甲胎蛋白在肝癌形成過程中的生物學(xué)作用與機(jī)制研究成果,腫瘤學(xué)論文

甲胎蛋白在肝癌形成過程中的生物學(xué)作用與機(jī)制研究成果,腫瘤學(xué)論文肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病,是癌癥發(fā)病譜中最常見的癌癥類型之一,在全球范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)性死亡因素中排名第3位,全球每年有超過60萬新發(fā)病例.肝癌的發(fā)生與肝炎病毒感染密切相關(guān),由于我們國家是肝炎病毒感染的高發(fā)國家,因此我們國家肝癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于世界平均水平,我們國家每年約有11萬例死于肝癌.肝癌發(fā)生經(jīng)過有很大的隱蔽性,且有易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移、浸潤至鄰近及更遠(yuǎn)組織的傾向,所以肝癌的預(yù)防和治療是世界性醫(yī)學(xué)難題,至今仍缺乏有效防治手段.因此預(yù)警肝癌發(fā)生以及肝癌發(fā)病機(jī)制的研究遭到國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界和生命科學(xué)界的廣泛關(guān)注.由于甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)是當(dāng)前臨床上用于診斷肝癌的高特異性標(biāo)志物,所以最近對(duì)AFP在肝癌發(fā)生經(jīng)過發(fā)揮的作用進(jìn)行一系列研究,試圖探尋求索AFP在肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、肝癌細(xì)胞增殖和調(diào)控經(jīng)過中的作用機(jī)制,對(duì)重新認(rèn)識(shí)AFP的生物學(xué)功能及其在肝癌靶向治療的價(jià)值有重要的科學(xué)意義.1乙型肝炎病毒對(duì)AFP表示出的優(yōu)先選擇性在肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化經(jīng)過的作用肝細(xì)胞感染乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)誘導(dǎo)AFP表示出激活癌構(gòu)成信號(hào).HBV是誘發(fā)肝癌的重要因素,80%以上的肝癌發(fā)生與感染HBV或丙型肝炎病毒有關(guān).盡管HBV沒有直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的功能,但是HBV的X蛋白(hepatitisBvirusX,HBx)則能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞,包括激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)信號(hào),促進(jìn)肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和癌細(xì)胞的抗凋亡,并且有誘導(dǎo)肝癌血管生成和促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用.AFP是肝癌細(xì)胞合成的高特異性蛋白質(zhì),很多肝癌患者(70%-80%)在發(fā)病期間有AFP基因高表示出的特征.AFP是一種胚原蛋白,其基因在胎兒發(fā)育經(jīng)過開放表示出,而在人出生兩年后基本處于關(guān)閉狀態(tài),但是在成年人肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的早期,肝細(xì)胞內(nèi)的AFP基因重新被激活而大量表示出,所以在臨床上,AFP被用作診斷肝癌的經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物和金標(biāo)準(zhǔn),但是,肝癌細(xì)胞分泌的AFP在肝癌發(fā)生經(jīng)過中發(fā)揮何種作用并不清楚.大量研究發(fā)現(xiàn),AFP具有刺激肝癌細(xì)胞增殖的功能,最近作者研究發(fā)現(xiàn),AFP具有激活PI3K/AKT信號(hào)的功能,通過該信號(hào)途徑誘導(dǎo)癌基因Ras、Src等的表示出,促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖,這些研究結(jié)果提示,AFP具有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞增殖的生物學(xué)功能.然而在肝細(xì)胞感染乙型肝炎病毒后能否通過激活A(yù)FP基因表示出,驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化?由于AFP表示出是肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化經(jīng)過的早期事件,暗示AFP基因表示出可能與肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān).有研究表示清楚,HBx能通過抑制p53對(duì)AFP基因的阻遏作用,導(dǎo)致AFP基因被激活而表示出,由于HBx具有激活PI3K/AKT信號(hào)傳遞誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的功能,所以能夠確定,PI3K/AKT活化與HBx誘導(dǎo)肝癌發(fā)生密切相關(guān),但是HBx怎樣激活PI3K/AKT信號(hào)并不清楚.最近作者用在體的肝癌標(biāo)本以及體外細(xì)胞研究HBx在誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化經(jīng)過中AFP發(fā)揮的作用,研究結(jié)果表示清楚,在HBx誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的進(jìn)程中,AFP優(yōu)先于其他癌基因如Src、Ras等基因的表示出,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),AFP能激活PI3K/AKT信號(hào),通過該信號(hào)途徑促進(jìn)Src、Ras蛋白的合成,這些研究結(jié)果,提供一條清楚明晰的信息調(diào)節(jié)通路:HBx抑制p53對(duì)AFP啟動(dòng)子的阻遏活性,AFP表示出升高,激活PI3K/AKT信號(hào),誘導(dǎo)Src、Ras等基因的表示出,促進(jìn)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化.所以,HBx對(duì)AFP表示出的優(yōu)先選擇性具有間接激活PI3K/AKT的作用,提示HBx通過AFP促進(jìn)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和細(xì)胞增殖,這是HBx誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的重要環(huán)節(jié),解釋了臨床上能在早期肝癌患者檢測(cè)到AFP表示出,以及AFP可做為肝癌特異性標(biāo)志物的內(nèi)在機(jī)制.2AFP對(duì)肝癌細(xì)胞增殖和抗凋亡的影響AFP與腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡的相關(guān)性.AFP是肝癌細(xì)胞表示出的高特異性蛋白質(zhì),肝炎病毒是誘發(fā)肝癌的關(guān)鍵生物因素,在活動(dòng)性肝炎或肝硬化后期,血清中可檢驗(yàn)出高含量的AFP存在,這是肝細(xì)胞向肝癌轉(zhuǎn)化的重要標(biāo)志.一些研究發(fā)現(xiàn)AFP在腫瘤發(fā)生經(jīng)過中所起的作用,表現(xiàn)出雙向性,對(duì)于乳腺癌細(xì)胞,其有抑制癌細(xì)胞增殖作用,但是AFP基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子ATBF1A的高表示出能增加乳腺癌患者良好的預(yù)后效果;對(duì)于消化系腫瘤,AFP的表示出與腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),最近研究發(fā)現(xiàn)AFP能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移;對(duì)于肝癌,早期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AFP具有促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖的生物學(xué)功能,最近Hung等用66例肝癌患者的癌組織和其配對(duì)的肝組織為對(duì)象,采用蛋白質(zhì)雜交和免疫組織化學(xué)方式方法觀察發(fā)現(xiàn),抑制AFP表示出的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子同源盒基因(LMhemeoboxgene-4,LHX4)在癌組織表示出明顯降低,提示AFP的高表示出具有促進(jìn)肝癌發(fā)生的生物學(xué)作用,而且Ho等研究發(fā)現(xiàn)纖維細(xì)胞生長因子受體-4通過其介導(dǎo)的信號(hào)促進(jìn)AFP表示出進(jìn)而驅(qū)動(dòng)肝癌發(fā)生的進(jìn)程;體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明抑制AFP的表示出能有效的誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞在體內(nèi)的凋亡.作者的研究結(jié)果也表示清楚,AFP與其受體結(jié)合,通過激活Ca2+信號(hào)途徑,促進(jìn)癌基因c-fos、c-jun、ras等基因的表示出,刺激肝癌細(xì)胞生長.這些研究結(jié)果顯示,AFP在肝癌的發(fā)生經(jīng)過中具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖作用,提示AFP有抗凋亡誘導(dǎo)的生物學(xué)功能.3AFP作為治療肝癌新靶點(diǎn)的科學(xué)根據(jù)AFP是肝癌細(xì)胞耐藥的新靶點(diǎn).盡管AFP能促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖,但是AFP通過何種機(jī)制促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖并不清楚,而且AFP能否通過促增殖的方式對(duì)抗凋亡誘導(dǎo)?研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),肝癌細(xì)胞不僅能抵抗體內(nèi)分泌的TRAIL等細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡,而且也有耐受化學(xué)藥物毒性的特性,但是肝癌細(xì)胞內(nèi)哪些因子在肝癌耐藥經(jīng)過中發(fā)揮重要作用,是研究生物治療肝癌的重大問題.Tang等和Gao等研究發(fā)現(xiàn)靶向抑制AFP表示出,能阻止肝癌細(xì)胞的增殖并能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡.AFP是肝癌細(xì)胞分泌的高特異性蛋白,筆者揣測(cè),在肝癌的發(fā)生經(jīng)過中,癌細(xì)胞高表示出的AFP不僅僅作為一個(gè)標(biāo)志物,而是具有調(diào)控細(xì)胞生長的細(xì)胞因子,由于根據(jù)細(xì)胞高度利用蛋白質(zhì)特性,其不可能合成一種沒有生物活性的蛋白質(zhì),所以肝癌細(xì)胞表示出AFP在細(xì)胞內(nèi)外必定有曾未發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)功能.我們最近已經(jīng)發(fā)如今人肝癌細(xì)胞、人子宮頸癌細(xì)胞、NIH3T3細(xì)胞膜外表存在不同親和常數(shù)的受體,既然有受體的存在,就有其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長活性的可能性.我們研究發(fā)現(xiàn),AFP與細(xì)胞膜受體結(jié)合后能通過影響細(xì)胞內(nèi)的第二信息物質(zhì)cAMP和Ca2+等的濃度,進(jìn)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用,影響癌基因的表示出;盡管有些肝癌患者的血清檢測(cè)AFP的含量是陰性,但是,并不是這些患者的肝癌細(xì)胞不合成AFP,可能的原因是癌細(xì)胞合成的AFP并不分泌到血液,或者分泌的AFP與肝癌細(xì)胞膜上的受體結(jié)合的緣故,這些在細(xì)胞內(nèi)的AFP或與受體結(jié)合的AFP發(fā)揮同樣的抗凋亡作用.作者研究發(fā)現(xiàn),肝癌細(xì)胞內(nèi)的AFP選擇性與促進(jìn)凋亡信號(hào)的關(guān)鍵物質(zhì)Caspase3結(jié)合,抑制TRAIL受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞,而且AFP還具有抑制全反式維甲酸受體RAR-的功能,阻止RAR-向胞核轉(zhuǎn)移,抑制其轉(zhuǎn)錄功能,而RAR-是一個(gè)重要的腫瘤抑制因子,其能抑制survivin等基因的表示出,所以AFP也能通過抑制RAR-的作用調(diào)控survivin等基因的表示出.最近研究發(fā)現(xiàn),AFP通過抑制RAR-導(dǎo)致可誘導(dǎo)生長抑制和DNA損傷的蛋白153(growtharrest-DNAdamage-inducible153,GADD153)表示出下降以及Fn14表示出升高,由于GADD153是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子,而Fn14則是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖蛋白,也就是AFP不僅影響凋亡信號(hào)的傳遞,同時(shí)也能影響凋亡相關(guān)基因的表示出,通過這些作用方式增加肝癌細(xì)胞抵抗ATRA的作用.最近作者研究也發(fā)現(xiàn),AFP能與PTEN結(jié)合,通過抑制PTEN的酶活性,激活肝癌細(xì)胞內(nèi)PI3K和AKT活性,通過激活PI3K/AKT信號(hào)途徑促使肝癌細(xì)胞耐受凋亡的誘導(dǎo).這些研究結(jié)果提示,AFP是肝癌細(xì)胞耐受凋亡誘導(dǎo)的一個(gè)關(guān)鍵的靶分子,分泌在細(xì)胞外的AFP,不僅通過與其受體的作用,激活生長信號(hào)的傳遞;而且細(xì)胞內(nèi)的AFP也能通過抑制凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活生長信號(hào)的傳遞,促使肝癌細(xì)胞耐受化學(xué)藥物和生物藥物誘導(dǎo)的凋亡.所以,AFP的抗凋亡作用不僅通過促增殖而且也能通過抑制凋亡信號(hào)以及激活生長信號(hào)的作用對(duì)抗體內(nèi)細(xì)胞因子、化學(xué)藥物誘導(dǎo)凋亡.這些研究,逐步揭示了甲胎蛋白所隱藏的生物學(xué)功能及其作用機(jī)制,這是AFP具有信息調(diào)節(jié)分子樣作用和作為靶分子治療肝癌的新發(fā)現(xiàn),為肝癌的生物治療提供新的策略,也將為肝癌的藥物治療帶來新希望.4發(fā)現(xiàn)AFP新功能的科學(xué)意義當(dāng)前,AFP在肝癌的發(fā)生和抗凋亡經(jīng)過中的作用機(jī)制并沒有完全清楚,當(dāng)下的研究結(jié)果已經(jīng)顯示,AFP在肝癌的發(fā)生經(jīng)過中發(fā)揮關(guān)鍵性作用,而且其已經(jīng)是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的為數(shù)不多的高特異性腫瘤標(biāo)志物,其生物學(xué)功能得到廣泛的關(guān)注.由于AFP基因在肝癌的演進(jìn)經(jīng)過并未發(fā)現(xiàn)與耐藥相關(guān)的任何突變,而是基因表示出發(fā)生改變,十分是在肝炎病毒的迫脅下其基因怎樣從關(guān)閉到開放的表觀遺傳修飾改變,不同于突變,表觀遺傳改變是細(xì)胞快速應(yīng)對(duì)環(huán)境變化的重要機(jī)制.所以研究AFP基因以及其翻譯后的表觀遺傳修飾改變是探尋求索AFP功能的關(guān)鍵問題,也是探尋求索AFP作為治療肝癌新靶點(diǎn)的核心問題.深切進(jìn)入研究AFP基因表觀遺傳學(xué)的改變,不僅能說明AFP在病毒性肝癌發(fā)生經(jīng)過的作用機(jī)制,而且能揭示AFP所隱藏的生物學(xué)功能,對(duì)認(rèn)識(shí)肝癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥和靶向生物治療有非常重要的臨床意義.5結(jié)論AFP在HBV驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化經(jīng)過中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用,AFP不僅能預(yù)警肝癌發(fā)生,而且也能促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,以及對(duì)抗藥物誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡,AFP可作為肝癌治療的新靶點(diǎn).6以下為參考文獻(xiàn)1El-SeragHB,RudolphKL.Hepatocellularcarci-noma:epidemiologyandmolecularcarcinogen-esis.Gastroenterology2007;132:2557-2576[PMID:17570226DOI:10.1053/j.gastro.2007.04.061]2KewMC.EpidemiologyofchronichepatitisBvirusinfection,hepatocellularcarcinoma,andhepatitisBvirus-inducedhepatocellularcarcinoma.PatholBiol(Paris)2018;58:273-277[PMID:20378277DOI:10.1016/j.patbio.2018.01.005]3JemalA,BrayF,CenterMM,FerlayJ,WardE,For-manD.Globalcancerstatistics.CACancerJClin2018;61:69-90[PMID:21296855DOI:10.3322/caac.20187]4XieQ,ChenL,ShanX,ShanX,TangJ,ZhouF,ChenQ,QuanH,NieD,ZhangW,HuangAL,TangN.EpigeneticsilencingofSFRP1andSFRP5byHepatitisBVirusXproteinenhanceshepatomacelltumorigenicitythroughwntsignalingpathway.IntJCancer2020Dec26.[Epubaheadofprint][PMID:24374650DOI:10.1002/ijc.28697]5DingJ,WangH.Multipleinteractivefactorsinhepatocarcinogenesis.CancerLett2020Dec25.[Epubaheadofprint][PMID:24374016DOI:10.1016/j.canlet.2020.12.024]6LiuS,ZhangH,GuC,YinJ,HeY,XieJ,CaoG.As-sociationsbetweenhepatitisBvirusmutationsandtheriskofhepatocellularcarcinoma:ameta-anal-ysis.JNatlCancerInst2018;101:1066-1082[PMID:19574418DOI:10.1093/jnci/djp180]7KekulAS,LauerU,WeissL,LuberB,Hofsch-neiderPH.HepatitisBvirustransactivatorHBxusesatumourpromotersignallingpathway.Nature1993;361:742-745[PMID:8441471DOI:10.1038/361742a0]8TwuJS,LaiMY,ChenDS,RobinsonWS.Activationofprotooncogenec-junbytheXproteinofhepatitisBvirus.Virology1993;192:346-350[PMID:8390762]9ArzumanyanA,SambandamV,ClaytonMM,ChoiSS,XieG,DiehlAM,YuDY,FeitelsonMA.Hedge-hogsignalingblockadedelayshepatocarcinogen-esisinducedbyhepatitisBvirusXprotein.CancerRes2020;72:5912-5920[PMID:22986746DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-2329]10Kang-ParkS,ImJH,LeeJH,LeeYI.PTENmodulateshepatitisBvirus-XproteininducedsurvivalsignalinginChanglivercells.VirusRes2006;122:53-60[PMID:16872708DOI:10.1016/j.virusres.2006.06.010]11WangFZ,FeiHR,LianLH,WangJM,QiuYY.HepatitisBx-interactingproteininducesHepG2cellproliferationthroughactivationofthephospha-tidylinositol3-kinase/Aktpathway.ExpBiolMed(Maywood)2018;236:62-69[PMID:21239735DOI:10.1258/ebm.2018.010179]12Sanz-CamenoP,Martn-VlchezS,Lara-PezziE,BorqueMJ,SalmernJ,MuozdeRuedaP,SolsJA,Lpez-CabreraM,Moreno-OteroR.HepatitisBviruspromotesangiopoietin-2expressioninlivertissue:roleofHBVxprotein.AmJPathol2006;169:1215-1222[PMID:17003480]13WangXW,XuB.Stimulationoftumor-cellgrowthbyalpha-fetoprotein.IntJCancer1998;75:596-599[PMID:9466662DOI:10.1002/(SICI)1097-0215(19980209)75:4]14WangXW,XieH.Alpha-fetoproteinenhancestheproliferationofhumanhepatomacellsinvitro.LifeSci1999;64:17-23[PMID:10027738DOI:10.1016/S0024-3205(98)00529-3]15LiMS,LiPF,HeSP,DuGG,LiG.Thepromotingmolecularmechanismofalpha-fetoproteinonthegrowthofhumanhepatomaBel7402cellline.WorldJGastroenterol2002;8:469-475[PMID:12046072]16YangX,ZhangY,ZhangL,ZhangL,MaoJ.Silenc-ingalpha-fetoproteinexpressioninducesgrowthar-restandapoptosisinhumanhepatocellularcancercell.CancerLett2008;271:281-293[PMID:18657899DOI:10.1016/j.canlet.2008.06.017]17LiM,LiH,LiC,WangS,JiangW,LiuZ,ZhouS,LiuX,McNuttMA,LiG.Alpha-fetoprotein:anewmemberofintracellularsignalmoleculesinregula-tionofthePI3K/AKTsignalinginhumanhepa-tomacelllines.IntJCancer2018;128:524-532[PMID:20473866DOI:10.1002/ijc.25373]18OgdenSK,LeeKC,BartonMC.HepatitisBviraltransactivatorHBxalleviatesp53-mediatedrepres-sionofalpha-fetoproteingeneexpression.JBiolChem2000;275:27806-27814[PMID:10842185DOI:10.1074/jbc.M004449200]19ArimaT,NakaoK,NakataK,IshikawaH,IchikawaT,HamasakiK,IshiiN,EguchiK.Transactivationofhumanalpha-fetoproteingenebyX-geneprod-uctof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