的問題ESMO認為：輔助化療最優(yōu)療程仍是個疑問：3個月vs.6個月？指南認為IDEA項目將給出答案AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.第五十頁，共七十三頁，2022年，8月28日小結(jié)：III期結(jié)腸癌輔助化療整體指南變更Ⅲ期結(jié)腸癌均應接受術(shù)后輔助化療，氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石靜脈5-FU單藥應優(yōu)選持續(xù)靜脈輸注，口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用XELOX或mFOLFOX6為結(jié)腸癌輔助化療一類優(yōu)選方案6個月輔助化療是腸癌術(shù)后輔助化療的標準方案第五十一頁，共七十三頁，2022年，8月28日Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更III期腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）老年人輔助化療的選擇老年輔助化療的選擇第五十二頁，共七十三頁，2022年，8月28日老年人輔助化療的探討爭議&共識老年人輔助化療能有獲益嗎?奧沙利鉑聯(lián)合化療在老年人同樣能獲益嗎?老年III期結(jié)直腸癌輔助化療方案選擇第五十三頁，共七十三頁，2022年，8月28日老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個試驗匯集分析，結(jié)果：年齡與療效間無明顯關系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70歲)5-FU+Lev/LVvs單純手術(shù)年齡≤70歲年齡>70歲無復發(fā)生存率（%）無復發(fā)生存率（%）第五十四頁，共七十三頁，2022年，8月28日2012年一項回顧性分析探討

75歲以上老年人輔助化療獲益情況一項回顧性研究數(shù)據(jù)來自4個主要數(shù)據(jù)庫（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預后數(shù)據(jù)庫，CanCORS）共有2004?2007年的5489例確診患者納入分析調(diào)查目的是評估輔助化療對75歲以上確診的III期結(jié)腸癌患者的作用，并對奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進行了比較Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34四個大型隨訪數(shù)據(jù)庫病例：the

SEER

program

cancer

registry

(SEER-Medicare)the

New

York

State

Cancer

Registry(NYSCR)the

National

Comprehensive

Cancer

Network

(NCCN)

Outcomes

Databasethe

Cancer

Care

Outcomes

Research

&

Surveillance

Consortium(CanCORS)第五十五頁，共七十三頁，2022年，8月28日75歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34SEER：配對OSn=4226NYSCR：配對OSn=998NCCN：未配對OSn=144術(shù)后時間（月），+30天HR95%CI

HR95%CI

HR95%CI

SEER：醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫NYSCR：紐約州癌癥登記NCCN：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡第五十六頁，共七十三頁，2022年，8月28日MOSAIC最終結(jié)果：≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.663第五十七頁，共七十三頁，2022年，8月28日2013年ACCENT數(shù)據(jù)庫分析

含奧鉑聯(lián)合方案在≥70歲患者中療效顯著降低JClinOncol2013;31:2600-2606.DFSOS對照組為5-FUiv，HR＜1為試驗組更優(yōu)一項ACCENT協(xié)作組對結(jié)腸癌III期輔助化療臨床研究患者個體數(shù)據(jù)做的分析。共納入7個研究14,528名II/III期結(jié)腸癌患者，其中11,953人＜70歲，2,575人≥70歲。研究目的是探討年齡對聯(lián)合方案和口服氟尿嘧啶輔助方案的影響。此處為6,539名使用奧沙利鉑聯(lián)合方案的患者數(shù)據(jù)。研究顯示，含奧沙利鉑聯(lián)合方案較5-FU/LV在＜70歲患者中，DFS在3-6年間均顯著獲益，OS呈現(xiàn)時間越長獲益越多的趨勢。而在≥70歲的患者中，DFS及OS在3-6年間均無顯著獲益：DFS的HR越來越接近1，而OS的HR均＞1第五十八頁，共七十三頁，2022年，8月28日

NCCN指南腳標警示奧沙利鉑老年III期中的應用70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎上而非所有氟尿嘧啶）

NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015第五十九頁，共七十三頁，2022年，8月28日ESMO同樣對

老年人使用奧沙利鉑聯(lián)合方案持謹慎態(tài)度AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.70歲以上老年人：化療安全性與較年輕患者類似輔助化療療效與普通人群類似研究結(jié)果證實老年人無法從含奧沙利鉑聯(lián)合方案中獲益第六十頁，共七十三頁，2022年，8月28日2012年ASCO討論認為：

老年患者推薦單藥輔助化療更合適≥70歲III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復)第六十一頁，共七十三頁，2022年，8月28日靜脈輸注5-FU和卡培他濱

是國際指南推薦的結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療單藥1.NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015；2.AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.第六十二頁，共七十三頁，2022年，8月28日ACCENT數(shù)據(jù)庫分析：口服氟尿嘧啶

在不同年齡段患者中的療效無顯著差異JClinOncol2013;31:2600-2606.對照組為5-FUiv，HR＜1為試驗組更優(yōu)一項ACCENT協(xié)作組對結(jié)腸癌III期輔助化療臨床研究患者個體數(shù)據(jù)做的分析。共納入7個研究14,528名II/III期結(jié)腸癌患者，其中11,953人＜70歲，2,575人≥70歲。研究目的是探討年齡對聯(lián)合方案和口服氟尿嘧啶輔助方案的影響。此處為3,540名使用口服氟尿嘧啶方案的患者數(shù)據(jù)。DFSOSTTR6個月死亡率（%）試驗組vs.對照組年齡＜70歲（n=2,783）0.91（0.80-1.02）0.90（0.79-1.03）0.90（0.80-1.02）0.98vs.1.25p=0.5年齡＞70歲（n=757）1.14（0.92-1.41）1.13（0.90-1.14）1.20（0.93-1.54）2.24vs.3.00p=0.5＜70歲

vs.≥70歲9—第六十三頁，共七十三頁，2022年，8月28日X-ACT研究老年人分析

卡培他濱在老年患者中有生存獲益更優(yōu)的趨勢Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%第六十四頁，共七十三頁，2022年，8月28日卡培他濱的個體化劑量方案輔助化療

在老年結(jié)腸癌患者中有效可行AnnalsofOncology2012;23:911–918.DFSRFSOS一項前瞻性研究，納入82名≥70歲的患者接受卡培他濱單藥輔助化療，起始劑量為2000mg/m2/d，第二個周期開始如果患者不良事件≤1級劑量增加至2500mg/m2/d,2級維持不變，3級降至1500mg/m2/d，4級停止治療。研究目的是評估卡培他濱體化劑量調(diào)整策略在老年結(jié)腸癌輔助化療中的可行性。研究評估劑量強度，毒性，QoL變化。最終有67人完成了8個周期的治療75.2%56.2%79.0%60.4%75.1%70.1%本研究的3年DFS，RFS，5年OS與X-ACT結(jié)果類似，5年時有3/4的患者存活第六十五頁，共七十三頁，2022年，8月28日老年患者的生理變化對化療安全性造成影響JSupportOncol2003;1(suppl2):18–24.老年患者生理變化對化療的影響DNA損傷修復減慢毒性時間延長干細胞量及造血功能下降血細胞和黏膜細胞恢復減慢器官功能下降額外的組織損失導致器官衰竭風險胃腸道的吸收表面積較少胃蠕動，胃分泌減少藥物吸收減少